Краеугольным камнем в патогенезе ГЭРБ является, как и при другой кислотозависимой патологии, нарушение баланса между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки пищевода в сторону первых [1,2]. Вместе с тем ведущим патогенетическим фактором развития ГЭРБ в подавляющем числе случаев (93%) является фактор избыточного закисления пищевода (на долю желчных рефлюксов приходится только 7%) [9].
В целом основными причинами развития ГЭРБ являются:
• неадекватное функционирование нижнего пищеводного сфинктера (НПС), заключающееся в увеличении эпизодов его расслабления;
• наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, которая приводит к анатомической несостоятельности НПС;
• повреждающее воздействие рефлюктата;
• замедление клиренса пищевода: объемного (нарушение вторичной перистальтики пищевода, обеспечивающей освобождение пищевода от рефлюктата) и химического (снижение выработки слюны и содержания бикарбонатов, присутствующих в слюне и пищеводном секрете);
• снижение резистентности слизистой оболочки пищевода;
• нарушение моторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки по типу «псевдостеноза» выходного отдела желудка, хронической дуоденальной непроходимости с гиперкинезией 12–перстной кишки, функционального нарушения антропилородуоденальной координации в виде гипокинезии 12–перстной кишки, гипокинезии желудка и преходящей гиперкинезии 12–перстной кишки.
Среди предрасполагающих факторов развития ГЭРБ чаще всего выделяются: избыточная масса тела, беременность, факторы питания (повышенное употребление жирной, жареной пищи, шоколада, кофе, алкоголя, специй, фруктовых соков и т.д.); прием лекарственных препаратов (седативные средства, антидепрессанты, антагонисты кальция, холинолитики, b–блокаторы, теофиллин, нитраты, глюкагон, глюкокортикостероиды).
Важное значение в патогенезе ГЭРБ у ряда больных (особенно ее тяжелых, осложненных форм) имеет ночной гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), недостаточно контролируемый большинством антисекреторных препаратов.
ГЭРБ может быть представлена эзофагеальными и экстраэзофагеальными (внепищеводными) симптомами. К эзофагеальным симптомам относятся: изжога, отрыжка, боль, срыгивание, дисфагия. Экстраэзофагеальные проявления ГЭРБ, имеющие атипичную клиническую картину, включают: бронхолегочные, отоларингологические, орофарингеальные и другие проявления. Универсальным симптомом любой формы ГЭРБ является изжога, регистрируемая у большинства пациентов (чувствительность 87%, специфичность 73%) [7,8]. Изжога воспринимается большинством больных, как мучительное чувство жжения различной интенсивности и продолжительности за грудиной, в области глотки, шеи, реже – в эпигастрии. При рассмотрении клинической картины ГЭРБ, имеющей важное диагностическое значение, следует помнить о ее вариабельности, а также об отсутствии связи между выраженностью рефлюксных симптомов и тяжестью эзофагита, сопровождающего ГЭРБ.
В большинстве случаев ГЭРБ может быть диагностирована на основании наличия описанных типичных клинических проявлений. Но для уточнения и верификации диагноза необходимо применение инструментальных методов диагностики (рентгенологическое, эндоскопическое исследования, 24–часовое интраэзофагеальное рН–мониторирование пищевода, эзофагеальная манометрия и др.). О наличии ГЭРБ говорят в том случае, если общее количество эпизодов рефлюкса содержимого желудка в пищевод в течение суток более 50 или общая продолжительность снижения рН до уровня менее 4 превышает 1 час. 24–часовая рН–метрия является основным методом, своеобразным «золотым стандартом» для верификации диагноза ГЭРБ, в диагностике атипичных форм ГЭРБ, обнаружения феномена «ночного кислотного прорыва», а также в индивидуальном подборе лекарственных препаратов.
Лечение больных ГЭРБ направлено на предотвращение возникновения рефлюкса, уменьшение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса и повышение защитных свойств слизистой оболочки пищевода.
Основными принципами лечения ГЭРБ в настоящее время являются:
• изменение образа жизни, режима и характера питания;
• рациональная лекарственная терапия, в том числе длительная поддерживающая терапия;
• антирефлюксное хирургическое лечение.
Если для лечения ГЭРБ (эрозивный эзофагит) в соответствии с решениями Нью–Хэйвенского согласительного совещания по оптимизации лечения больных ГЭРБ и рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации препаратами выбора служат ингибиторы протонной помпы, то при отсутствии эрозивного поражения слизистой оболочки пищевода (НЭРБ), особенно при небольшом анамнезе заболевания, в настоящее время обсуждаются различные способы, варианты и режимы медикаментозного лечения, в частности, с помощью моно– и комбинированного лечения антацидами, прокинетиками и ингибиторами протонной помпы. Основным критерием эффективности лечения является быстрое и надежное устранение симптомов заболевания и обусловленное этим повышение качества жизни пациентов [5,6].
Сегодня происходит переоценка роли антацидных средств, как второстепенных препаратов при лечении ГЭРБ, особенно при впервые выявленной НЭРБ, а также в сочетании с дуоденогастральным рефлюксом, расширяются показания для их назначения, увеличивается их практическая потребность.
В настоящее время на фармацевтическом рынке наиболее широко представлены комбинированные невсасывающиеся антациды, содержащие в сбалансированном соотношении соединения алюминия и магния (Маалокс). Данные антациды обладают высокой кислотонейтрализующей способностью и быстрым клиническим эффектом. Гидроксид магния, входящий в состав препарата Маалокс, кроме того, обладает и антипептической активностью, угнетая высвобождение пепсина. Гидроксид алюминия отличается лучшим терапевтическим эффектом в связи со своим более длительным действием и выраженным адсорбирующим, обволакивающим и цитопротективным эффектами. Помимо перечисленных свойств, соединения алюминия умеренно снижают перистальтическую активность и повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, препятствуя возникновению гастроэзофагеального рефлюкса (табл. 1).
Для адекватной оценки состояния здоровья пациентов с различной патологией и эффективности применяемых методов лечения в настоящее время используются опросники, характеризующие качество жизни (КЖ) больных. Качество жизни – это интегральная характеристика физического, психического и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии. В последние годы изучение КЖ все чаще становится предметом клинических исследований.
Целью нашего исследования явилась оценка клинической эффективности 16–недельного курса монотерапии антацидным препаратом Маалокс больных c первично выявленной неэрозивной рефлюксной болезнью (8 недель – основной курс лечения и 8 недель – курс поддерживающей терапии). В круг задач также входила оценка влияния указанного варианта терапии Маалоксом на качество жизни пациентов и профиль безопасности лечения.
Материалы и методы исследования
Всего в исследование было включено 80 пациентов НЭРБ, отвечающих критериям включения и исключения.
Критерии включения:
1. Пациенты старше 18 лет с впервые выявленной неэрозивной рефлюксной болезнью, не получавшие до этого лечения Н2–блокаторами и/или ингибиторами протонной помпы (допускается прием данных препаратов не более 7 календарных дней).
2. Пациенты, перенесшие, как минимум, 2 эпизода проявления заболевания в течение последних 12 месяцев (включая текущий) длительностью не менее 3 дней и отмечавшие умеренную или сильную изжогу, как основной симптом заболевания.
3. Пациенты, отмечавшие изжогу умеренной или сильной степени выраженности, как основной симптом заболевания в течение 2 последних эпизодов ухудшения, должны иметь оценку степени выраженности изжоги ≥2 баллов по шкале Лайкерта (по крайней мере, во время текущего эпизода ухудшения).
4. 0 стадия ГЭРБ по шкале Савари–Миллера при ЭГДС.
Критерии исключения:
1. I–IV ст. рефлюкс–эзофагита, стриктура пищевода, стеноз привратника или другое состояние, вызывавшее дисфагию.
2. Обострение язвенной болезни желудка или ДПК, инфекционные или воспалительные заболевания тонкой или толстой кишки, нарушение кишечного всасывания, обструкция кишечника, злокачественные опухоли ЖКТ; хирургические вмешательства на пищеводе, желудке или кишечнике в анамнезе.
3. Тяжелые сопутствующие заболевания ССС, органов дыхания, почек, печени, психические заболевания, сосудистая патология головного мозга (церебральная ишемия, инфаркт, геморрагии или эмболия), злокачественные новообразования, склеродермия, ВИЧ–инфекция, сахарный диабет, не корригируемый диетой, пероральными средствами или инсулином, синдром Золлингера–Эллисона.
4. Больные, злоупотреблявшие алкоголем или наркотиками в прошлом (в последние 5 лет) или злоупотребляющие в настоящее время.
5. Пациенты, работающие по ночам.
6. Больные, регулярно принимавшие НПВП, пероральные стероидные гормоны, ацетилсалициловую кислоту.
7. Беременные или женщины, планировавшие беременность во время данного исследования, или женщины в период лактации.
8. НЭРБ, резистентная к терапии антацидами и прокинетиками (неэффективность курсового лечения в течение месяца).
9. Гиперчувствительность или аллергия к препаратам исследования в анамнезе.
10. Отсутствие письменного информированного согласия, а также пациенты, которые не смогли или не захотели совершить все необходимые визиты к врачу.
Скрининговая фаза обследования была стандартной и включала традиционные клинические и лабораторные исследования, а также ЭГДС. В дальнейшем пациенты вели ежедневный дневник, в который заносили данные самооценки интенсивности симптомов в баллах (от 0–4) по шкале Лайкерта [10] и точную информацию о самочувствии. Качество жизни оценивали с помощью опросника SF–36 и ВАШ.
Исследование общей длительностью 6 месяцев было разделено на три этапа. После скрининга НЭРБ, на первом этапе терапии антацидом Маалокс, все пациенты получали препарат в режиме: 1 доза препарата 4 раза в сутки (через 1,5 часа после еды и непосредственно перед сном), ежедневно в течение 8 недель. При этом больным с нечетными номерами карт обследования назначался Маалокс в виде таблеток, а пациенты с четными номерами получали препарат в виде суспензии (саше). На втором этапе лечения (поддерживающая терапия продолжительностью 8 недель) препарат Маалокс назначался по 1 дозе 2 раза в сутки и частота приема при необходимости могла быть увеличена до 6 раз. На завершающем этапе исследования – этапе наблюдения длительностью также 8 недель препарат Маалокс не назначался, допускался только прием препарата Маалокс в режиме «по требованию». Основная характеристика больных НЭРБ, включенных в исследование, представлена в таблице 2. Две группы пациентов, получавших Маалокс в таблетках и в виде суспензии, соответствовали друг другу по возрасту и клинической картине заболеваний.
Результаты и их обсуждение. Анализ клинических проявлений НЭРБ показал, что среди жалоб больных преобладали так называемые «классические» субъективные признаки (рис. 1). Основными клиническими симптомами были изжога, отрыжка воздухом, отрыжка кислым.
Выраженность изжоги до начала исследования у большинства пациентов (более 80%) была умеренной степени выраженности, а степень выраженности изжоги в 3 балла по шкале Лайкерта отмечалась только у 9 пациентов (11,25%). В то же время у 4 пациентов (5%) в отсутствие эрозивного поражения слизистой оболочки пищевода наблюдалась изжога в 4 балла (рис. 2). В целом частота регистрации выраженности основных клинических симптомов у больных НЭРБ по шкале Лайкерта показана на рисунке 2.
Клиническая ремиссия (полное купирование симптомов), достигнутая после основного курсового лечения, сохранялась на протяжении периода поддерживающей терапии и в течение всего последующего срока наблюдения у большинства пациентов. Рецидив изжоги, наблюдавшийся у 29 пациентов, возник главным образом только на последнем этапе наблюдения, когда прием препарата Маалокс был уже прекращен. При этом степень выраженности рецидивирующей изжоги колебалась на достоверно низком уровне по сравнению с исходными показателями, в среднем составив 0,8±0,09 балла по шкале Лайкерта (р<0,001), и что особо значимо, уже не отвечало критериям верификации НЭРБ, достаточным для включения в исследование.
На рисунке 3 показана степень выраженности такого симптома, как отрыжка воздухом. В начале первого этапа исследования она находилась на уровне 1,4±0,08 балла. В дальнейшем, на фоне курсового лечения степень выраженности отрыжки воздухом достоверно снизилась и составила 0,13±0,05 баллов. В период поддерживающей терапии отмечалась стабилизация регистрации данного симптома на очень низком (практически нулевом) уровне выраженности. В первый месяц периода наблюдения после отмены препарата отмечалось некоторое усиление степени выраженности отрыжки воздухом – до 0,2±0,01 баллов, после чего интенсивность данного симптома стабилизировалась на данном уровне и сохранялась до конца исследования, что достоверно меньше по сравнению с исходным значением.
Динамика купирования отрыжки кислым и боли была практически идентичной (рис. 3). На фоне курсового лечения данные симптомы оказались полностью купированы. Следует сказать, что возвратные симптомы в период поддерживающей терапии по интенсивности оказались достоверно ниже, чем до лечения препаратом Маалокс. В дальнейшем, после отмены препарата, как и в случае с симптомами изжоги и отрыжки воздухом, отмечалось незначительное усиление выраженности отрыжки кислым и боли, со стабилизацией интенсивности на протяжении всего дальнейшего периода наблюдения на уровне 0,18±0,02 и 0,12±0,03 баллов соответственно.
Количество дней в неделю с изжогой и отрыжкой воздухом достоверно снизилось и сохранялось стабильным на одном уровне и к концу исследования составило 0,06±0,05 и 0,12±0,09 дней соответственно (рис. 4), по сравнению с исходной длительностью проявления симптомов в 3 дня.
Количество дней в неделю с симптомами отрыжки кислым и ощущения боли при проглатывании пищи также достоверно уменьшалось и к концу исследования составило 0,02±0,01 и 0,01± 0,01 дней соответственно.
Достоверной разницы в достигаемом клиническом эффекте у больных впервые выявленной НЭРБ в зависимости от вида лекарственной формы препарата Маалокс мы не обнаружили.
В большинстве вышеперечисленных случаев рецидивы клинической симптоматики, в основном связывались пациентами с погрешностями питания и успешно купировались приемом препарата Маалокс в режиме «по требованию».
Анализ побочных явлений показал, что у 27,5% обследованных пациентов с НЭРБ возникало умеренное и быстро проходящее самостоятельно чувство повышенного насыщения, а у 11,5% – легкое ощущение тошноты, возникающее после приема пищи и препарата, прошедшее после нескольких приемов и не возобновляемое вновь. Затруднения с опорожнением возникли только у 6,25% пациентов. Во всех перечисленных случаях отмены препарата Маалокс не потребовалось, пациенты хорошо адаптировались к лечению.
Анализ качества жизни с помощью опросника SF–36 показал, что у 94,79% обследуемых больных НЭРБ в период обострения заболевания наблюдалось снижение показателей по всем шкалам общего здоровья (GH), ролевого функционирования (RP), физического функционирования (PF), жизнеспособности (VT), психологического здоровья (MH), ролевого эмоционального (RE) и социального функционирования (SF) (рис. 5). В то же время наиболее низкие показатели качества жизни отмечалась по показателям жизнеспособности и эмоционального состояния, а показатели физического состояния и социального функционирования были практически на уровне здоровых лиц.
Наличие клинической симптоматики НЭРБ обычно приводит к диетическим ограничениям, отказу от курения и приема алкоголя, ограничению в выполнении определенных видов работ, снижению эмоциональной активности, что в целом объясняет низкие значения по показателям жизнеспособности и эмоционального состояния. Выявленный высокий уровень по показателям физического состояния и социального функционирования, скорее всего, объясняется коротким периодом заболевания в нашей группе обследованных больных НЭРБ.
После курсового лечения отмечалось достоверное улучшение показателей качества жизни по всем показателем опросника SF–36 (рис. 5). Наиболее высокий (достоверно) прирост показателей отмечен по показателям жизнеспособности и ролевого эмоционального функционирования. Больные связывали восстановление качества жизни прежде всего с улучшением общего самочувствия, появлением желания трудиться и жить в полную силу. На протяжении периода поддерживающей терапии и периода наблюдения отмечалось дальнейшее улучшение показателей качества жизни по всем показателям, поддерживаемое, по–видимому, с помощью приема препарата Маалокс в режиме «по требованию». В целом к концу исследования по показателям физического функционирования, ролевого функционирования и эмоционального функционирования достигнуты значения здоровых лиц.
Помимо опросника SF–36, мы также проводили оценку качества жизни (самочувствия) пациентов, используя визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), выраженную в сантиметрах (рис. 6).
Как представлено в таблице 3, после проведения курсового лечения у всех больных отмечено достоверное улучшение самочувствия. Проведение поддерживающей терапии приводит к дальнейшему улучшению качества жизни.
В периоде наблюдения уровень качества жизни сохраняется на достоверно высоком уровне по сравнению с исходными величинами (р<0,001).
Выводы
1. Антацидный препарат Маалокс, применяемый в режиме монотерапии у больных впервые выявленной НЭРБ, является высокоэффективным лечебным средством, купирующим все основные клинические проявления заболевания.
2. Достигнутый клинический эффект после курсового лечения (8 недель) сохранялся на протяжении всего периода поддерживающей терапии (16 недель), и только в период последующего наблюдения (24 недели) выявлен незначительный (частичный) возврат клинической симптоматики; при этом частота и степень выраженности симптомов были достоверно меньше по сравнению с исходными показателями, а сам дискомфорт успешно купировался в режиме «по требованию».
3. У больных НЭРБ улучшение показателей качества жизни, достигнутое после курсового лечения препаратом Маалокс, сохраняется при поддерживающей терапии Маалоксом как в половинной его дозе, так и в режиме приема антацида «по требованию».
4. Отсутствие значимых и стабильных побочных явлений дает возможность назначать Маалокс в примененных схемах лечения у широкого круга больных с впервые выявленной НЭРБ, делая его препаратом выбора для данной категории пациентов.
Таким образом, рационально используя возможности современных антацидов в терапии НЭРБ, врач обеспечивает полноценный саногенный эффект, значительно повышая качество жизни своих пациентов.
* Согласно решениям Всемирного конгресса гастроэнтероло-
гов, состоявшегося в Лос–Анджелесе в 2002 году, к НЭРБ
относятся: а) эндоскопически негативный вариант при нали-
чии клинических данных; б) катаральный рефлюкс–эзофагит
(эритема, отек, повышенная ранимость); в) отсутствие отчет-
ливых повреждений слизистой оболочки пищевода (эрозий,
язв, пищевода Барретта).
Ru.Maa,08.12.01
Литература
1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике. // РМЖ. – 2003. – №2. – С.43–48.
2. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно–кишечного тракта. Под редакцией академика РАМН Ивашкина В.Т. М., 2002. С.128.
3. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1996. – Том 7. – №2. – С.6–11.
4. Маев И.В., Трухманов А.С. Неэрозивная рефлюксная болезнь. // РМЖ. – 2005. – №7. – С. 15–19.
5. Amindra S.A. Medical Therapy for Gastroesophageal Reflux Disease. // Mayo. Clin. Proc. – 2001. – Vol 76. – P. 102–106.
6. Dent J., Brun J., Fendric A.M. et al. An evidence–based appraisal of reflux disease management – the Genval Workshop Report. // Gut. – 1999. – Vol. 44 (suppl.2). – P. 1–16.
7. Galmiche J.P., Bartelmey P., Hamelin B. Treaty the symptoms of gastro–oesophageal reflux disease: a double–blind comprasion of omeprazole and cisapride. // Amer Pharmacol Ther. – 1997. – Vol. 11. – P. 765–773.
8. Philip O. Gastroesophageal reflux disease – state of the Art Rev. // Gastroenterol Disord. – 2001. – Vol. 1(3). – P. 128–138.
9. Wahlgvist P., Carlsson J, Wiklund I. Measuring lost productivity in patients with gastroesophageal reflux disease using a productivity questionnaire. // Medical Decision Making. – 1999. – Vol. – P. 19:532.
10. James W. Grimm, Poul R. Wozniak. Basic social statistic and quantitative research methods. Belmont, 1990.
