Позже это положение нашло свое подтверждение и в работах зарубежных авторов [6–7]. Висцеральная гиперчувствительность, возникающая при воспалении слизистой оболочки кишечника, ведет к тому, что у 25% лиц, перенесших ОКИ, в дальнейшем развивается синдром, подобный СРК [8–10].
Целью настоящей работы явилось изложение особенностей патогенеза, клинических критериев и лечения постинфекционного синдрома раздраженного кишечника (ПСРК).
Материалы и методы исследования
С 1994 по 2005 г. мы наблюдали 750 больных СРК, находившихся на лечении в ЦНИИГ. Диагноз устанавливали в соответствии с требованиями «Римских критериев – II» (1999). В обследуемой группе преобладали женщины (60,1%). Возраст больных находился в пределах от 18 до 45 лет, а длительность болезни составляла от 1,5 до 2,5 года. У 79,3% больных в клинической картине СРК преобладала диарея, у остальных – запор. У 49% наблюдались симптомы «тревоги» (потеря веса тела, лихорадка, изменения в анализах крови и др.), но, как оказалось, не связанные с патологией органов пищеварения.
Гистологическое исследование слизистой оболочки тонкой и толстой кишок проведено 527 больным, согласившимся на биопсию. Для изучения роли ОКИ в патогенезе СРК применена реакция коагглютинации (РКА) с использованием диагностикумов шигелл, сальмонелл, иерсиний, кампилобактера. С помощью РКА мы выявляли антигены возбудителей ОКИ в период реконвалесценции. Параллельно с РКА больным проводили реакцию непрямой гемагглютинации (РНГА) для определения антител к этим микробам в сыворотке крови. Для верификации энтеровирусов применяли полимеразную цепную реакцию (ПЦР). ОКИ исключали путем трехкратных посевов кала на селективные среды.
Степень бактериального обсеменения тонкой кишки оценивали с помощью дыхательного теста по количеству водорода в выдыхаемом воздухе. Показатели иммунитета исследовали методами лазерной цитометрии, хемилюминесценции и иммунодиффузии. Личностный профиль больных и механизмы адаптации к стрессовым ситуациям изучали с помощью многопрофильного функционального теста с последующей обработкой результатов на ЭВМ
Достоверность полученных результатов определяли статистическим распределением критерия Стьюдента с использованием персональной ЭВМ по программе «Microsoft Excel».
Результаты и обсуждение
По данным анамнеза, 60% из 750 больных CРК связывали начало болезни с перенесенной ОКИ, остальные 40% – с употреблением в пищу недоброкачественных продуктов, явившихся причиной появления нарушений стула и других симптомов СРК. Лишь 5% из них лечились в инфекционном стационаре: у 3% установлена дизентерия Флекснера и у 2% – сальмонеллез. У остальных больных возбудитель ОКИ не идентифицировали.
Результаты серологических исследований показаны на рисунке 1. У 62,3% больных с помощью РКА обнаружены антигены ОКИ. Их находили в копрофильтратах или в сыворотке крови в составе циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Изолированные антигены шигелл Флекснера выявлены у 15% больных, антигены сальмонелл – у 11% , антигены иерсиний – у 6% больных. У остальных 68% обследованных обнаруживали несколько антигенов. Чаще встречались сочетания антигенов шигелл и сальмонелл, несколько реже присутствовали также антигены иерсиний и кампилобактера. Наличие в биологических субстратах одновременно нескольких антигенов указывало на перенесенную смешанную кишечную инфекцию. У 15% больных антигены находили в копрофильтратах в свободном виде или в соединении с секреторным иммуноглобулином A (IgA). У 25% больных антигены ОКИ находили одновременно в копрофильтрате и в сыворотке крови. У 9,5% больных СРК антигены ОКИ в биологических средах отсутствовали, но с помощью ПЦР у них обнаружены в кале энтеровирусы.
Контрольную группу составили 300 доноров в возрасте от 18 до 25 лет и юноши призывного возраста, в анамнезе которых отсутствовали упоминания о перенесенных заболеваниях органов пищеварения и ОКИ. В этой группе лишь у 0,5% в копрофильтратах выявлены следы антигенов сальмонелл серотипа D, что можно было объяснить транзитным прохождением микроорганизмов с пищей, т.к. при повторных исследованиях маркеры патогенных энтеробактерий выделить не удалось (рис. 1).
Параллельное исследование специфических антител в сыворотке крови методом РНГА показало, что антитела и антигены одновременно присутствовали лишь у 30% больных СРК. Но титр антител не превышал 1:100 – 1:150 и при повторном исследовании не нарастал. При повторных посевах кала на обогащенные среды патогенных энтеробактерий у этих больных не было обнаружено.
По данным дыхательного теста, у 42% больных содержание водорода в выдыхаемом воздухе натощак достигало 25–28 ppm (норма ≤15 ppm), что характерно для избыточного бактериального роста в тонкой кишке [11]. При этом у 33,9% этих больных одновременно в крови или копрофильтратах присутствовали антигены ОКИ, что указывало на возможную связь избыточного бактериального роста в тонкой кишке с перенесенной ОКИ.
Таким образом, в целом у 524 из 750 больных (69,9%) выявлена этиотропная и патогенетическая связь симптомов СРК с кишечной инфекцией. Мы назвали заболевание у этих больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника (ПСРК).
Особенности клинической картины ПСРК
У больных ПСРК с изолированным присутствием антител шигелл боли в животе чаще локализовались преимущественно в левой подвздошной области, т.е. в проекции сигмовидной кишки, усиливались перед дефекацией. Беспокоили также запоры и ложные позывы к дефекации (тенезмы).
Больные с антигенами иерсиний чаще жаловались на жидкий стул, боли преимущественно в правом нижнем квадранте живота, т.е. в илеоцекальной области, уменьшавшиеся после стула. Больные с антигенами сальмонелл или С. jejuni жаловались на разлитые боли в животе, уменьшавшиеся после стула, поносы с примесью слизи. Больных с микст–инфекцией беспокоили поносы, тупые боли вокруг пупка или в проекции ободочной кишки, уменьшавшиеся после акта дефекации, и снижение веса тела.
При колоноскопии у больных с антигенами иерсиний и у 18% больных с антигенами C. jejuni можно было видеть гиперплазию лимфоидных фолликулов в терминальном отделе подвздошной кишки. У 15% больных с антигенами шигелл наблюдалась спастически сокращенная сигмовидная кишка.
У больных с обнаруженными в кале энтеровирусами клиническая картина характеризовалась частым жидким необильным стулом с примесью слизи, разлитыми болями в животе схваткообразного характера, преимущественно перед стулом, и некоторым снижением веса тела.
У больных ПСРК с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке клиническая картина отличалась выраженной диареей.
Степень нарушения состава фекальной микрофлоры не оказывала влияния на клиническое течение ПСРК. У большинства больных в посевах кала выявлено снижение концентрации бифидумбактерий и лактобацилл, а также кишечной палочки с нормальной ферментативной активностью. Одновременно отмечен рост условно–патогенной микрофлоры с различными сочетаниями групп микроорганизмов. Чаще всего нарастало количество дрожжеподобных грибов, кокковой микрофлоры, клостридий, протея, клебсиелл.
Таким образом, у большинства больных ПСРК протекал с преобладанием поносов и значительным нарушением состава фекальной микрофлоры.
Результаты исследования иммунного статуса
Фагоциты. У больных СРК фагоцитарное звено было умеренно активированным. Вместе с тем отмечались некоторые признаки его декомпенсации. Относительное (m=8%, К=1,6) и абсолютное (m=449 клеток в 1 мкл, К=1,5) содержание моноцитов в периферической крови было увеличенным у 56 и 44% больных соответственно. Росток нейтрофилов был активирован незначительно. Содержание юных палочкоядерных нейтрофилов было повышено у 61% (m=6%, К=2,0) больных СРК, а уровень функциональных ответов нейтрофилов оставался вблизи значений условной нормы (m=7235 имп/мин, К=1,0).
Признаки декомпенсации звена нейтрофильных гранулоцитов состояли в том, что содержание зрелых сегментоядерных нейтрофилов было сниженным у 39% (m=49%, К=0,9), а фагоцитарный индекс уменьшен у 28% (m=8%, К=0,9) больных.
NK–клетки. Общее количество NK–клеток существенно не отличалось от условной нормы, оказалось выше верхней границы нормы лишь у 28% больных СРК (К=1,3). Напротив, содержание изотипов NK–клеток было достоверно изменено. Так, у 40% больных СРК оказалось повышенным количество CD16+56– NK–клеток (K=1,4), имеющих на клеточной поверхности Fc–рецепторы (CD16) и лишенных молекул клеточной адгезии NCAM (CD56). Аналогично у 30% больных повышено содержание NK–клеток другого минорного фенотипа CD16–56+ (K=1,4).
У 50% больных СРК имела место заметная активация популяции NK–клеток. В частности, было повышенным (K=1,5) содержание активированных NK–клеток с усиленной экспрессией молекул HLA–DR на клеточной поверхности. Активация NK–клеток не сопровождалась их массовым превращением в цитолитические NK–клетки, имеющие внутриклеточный перфорин (K=1,1). Лишь у 22% больных содержание цитолитических NK–клеток с перфорином было выше верхней границы нормы (K=1,2).
Обнаруженные изменения свидетельствуют о вовлечении NK–клеток в хроническую иммунную реакцию, в которой доминируют обычно минорные фенотипы CD16+56– NK и CD16–56+ NK–клеток, а также активированные HLA–DR+ NK–клетки.
CD4+ Т–клетки. Общее количество CD4+Т–клеток в крови большинства больных СРК находилось в пределах нормы (m=703 клеток в 1 мкл, K=1,0). У 27% больных в популяции CD4+ Т–клеток было уменьшено содержание «наивных» CD4+45RA+ Т–клеток и соответственно увеличено содержание CD4+45RO+ Т–клеток «памяти». Это свидетельствует об умеренной по интенсивности и хронической по продолжительности активации «наивных» Т–клеток в ответ на какие–то антигены, что в конечном счете приводит к увеличению содержания Т–клеток «памяти».
Наиболее заметные и достоверные изменения в популяции CD4+ Т–клеток состояли в гиперплазии ростка регуляторных CD4+25+ Т–клеток, способных подавлять функциональные реакции других CD4+ Т–клеток, а также CD8+ Т–клеток. Содержание CD4+25+ Т–клеток в крови было повышено у всех исследованных больных СРК (m=36% при норме до 20%, K=1,3).
CD8+ Т–клетки. Популяция CD8+ Т–клеток у больных СРК не претерпела каких–либо существенных изменений, то есть не была вовлечена в патологический процесс. В частности, общее количество CD8+ Т–клеток оставалось вблизи значений условной нормы (m= 517 клеток в 1 мкл, K=1,2). Соотношение между «наивными» CD8+ Т–клетками и CD8+ Т–клетками «памяти» было либо нормальным, либо умеренно смещенным в пользу «наивных» клеток, что указывало на отсутствие систематичеcкой активации CD8+ Т–клеток какими–либо антигенами. Об этом же свидетельствовало и отсутствие нарастания количества активированных CD8+HLA–DR+ Т клеток (m=12%, K=0,8), CD8+45RA+RO+ Т клеток (m=6%) и CD8+25+ Т–клеток (m=4%). Нормальное содержание CD8+28– Т–клеток, прошедших стадию активации ((m=43%), и зрелых цитолитических CD8+ Т–клеток с внутриклеточным перфорином (m=39 клеток в 1 мкл) дополнительно подтверждали отсутствие систематической активации CD8+ Т–клеток и их неучастие в каких–либо патологических процессах.
Гуморальные факторы иммунной защиты
Гуморальные показатели иммунного статуса у больных СРК оказались измененными незначительно. По–видимому, патологический процесс в кишечнике у больных СРК не сопровождался интенсивной продукцией антител. Так, слабо повышенным был уровень IgG в периферической крови (m=1260 мг %, К=1,2), что свидетельствовало о вялой хронической продукции антител. Наиболее заметным было усиление синтеза антител класса IgE (m=145 МЕ/мл, К=2,4), характерное для антительной реакции в ответ на длительно продолжающееся поступление малых количеств антигена(ов). Уровень ЦИК оставался в пределах нормальных значений. Гемолитическая активность комплемента была умеренно снижена у 33% больных СРК (CH50=47 ед., К=0,8). В целом гуморальные показатели иммунного статуса свидетельствовали об отсутствии интенсивного антителообразования у больных СРК. Вместе с тем, имелись признаки слабой по интенсивности продукции антител классов IgG и IgE, что характерно для хронической вялотекущей инфекции или носительства, сопровождающихся длительным поступлением чужеродных антигенов в небольших количествах.
У 76% больных ПСРК выявлено снижение активности фагоцитарного звена, проявлявшееся повышением содержания юных палочкоядерных нейтрофилов и моноцитов (m=6%, К=2,08), с одновременным снижением количества их зрелых форм. Изменения популяции Т–лимфоцитов характеризовались относительным дефицитом Т–хелперов и гиперплазией ростка CD4+25+ Т клеток–супрессоров.
У 71,8% больных ПСРК отмечено истощение цитолитической активности комплемента на 44%. У большинства больных выявлен дефицит NK–клеток, и лишь у 36% содержание цитолитических NK–клеток с перфорином было выше границы нормы.
Концентрация IgА и IgМ у больных ПСРК оставалась в пределах нормы. У 18,5% больных слегка повышался уровень IgG в сыворотке крови (m=1205 мг %, К=1,34), что позволяло предполагать вялую продукцию антител против маркеров ОКИ. В этой группе больных титр антител к антигенам ОКИ был ниже диагностического уровня. У 51,5% больных ПСРК, ассоциированных с антигенами ОКИ, уровень IgG был несколько снижен (m=620 мг %, К=1,2), что указывало на возможность недостаточного синтеза антител к патогенным энтеробактериям. Уровень ЦИК у них тем не менее оставался в пределах нормальных значений.
Наиболее заметным оказалось повышение синтеза антител класса IgE (m=176 МЕ/мл, К=2,93), характерное для реакции антител в ответ на длительно продолжающееся поступление малых количеств антигена(ов).
Гемолитическая активность комплемента была умеренно снижена у 49% больных ПСРК (CH50=52 ед., К=0,9).
Таким образом, нарушения клеточного иммунитета касались субпопуляции Т–лимфоцитов: отмечалось истощение «наивных» Т–клеток, снижение содержания СD4+ Т–хелперов и повышение Т–супрессоров, повышенная потребность в натуральных киллерах – гиперплазия NK– клеток.
Гуморальный иммунитет у больных ПСРК изменялся незначительно. По–видимому, патологический процесс в кишечнике у больных ПСРК не сопровождается интенсивной продукцией антител. Повышенный уровень IgG в периферической крови у части больных ПСРК свидетельствует о вялой хронической продукции антител против антигенов ОКИ. Это подтверждалось тем, что у них определялись титры антител в низких диагностических титрах. У большинства больных наблюдалось относительное снижение уровня IgG, что является доказательством недостаточности иммунного ответа организма на перенесенную ОКИ. У всех больных отмечалось истощение цитолитической активности комплимента.
В целом гуморальные показатели иммунного статуса свидетельствовали об отсутствии интенсивного антителообразования у больных ПСРК. Вместе с тем имелись признаки слабой по интенсивности продукции антител классов IgG и IgE, что характерно для хронического инфицирования организма больных, сопровождающейся длительным поступлением чужеродных антигенов в небольших количествах. Данные изменения свидетельствуют о продолжительной антигенной стимуляции и незавершенности иммунного ответа.
У больных ПСРК с выявленными маркерами ОКИ обнаружена их длительная циркуляция в биологических средах организма, достигающая от 3 до 8 мес. от момента исследования. Удлинение сроков персистенции антигенов патогенных микроорганизмов связано с увеличением частоты субклинических форм ОКИ, что не позволяло своевременно их диагностировать [12].
В последние годы в структуре кишечных инфекций преобладают микст–инфекции, характеризующиеся затяжным течением инфекционного процесса. Ухудшение экологических условий приводит у большинства населения к снижению напряженности иммунитета, незавершенному фагоцитозу патогенной и условно–патогенной микрофлоры. Это способствует длительному внутриклеточному паразитированию возбудителей кишечных инфекций [13,14]. При взаимодействии патогенной микрофлоры с иммунными механизмами защиты организма снижаются их вирулентные свойства, и возбудитель приобретает способность к длительной персистенции в организме больных. Выделение маркеров кишечных инфекций происходит по мере обновления кишечного эпителия, когда антигены выделяются в просвет кишки в виде остатков микробной клетки – липополисахаридов в свободном виде либо в соединении секреторном IgA.
Благодаря современным иммунологическим методам и ПЦР обнаружена новая форма взаимодействия организма с патогенной микрофлорой – длительная циркуляция ее маркеров. Длительная персистенция маркеров кишечных инфекций – малоизученное явление с неясными отдаленными последствиями для больного. Можно с уверенностью утверждать, что маркеры кишечных инфекций являются причиной длительно существующего дисбактериоза кишечника, плохо уступающего медикаментозной коррекции. При этом нарушается микробное пищеварение, повышается проницаемость кишечной стенки под влиянием продуктов метаболизма условно–патогенной микрофлоры, а следовательно, возрастает интенсивность атаки антигенов организма больного, что в свою очередь приводит к еще более выраженному нарушению иммунного ответа и создает благоприятные условия для роста условно–патогенной микрофлоры.
У больных СРК, не имевших маркеров кишечных инфекций и изменений кишечной микрофлоры, изменений в иммунологическом статусе не обнаружено.
Морфологические исследования кишечника
у больных ПСРК
При морфологическом исследовании тонкой кишки у всех обследованных ее структура оказалась неизмененной. При гистологическом исследовании толстой кишки у 91,9% больных строение слизистой оболочки было нормальным. У остальных 8,1% (61 из 527 больных) обнаружена умеренная инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами и плазматическими клетками на фоне ее отека, свидетельствующая о возможности воспалительного процесса.
Особенности профиля личности больных ПСРК
У 20,1% , т.е. у 157 больных ПСРК обращали на себя внимание большое количество внекишечных жалоб (слабость, сердцебиения, эмоциональная лабильность, фобии и т.д.). Все они систематически обращались к врачам, многие из них считали себя тяжело больными. Для изучения особенностей психоэмоциональной сферы этим больным проведено многопрофильное личностное тестирование. Установлено, что у всех оказались нарушенными механизмы адаптации к стрессовым ситуациям с формированием измененного профиля личности. Психотерапевтом у них установлены психоэмоциональные нарушения, чаще всего в форме депрессивно–ипохондрического синдрома. Изменения фекальной микрофлоры проявлялись снижением содержания бифидо– или лактобактерий без роста условно–патогенных микроорганизмов.
Таким образом, у 1/5 больных ПСРК большое значение в формировании болезни имели также патологические изменения психоэмоциональной сферы. У остальных основным этиологическим фактором являлась ОКИ, а патогенетическим – дисбиоз кишечника.
Особенности терапии ПСРК
Стратегия лечения больных ПСРК должна заключаться в восстановлении нормальной кишечной микрофлоры, регуляции моторики кишечника и активации иммунной системы.
Для устранения дисбиоза кишечника применяют кишечные антисептики (интетрикс, эрсефурил и др.) и пробиотики, например Линекс.
Линекс представляет собой комплекс трех живых лиофилизированных бактерий: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus и Streptococcus faecium. Препарат обладает устойчивостью к действию соляной кислоты и желчи, бактерии способны к адгезии к стенке кишки, размножению, продукции антимикробных субстанций, наделены антагонизмом по отношению к патогенным микроорганизмам.
В одной капсуле Линекса содержится не менее 1,2x107 живых микробных культур. Терапевтический эффект связан с продукцией бактериями молочной, уксусной и пропионовой кислот. Создаваемая кислая среда является неблагоприятной для развития патогенных и условно–патогенных микроорганизмов. Помимо перечисленных выше свойств бактерии, входящие в состав Линекса, участвуют в синтезе витаминов группы В, РР, С, К, Е, В12 и фолиевой кислоты. Молочнокислые бактерии участвуют в гидролизе молочного сахара и других углеводов, а также белков и жиров.
Линекс назначают взрослым и детям старше 12 лет по 2 капсулы 3 раза/сут., после еды в течение 2–3 мес., т.е. до полного прекращения кишечных симптомов.
Активации иммунитета иммуномодулятор гепон. Гепон рекомендуется назначать в количестве 0,002 г (1 фл.) в 40 мл физиологического раствора, ректально в микроклизмах либо сублингвально, предварительно растворив ампулу в 10–15 мл воды. Длительность курса лечения определяется индивидуально: от 3 до 5–7 процедур. Необходимо отметить, что действие препарата продолжается в течение 3–4 мес. после завершения курса лечения.
Для поддержания клинической ремиссии больным рекомендуется амбулаторно назначать курсы про– и пребиотиков. Подобная тактика позволила у 73,6% больных добиться стойкой ремиссии на протяжении года и более.
Критерии ПСРК
На основании проведенных исследований установлено, что у 62,3% больных СРК ведущую роль в этиологии и патогенезе играли ОКИ с последующим развитием дисбактериоза. Длительной персистенции маркеров кишечных инфекций и нарушению микрофлоры у больных СРК способствовало снижение напряженности иммунной системы.
Клинико–лабораторные критерии ПСРК
1. Упоминание в анамнезе ОКИ, предшествовавшей заболеванию.
2. Обнаружение маркеров ОКИ в биологических средах больного.
3. Признаки дисбиоза в бактериологических посевах кала.
4. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке
5. Снижение напряженности иммунитета
6. Положительный эффект терапии пре– и пробиотиками
Выводы
1. Из нозологической формы «синдром раздраженного кишечника» выделен постинфекционный СРК, отличающийся указанием в анамнезе на перенесенную кишечную инфекцию, наличием антигенов кишечных инфекций в составе циркулирующих иммунных комплексов сыворотки крови и копрофильтратах, развитием дисбактериоза и отклонениями в иммунной системе.
2. В патогенезе ПСРК большое значение имеют изменения иммунного статуса организма: снижение фагоцитарной активности, ослабление клеточного и гуморального иммунитета, дефицит Т–хелперов, рост натуральных киллеров, снижение цитолитической активности комплемента, относительно низкий уровень IgG, лимфо– и лейкопения, что создает условия для роста условно–патогенной микрофлоры.
3. Этиотропное и патогенетическое лечение, включающее кишечные антисептики, пробиотики (Линекс), регуляторы моторики и иммуномодуляторы, позволяет добиться стойкой ремиссии на протяжении года у 2/3 больных ПСРК.
Литература
1. Парфенов А.И., И.Н. Ручкина, Н.И. Екисенина. Антибактериальная терапия при синдроме раздраженного кишечника. Клин.мед.1996;5:41–43.
2. Ручкина И.Н., Белая О.Ф, Парфенов А.И.и др. Роль Campylobacter jejunum в патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Российский гастроэнтерологический ж–л.2000:2: 118–119.
3. Парфенов А.И. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника:вопросы лечения и профилактики. Consilium medicum 2001:6;298–300.
4. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Осипов Г.А., Потапова В.Б. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника или хронический колит? Материалы V съезда общества гастроэнт. России и XXXII сессии ЦНИИГ, Москва 3–6 февраля 2005 г.–М.: Анахарсис, 2005.–С 482–483.
5. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника. Избранные главы клинической гастроэнтерологии: сб.трудов/Под ред Лазебника. – М.:Анахарсис, 2005. Раздел 3.Болезни кишечника. С 277–279.
6. Pimenyel M.,Park S.,Mirocha J. Et al. The effect oa a non–absorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: A randomized trial. Ann. Intern. Med. 2006;145:557–563.
7. McKeown E.S., Parry S.D., Stansfield R. et al.Postinfectious irritable bowel syndrome may occur after non–gastrointestinal and intestinal infection. Neurogastroenterol. Motil. 2006;18:839–843.
8. McKendrick W, Read NW. Irritable bowel syndrome— post–salmonella infection. J Infection. 1994;29:1–4.
9. Gwee KA, Leong YL, Graham C, McKendrick MW, Collins SM, Walters SJ, et al.. The role of psychological and biological factors in post–infective gut dysfunction. Gut. 1999;44:400–406.
10. Mearin F, Perez–Oliveras M, Perello A, Vinyet J, Ibanez A, Coderch J, et al.. Dyspepsia after a Salmonella gastroenteritis outbreak (one–year follow–up cohort study). Gastroenterology. 2005;129:98–104.
11. Логинов А.С., Лорие Н.Ю. Парфенов А.И., Петраков А.В. Водородный тест: диагностические возможности при заболеваниях кишечника Клин.мед.1990:9:87–90.
12. Покровский В.И., Онищенко Г.Г., Черкасский Б.Л.Эволюция инфекционных болезней в России в XX веке. 2003. 664 с.
13. Ющук Н.Д., Бродов Л.Е. Острые кишечные инфекции: Диагностика и лечение. М.: Медицина, 2001.
14. Белая О.Ф., Герасимова И.Е., Малов В.А., Фадеева О.А., Пак С.Г. Клиническое значение выявления маркёра Шига–токсина у больных острыми кишечными инфекционными заболеваниями // Кремлёвская медицина. Клинический вестник. 2004;2: 67–71.
