За последние десятилетия клинико–эпидемиологическая структура гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) приобрела в мире актуальное широкомасштабное значение, обусловленное не только расширением жалоб «мультидисциплинарного» характера, но и ростом таких осложнений, как пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода, а также продолжительностью медикаментозной терапии и в ряде случаев необходимостью хирургического вмешательства. ГЭРБ по праву считается заболеванием XXI века на фоне тенденции к уменьшению в последние годы заболеваемости язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки [11]. Так, изжога, которая является наиболее характерным симптомом ГЭРБ, ухудшает качество жизни у 60% европейских респондентов [8,11,27,45], а степень ухудшения сопоставима с ситуацией у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией [26]. Большинство проводимых эпидемиологических исследований по распространенности ГЭРБ базируются на изучении основного клинического симптома – изжоги и/или результатов эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) с выявлением рефлюкс–эзофагита.
Метод индивидуального анкетирования популяции о наличии изжоги позволяет выявить у пациентов и такие симптомы ГЭРБ, как боль за грудиной, ощущение кислоты во рту, жжение языка, регургитация пищи или кислоты из желудка в глотку и ротовую полость и связанный с этим дискомфорт, стекание слюны изо рта по утрам («симптом мокрой подушки»), связь этих симптомов с приемом пищи, ее характером (жирная, острая, кислая, газированные напитки и т.д.), с временем суток (дневные или ночные симптомы), изменением положения тела (принятием горизонтального положения, наклонами туловища), физической нагрузкой, приводящей к повышению внутрибрюшного давления, а также частоту возникновения этих симптомов (1 раз в месяц, 1 и более раз в неделю, несколько раз в cутки) [11]. По результатам российских эпидемиологических исследований, проведенных в Новосибирске, Санкт–Петербурге и Красноярске (1700, 1898 и 508 респондентов соответственно), отмечено, что от изжоги страдают около 60% жителей Новосибирска и примерно 46% жителей Санкт–Петербурга и Красноярска [3,11]. В среднем по России распространенность ГЭРБ составляет 13,3% [8].
Данные по России мало отличаются от полученных в Европе и США [3,8,45]. В настоящее время ГЭРБ рассматривается, как хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно–эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно–язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений [11]. Достаточно давно ГЭРБ выходит за рамки собственно гастроэнтерологии и становится предметом пристального изучения специалистов различных направлений: кардиологов, пульмонологов, оториноларингологов, хирургов и даже онкологов (табл. 1).
В 2008 г. были опубликованы практические рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации (АГА), резюмирующие данные доказательной медицины по проблеме ведения пациентов с ГЭРБ [31]. Была определена необходимость немедикаментозной коррекции, в частности, модификация образа жизни пациента для облегчения симптомов ГЭРБ:
1) избегать употребления в пищу продуктов, способных вызывать рефлюкс (кофе, алкоголь, шоколад, жирная пища);
2) избегать употребления в пищу кислых продуктов, провоцирующих изжогу (цитрусовые, газированные напитки, острая пища);
3) коррекция поведения, способствующая уменьшению влияния кислого содержимого на слизистую пищевода (снижение веса для пациентов с ожирением и избыточной массой тела, прекращение курения, поднятие головного конца кровати, вертикальное положение в течение 2–3 ч после приема пищи). Однако мероприятия по модификации образа жизни необходимо проводить с учетом индивидуальных особенностей пациента с ГЭРБ и индивидуальной клинической картины заболевания. Так, если основным симптомом являются изжога или регургитация в ночное время, нарушающие сон несмотря на проведение антисекреторной терапии, то в качестве немедикаментозного воздействия можно рекомендовать поднятие головного конца кровати. Пациентам, страдающим от изжоги после употребления определенных продуктов, следует избегать их приема и т.д. [5,31].
Главным направлением в лечении ГЭРБ в настоящее время является использование препаратов антисекреторного действия [4,11,21,36]. В настоящее время лидирующие позиции в терапии ГЭРБ, независимо от клинико–эндоскопического варианта, занимают ингибиторы протонного насоса (ИПП), ко-торые эффективно подавляют выработку соляной кислоты в желудке, способствуя тем самым поддержанию уровня интрапищеводного рН более 4 в течение длительного времени. Однако назначение ИПП для лечения эндоскопически негативной ГЭРБ не всегда оправдано: наряду с кислотной агрессией забрасываемого в пищевод желудочного сока у пациентов важнейшее значение может иметь нарушение кинетических свойств верхних отделов пищеварительной трубки, проявляющихся в расстройствах как первичной, так и вторичной (а порой и третичной) перистальтики пищевода [15]. Данный факт подтверждается положительной клинической динамикой на фоне лечения прокинетиками. Динамика подобной направленности отмечается и при терапии «внепищеводных» проявлений ГЭРБ [9]. Мощная кислотосупрессия не всегда целесообразна и обоснована у детей, у пациенток в период беременности, при наличии сопутствующих заболеваний сердечно–сосудистой системы и др. Так, известно, что рецидивирующее течение хронического панкреатита (ХП) приводит к развитию дистрофических, а в дальнейшем и атрофических изменений слизистой двенадцатиперстной кишки, проявляющихся дефицитом выработки гастроинтестинальных гормонов (секретина и холецистокин–панкреозимина), обусловливая дуоденостаз, спастическую дисфункцию сфинктера Одди, увеличение давления в панкреатических протоках, снижение объема панкреатического сока за счет жидкой части и секреции бикарбонатов. В результате данного каскада реакций, с одной стороны, усиливается гастроэзофагеальный рефлюкс, с другой стороны происходит закупорка различных отделов панкреатических протоков белковыми преципитатами, провоцируя обострение ХП с развитием болевого абдоминального синдрома, а по мере прогрессирования патологического процесса и экзокринной недостаточности поджелудочной железы [13,17]. В условиях интенсивной и особенно длительной кислотосупрессии формирующаяся гипохлоргидрия уже на уровне желудка приводит к нарушению активации пепсиногена в пепсин (оптимальный рН=1–3). В результате нарушается начальный этап переваривания белков – разрыв связей между ароматическими аминокислотами, что затрудняет дальнейший процесс протеолиза поли– и олигопептидов, поступивших в двенадцатиперстную кишку с неразрушенными пептидными связями, приводящий к большей стимуляции выработки секретина и холецистокинина и повышению вязкости панкреатического сока, снижению выработки ферментов pancreas и, как следствие – к усилению болевого синдрома и усугублению панкреатической недостаточности [3,15,17]. Вместе с тем важно отметить, что выраженное подавление выработки соляной кислоты не только оказывает отрицательное влияние на желудочную фазу пищеварения и нормальное течение процессов интрагастрального протеолиза, но и вызывает при длительном использовании препаратов ряд нежелательных побочных эффектов в виде гиперплазии париетальных клеток, гистаминпродуцирующих клеток гастроинтестинальной АPUD–системы, гипергастринемии, отмечается появление или усиление метеоризма и диареи и т.д. В свою очередь, применение Н2–гистаминоблокаторов достаточно часто обусловливает такие побочные эффекты, как «синдром рикошета» или «синдром отмены», что также ограничивает их использование для длительной терапии пациентов [17].
Кроме того, в ряде случаев ГЭРБ развивается на фоне патологического рефлюкса щелочного желудочного содержимого в пищевод, для уменьшения «агрессивных» свойств которого с целью связывания желчных кислот и лизолицетина необходимо назначение антацидов, энтеросорбентов либо препаратов урсодезоксихолевой кислоты [14]. Актуальность проблемы сочетанных заболеваний обусловлена определенными трудностями не только в диагностике, но и в подборе качественной и оправданной терапии, поскольку вероятность развития побочных эффектов зависит и от числа принимаемых лекарственных препаратов [34]. В этой связи одним из наиболее важных вопросов лечения больных с сочетанием ГЭРБ является проблема преодоления полипрагмазии, особенно актуальной в терапии лиц пожилого возраста и о назначении препаратов с суммационным клиническим эффектом. Известно, что фармакологическое действие антисекреторных препаратов и антацидов принципиально различается. Если первые более или менее стойко и на длительный период (в зависимости от групповой принадлежности и свойств конкретного препарата) угнетают процесс кислотообразования в желудке, который тесно скоординирован с моторикой верхних отделов пищеварительного тракта, то вторые нейтрализуют уже секретированную в просвет желудка хлористоводородную кислоту на короткое время. Вместе с тем преимуществами современных антацидов перед препаратами других фармакологических групп, используемых для лечения кислотозависимых заболеваний, являются быстрое купирование боли и диспепсии, способность адсорбировать желчные кислоты и лизолецитин, положительно влиять на скорость эвакуации из желудка, корректировать нарушения кишечной моторики [6]. Многообразные свойства антацидов и широкий спектр показаний к их назначению привели к созданию большого количества лекарственных средств, которые неоднородны по своим свойствам и механизму действия. В настоящее время рекомендуются к применению лишь нерастворимые (не всасывающиеся) антациды, поскольку растворимые (всасывающиеся), в частности, натрия гидрокарбонат и др., действуют быстро, но кратковременно, часто обусловливают симптом «рикошета», иногда алкалоз, увеличение объема циркулирующей крови, в связи с чем они практически не используются [5,6].
Альгинаты являются натуральными полисахаридными полимерами и могут классифицироваться как клетчатка. Впервые альгиновая кислота (от лат. alga – морская трава, водоросль) была открыта английским химиком T. Stanford в 1881 г. при получении йода из морских водорослей. Источником альгиновой кислоты являются бурые водоросли, главным образом Laminaria hyperborea. Альгиновые кислоты построены из остатков D–маннуроновой и L–гулуроновой кислот. Блоки маннуроновой кислоты придают альгинатным растворам вязкость. Гелеобразование происходит путем ассоциации блоков гулуроновой кислоты с участием катиона кальция, который «сшивает» цепочки полисахарида. Способность образовывать вязкие растворы и гели в сочетании с безопасностью сделала возможным использование производных альгиновой кислоты в пищевой, косметической и фармацевтической промышленности в течение уже более 100 лет [23,39]. В кислой среде желудка и альгиновые соли, и альгиновые кислоты преципитируются, образуя вязкий гель. Гель быстро формируется под воздействием желудочной кислоты, образуясь в лабораторных (in vitro) условиях в течение нескольких секунд, а в естественных (in vivo) – через несколько минут после принятия препарата [23,27,32,38,39]. Способность альгинатных составов образовывать плавающую, удерживаемую в желудке пену привела к начальной разработке альгинатсодержащиего препарата, как радиологического контрастного вещества [43]. Однако было быстро установлено, что это соединение оказывает эффективное лечебное действие при симптоматическом рефлюкс–эзофагите [20,23,43].
Эффективность препаратов Гевискон и Гевискон форте обусловлена особенностями их состава. Гевискон состоит из альгината натрия (500 мг/10 мл), гидрокарбоната натрия (267 мг/10 мл), карбоната кальция (160 мг/10 мл) и ряда вспомогательных компонентов. Гевискон форте – из альгината натрия (1000 мг/10 мл), гидрокарбоната калия (200 мг/мл) и вспомогательных веществ. При этом основные фармакологические и клинические эффекты связаны именно с альгиновой кислотой. Возможности альгинатов останавливать местные желудочные кровотечения (гемостатические свойства) и стимулировать заживление эрозивных и язвенных дефектов (цитопротективные свойства) используются при лечении заболеваний желудка и пищевода, вызванных кислотной «агрессией» [15,23]. Альгиновая кислота, обволакивая стенки верхних отделов пищеварительной трубки, значительно ослабляет диспептические и болевые ощущения [15,23]. Основной механизм действия альгинатсодержащих препаратов – формирование механического барьера («плота»), который предупреждает заброс содержимого желудка в пищевод. При этом гидрокарбонат натрия (или калия), являясь источником CO2 при взаимодействии с соляной кислотой желудка, придает «плоту» плавучесть, тогда как карбонат кальция связывает длинные молекулы альгината для укрепления образовавшегося защитного барьера [15,23]. Важно подчеркнуть отсутствие системного действия альгинатных препаратов Гевискон и Гевискон форте [12], механизм действия которых имеет физическую природу. Для Гевискона и Гевискона форте характерно не короткое взрывное, подобное всем антацидам, а длительное стойкое действие за счет формирования альгинатного «плота» – геля [15]. Антирефлюксные свойства этих препаратов в некотором роде можно назвать универсальными не только по силе значимости и временному интервалу, но и по качественным характеристикам. Создавая защитный барьер на поверхности желудочного содержимого, они способны значительно и длительно (более 4,5 ч) уменьшать количество патологических гастроэзофагеальных и дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов, создавая тем самым условия физиологического покоя для слизистой оболочки пищевода [4,15,22].
Универсальность данных препаратов заключается в возможности их эффективного действия в любом диапазоне интрагастрального рН в случае как кислотных, так и щелочных рефлюксов. Важно и то, что их использование трансформирует патологическое значение рефлюкса в лечебное: гельобразующая субстанция, регургитируемая в пищевод, оказывает не повреждающее, а благотворное заживляющее действие. Кроме того, доказана фармакологическая совместимость альгинатов с антисекреторными препаратами для лечения тяжелых форм заболеваний. Положительным является и тот факт, что Гевискон и Гевискон форте не влияют на фармакокинетику совместно принимаемых лекарственных средств [23].
Исследование S. Sandmark и I. Zenk (1964) по оценке клинической эффективности препаратов, содержащих альгиновую кислоту и бикарбонат натрия, у 93 пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и симптомами рефлюкс–эзофагита выявило значительное облегчение симптомов рефлюкс–эзофагита у 74% больных [23,43]. D.L. Williams и соавт. оценивали жидкий альгинатный препарат для симптоматического лечения изжоги, отрыжки и диспепсии у 596 взрослых больных отделения первой помощи [50]. Обработка специальных карт–журналов с регистрацией в течение 2 нед. пациентами указанных симптомов подтвердила снижение интенсивности и частоты симптомов у 82% больных. Таким образом, препарат был признан эффективным у 327 (75%) из 435 пациентов, страдающих изжогой, и у 324 (72%) из 451 пациента, жаловавшихся главным образом на диспепсию. В исследовании H.J. von Hutt и соавт. более 94% из 2927 пациентов с жалобами на изжогу и диспепсию при приеме жидкого или таблетированного альгинатсодержащего препарата дали ему положительную оценку [48]. В публикации T. Poynard подтверждается эффективность жидкого Гевискона для предотвращения рецидива ранее леченного рефлюкс–эзофагита, преимущественно при нетяжелых формах болезни [42]. Все 1030 пациентов, включенных в исследование, имевших исходно первую (57%), вторую (33%) и третью (9%) степени эзофагита, прошли предварительное лечение антагонистом Н2–рецептора или ИПП с клиническим и эндоскопическим подтверждением излеченности. Больные получали указание принимать препарат только в случае рецидива болей, требующих приема лекарства свыше 8 раз в течение 48 ч и более. После 6 мес наблюдения оказалось, что Гевискон предотвратил рецидив заболевания соответственно у 85, 69 и 56% пациентов. Около 95% больных принимали препарат менее 2 раз в сутки. Полученные результаты подтвердили возможность применения Гевискона, как эффективного средства противорецидивной терапии ГЭРБ. В исследовании И.Г. Пахомовой и соавт. при проведении 24–часового мониторирования интрагастрального и интрапищеводного рН у пациентов на фоне приема суспензии Гевискон форте в течение 14 дней отмечалось полное исчезновение изжоги, ощущения горечи во рту, загрудинной пищеводной боли и боли в эпигастральной области к концу лечения. Оценка результатов суточного рН–мониторирования показала, что препарат обладает выраженным антирефлюксным эффектом [13,23].
Проведенные клинические исследования Ю.П. Успенского и соавт. (2007 г.) показали, что применение суспензии Гевискон форте в течение 14 дней значительно уменьшает процент времени с интрагастральным рН<2 в ночные часы у большинства пациентов с ГЭРБ (рис. 1) [17]. При оценке динамики показателей интрапищеводного рН на фоне лечения суспензией Гевискон форте процент суточного времени с рН<4 в пищеводе уменьшился с 12,7 до 4,3, общее число рефлюксов со 161 сократилось до 52,2, а количество рефлюксов длительностью более 5 минут – с 5 до 1,8. Самый длинный рефлюкс при этом сократился вдвое. Было отмечено значительное, вплоть до полного исчезновения снижение частоты эпизодов изжоги уже на 2–й день лечения, а к концу терапии данный симптом был полностью купирован. Проявления «желчного» рефлюкса также регрессировали к окончанию терапии, равно как и купирование эпигастральных болей, которые имели место у ряда пациентов. Своими исследованиями авторы подтвердили, что, с одной стороны, Гевискон, подобно антацидам, не влияет на ме-ханизмы выработки соляной кислоты в желудке, обеспечивая лишь нейтрализацию последней. При этом образуется гель, который обволакивает слизистую оболочку желудка, предохраняя ее от дальнейшего воздействия соляной кислоты и пепсина. Но, с другой стороны, согласно многочисленным литературным свидетельствам данная группа альгинатсодержащих препаратов, подобно секретолитическим средствам, обладает существенными временными рамками для поддержания интрагастрального рН>4 ед., что является неотъемлемым условием достижения клинико–эндоскопической ремиссии при кислото–зависимых заболеваниях [17].
Изжога является частым симптомом у беременных женщин, причем 45–85% из них испытывают ее ежедневно [23,29]. Наибольший дискомфорт изжога и рефлюкс обычно доставляют в третьем триместре нормальной беременности [23,33]. Появление изжоги в период беременности рассматривают не только как неприятный, мучительный симптом, но и как причину развития ГЭРБ в будущем. Причем чем больше беременностей, тем этот риск выше [12,24]. Механизм развития изжоги при беременности до конца не ясен. Предполагается, что воздействие прогестерона на тонус нижнего пищеводного сфинктера, амплитуду перистальтических волн, а также рост внутрибрюшного давления из–за изменения размеров матки с плодом способствуют желудочно–пищеводному рефлюксу [12,30]. Их закономерная динамика по мере увеличения срока беременности интенсифицирует изжогу.
Под влиянием гормонов плаценты и под воздействием внутрибрюшного давления от растущего плода ухудшается работа нижнего пищеводного сфинктера (НПС), в основном в третьем триместре. Расслабление НПС может привести к тому, что желудочный сок более свободно поступает в пищевод. Хотя симптомы обычно являются мягкими или средними по интенсивности и сами проходят после родов, они могут вызвать большее недомогание, чем другие потенциально более серьезные состояния, а также привести к нарушению сна и пищеварения, тем самым косвенно оказывая неблагоприятное воздействие на мать и на плод. Купирование симптомов ГЭРБ при беременности затруднительно [12,37]. В открытом исследовании у 50 женщин во втором и третьем триместрах беременности оценивали влияние жидкого Гевискона на купирование изжоги, отрыжки, диспепсии и жжения в эпигастральной области [10,16,46]. Применение препарата обеспечило статистически достоверное уменьшение частоты, интенсивности и продолжительности симптомов через месяц после начала его приема. Положительный эффект наблюдался у 98% пациенток. G.D. Lang и A. Dougall в исследовании с участием 157 беременных женщин сравнили действие комбинированной суспензии, содержащей альгинат и антацид, и обычного антацида для ку-пирования диспепсии. Оба курса лечения были признаны одинаково эффективными во время двухнедельного испытания [23,34].
Проведенное открытое рандомизированное исследование Е.В. Онучиной и соавт. (2010 г.) применения препарата Гевискон форте в дозе 10 мл/сутки в режиме по требованию у 110 последовательных беременных в соответствии с этическими требованиями Хельсинкской декларации выявило, что общая частота изжоги среди беременных составила 56,4%, еженедельная – 49,1%. На втором этапе – у лиц с симптомами ГЭРБ в продольном исследовании изучали применение препарата Гевискон форте в течение 4 недель в дозе 10 мл/сутки в режиме по требованию. У беременных с изжогой превалировали такие факторы, как избыточная масса тела (ИМТ от 25 до 29 кг/м2) или ожирение (ИМТ от 30 кг/м2) до и во время беременности, изжога до беременности, курение, наличие родственников с изжогой. Средний срок появления изжоги соответствовал 9,9±8,8 недели беременности. Авторами установлена средней силы корреляционная связь (r=0,49, p=0,0001) между сроком беременности и выраженностью изжоги. Регургитация беспокоила 50% беременных, ретростернальная боль – 6,4%, частота и выраженность этих симптомов оказалась достоверно более высокой в группе беременных с изжогой. При проведении ЭГДС во всех случаях рефлюксных симптомов изменений слизистой оболочки пищевода не наблюдали. При анализе способов купирования рефлюксных симптомов было установлено, что у 24,2% беременных изжога, отрыжка и ретростернальная боль проходили самостоятельно, у 37,1% – после приема любой жидкости, у 11,3% – после приема соды. Лекарственные препараты использовали менее трети беременных (27,4%). Из них 82,4% принимали антациды, 17,6% – Гевискон форте. Антациды традиционно относят к препаратам низкого риска при беременности. В то же время избыточное потребление входящего в их состав кальция карбоната способно привести к развитию молочно–щелочного синдрома Бернетта, анемии и запоров у беременных [12].
Кроме того, обусловленные длительным применением антацидов гипералюминиемия и гипермагниемия могут быть ассоциированы как у матери, так и у плода с нейротоксическим эффектом, остеодистрофией, нефролитиазом, гипотонией и респираторным дистресс–синдромом [12,37]. Альгинатный препарат Гевискон, образуя устойчивый не всасывающийся барьер в желудке, препятствующий попаданию в пищевод рефлюксата, не оказывает системного действия на организм матери и плода [12]. В открытом многоцентровом исследовании Lindow S. W. et al. (2003) установлена безопасность и высокая эффективность применения Гевискона форте для купирования изжоги и регургитации во все сроки беременности. К 28–му дню исследования в группе, принимавшей Гевискон форте, изжога полностью исчезла у 90,3% беременных (р=0,00001), тогда как в контрольной группе частота случаев изжоги осталась прежней. В группе Гевискона форте выявили достоверное снижение частоты и выраженности общей изжоги, полное купирование еженедельной, ежедневной и ночной изжоги, в то время как в группе контроля при естественном течении изжоги в условиях роста гормонального уровня и размеров матки с плодом наблюдали достоверное увеличение частоты еженедельной изжоги и недостоверную отрицательную динамику по ежедневной и ночной изжоге. Опасения, что принимаемые во время беременности лекарства могут принести вред развивающемуся плоду, приводят к тому, что дополнительно к рекомендациям по образу жизни лечение беременных с изжогой обычно начинается с более мягких способов – простыми антацидами или антирефлюксными препаратами на основе альгината. Несмотря на то, что главные структуры органов у плода развиваются к 12–й неделе и период чувствительности к порокам развития существует до 16–й недели, лекарства, принимаемые на более поздних сроках беременности, также могут принести вред развивающемуся плоду. Гевискон форте является уникальным антирефлюксным препаратом на основе альгината, содержит значительно меньше натрия на дозу препарата. Известно, что Гевискон состоит из: альгината натрия (500 мг/10 мл), гидрокарбоната натрия (267 мг/10 мл), карбоната кальция (160 мг/10 мл) и ряда вспомогательных компонентов. Гевискон форте – из альгината натрия (1000 мг/10 мл), гидрокарбоната калия (200 мг/мл) и вспомогательных веществ. [17,23]. Он образует устойчивый невсасывающийся барьер в желудке, препятствующий попаданию в пищевод кислоты и пищи, которые могут повредить слизистую пищевода и вызвать изжогу [17,23]. Данный несистемный способ действия означает, что в отличие от других применяемых способов лечения изжоги и ГЭРБ использование препарата во время беременности не представляет опасности для матери или ребенка. Более того, на несистемный способ действия Гевискона Форте не могут повлиять биологические изменения, связанные с беременностью.
В открытом многоцентровом исследовании, которое проводилось в больницах и родильных домах Великобритании и Южно–Африканской Республики, беременные женщины (<38 недель беременности, n=83) в возрасте 18–40 лет, страдающие от изжоги, должны были принимать при необходимости 5–10 мл Гевискона форте для облегчения симптомов. Также документально фиксировалась информация о возможном неблагоприятном воздействии Гевискона форте на мать, плод и новорожденного. После четырех недель оценки эффективности Гевискона форте на основе пятибалльной шкалы результаты «очень хорошая» и «хорошая» были задокументированы у 88 и 90% женщин соответственно. Большинство женщин (57%, n=83) сообщали об облегчении симптомов в течение 10 минут. Данное исследование подтвердило, что Гевискон форте эффективно и быстро снижает изжогу во время беременности, а также безопасность его применения при беременности как для матери, так и для ребенка [Международный Журнал клинической практики, 2003; 57(3): 175–179].
У детей заболевания пищевода составляют, по сообщениям разных авторов, 18–25% всех заболеваний органов пищеварения [14,23]. Частота ГЭРБ у детей колеблется от 2–4 до 8,7–49% [22]. Для педиатрической практики актуальность рассматриваемой проблемы определяется, с одной стороны, высокой частотой ГЭРБ среди заболеваний желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), нередким вовлечением пищевода в патологический процесс, а с другой – частотой внепищеводных проявлений болезни [14,23,28,31]. В детском возрасте внепищеводные симптомы наиболее часто встречаются со стороны бронхолегочной системы и ЛОР–органов. По разным данным, частота выявления ГЭРБ при бронхиальной астме у детей колеблется от 9 до 80% (в зависимости от критериев, которые использовали различные рабочие группы). В современной литературе имеется много сообщений о связи ГЭРБ с другими заболеваниями бронхолегочной системы – патологией гортани, глотки, рецидивирующим и хроническим бронхитом, муковисцидозом [14,23]. Гевискон хорошо зарекомендовал себя в лечении отрыжки и связанного с ней рефлюкса у детей разного возраста [19,25,28,35,40,41,47, 49]. Безопасность его использования подтвердили многочисленные токсикологические исследования, проведенные в мире в 40–70–х годах XX в. [18,23]. A.P. Weldon и M.J. Robinson еще в 1972 г. сообщили об использовании Гевискона для устранения симптомов гастроэзофагеального рефлюкса у детей в возрасте от 2 нед. до 11 мес. [23,49]. Порошок препарата, смешанный с пищей, уменьшал рвоту и был признан эффективным средством лечения эзофагеального рефлюкса. В более масштабном открытом исследовании B. Le Luyer и соавт. (1992) применение жидкого Гевискона по 1–2 мл/кг в сутки достоверно снижало отрыжку и рвоту у 76 младенцев [23,35].
В двойном слепом, рандомизированном мультицентровом исследовании A. Sookoo и соавт. оценили эффективность и безопасность препарата Гевискон Инфант без алюминия у детей до 1 года [44]. В исследование были включены 90 младенцев с признаками гастроэзофагеального рефлюкса в виде рвоты или отрыжки. Оценивали кратность и интенсивность их проявления. Препарат оказался достоверно более эффективным при устранении симптомов гастроэзофагеального рефлюкса по сравнению с плацебо [23,44]. Плацебо–контролируемое исследование, проведенное J.P. Buts и соавт., подтвердило эффективность Гевискона в лечении отрыжки и рвоты у 20 детей разного возраста [25], составивших две группы: 10 детей (средний возраст 21 месяц) получали Гевискон, 10 детей (средний возраст 35 месяцев) – плацебо. У всех пациентов перед началом исследования на основании оценки индекса Euler–Byrne, общего числа рефлюксов за 24 ч, средней продолжительности и числа рефлюксов во время сна были диагностированы патологические нарушения. За неделю до лечения и после него всем было проведено суточное мониторирование pH нижней трети пищевода. В соответствии с установленными критериями ГЭРБ диагностирована у 13 из 20 пациентов, хотя ни у одного ребенка эзофагит не был выявлен эндоскопически. На фоне терапии Гевисконом существенно снизилось число рефлюксов, тогда как в контрольной группе никаких клинических эффектов не отмечено. После 8 дней лечения препаратом результаты pH–метрии показали достоверное (р<0,05) снижение величин с –35 до –61% в сравнении с первоначальными показателями. В контрольной группе средние показатели демонстрировали минимальные изменения (–9,5% к +8,2% по сравнению с исходными величинами) [23,25].
В многоцентровом параллельном рандомизированном исследовании, проведенном S. Miller, состав Гевискона Инфант без алюминия сравнивался с плацебо у 48 детей с рецидивным гастроэзофагеальным рефлюксом (средний возраст пациентов 4 года). За две недели лечения препарат показал значительное преимущество над плацебо в сокращении количества эпизодов рвоты/отрыжки и снижении интенсивности приступов рвоты; смесь была оценена и родителями, и исследователями, как значительно превосходящая по своим свойствам другие препараты [23,40]. В исследовании P. Greally и соавт. сравнивались цизаприда моногидрат и комбинация препаратов Гевискон и Каробель (загуститель) для устранения хронической рвоты и рефлюкса у 50 детей в возрасте от 2 до 18 мес. Гастроэзофагеальный рефлюкс был подтвержден 24–часовым эзофагеальным рН–мониторированием. Дети получали препарат в течение месяца. Улучшение наблюдали у 14 из 26 (53%) пациентов, получавших цизаприда моногидрат, и у 19 из 24 (79%) получавших Гевискон и Каробель. Согласно ежедневным записям родителей во второй группе отмечался бо’льший прогресс в лечении по сравнению с исходным уровнем. В конце месячного курса терапии вновь оценивались показатели внутрипищеводного рН. При этом у получавших Гевискон продемонстрированы более значимые положительные изменения показателей по сравнению с получавшими цизаприда моногидрат [23,29]. G. Oderda и соавт. сравнивали действие и переносимость фамотидина и Гевискона у детей с эндоскопически подтвержденным эрозивным эзофагитом (средний возраст пациентов – 9 лет). После 6 мес. лечения на основании повторно проведенного эндоскопического исследования было зарегистрировано исчезновение признаков эзофагита у 43,4% детей, получавших фамотидин, и у 41,6% получавших Гевискон. При гистологическом исследовании отсутствие признаков эзофагита отмечено соответственно в 70,8 и 52,2% случаев (р<0,001). Никаких нежелательных явлений, а также токсического воздействия не наблюдалось ни в одной из групп [23,41]. Изучение возможности в коррекции клинических проявлений патологического гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) у 117 детей, имеющих клинические, эндоскопические, рентгенологические и рН–метрические признаки дисфункции кардиоэзофагеального перехода, показало эффективность препарата Гевискон в устранении клинических признаков ГЭР как в монотерапии, так и в сочетании с антацидами и ингибиторами протонной помпы, что позволило авторам рекомендовать его к использованию у детей всех возрастных групп с рефлюкс–эзофагитом любой степени [19,23]. В то же время, необходимо отметить, что представленные на российском рынке в настоящий момент препараты Гевискон/Гевискон Форте показаны к применению с 6/12 лет.
Несмотря на существующие успехи в лечении ГЭРБ [4,11], есть резервы для улучшения этих результатов, связанных с максимальной индивидуализацией подходов к лечению больных с учетом не только качества жизни, особенностей пациента и состояния слизистой эзофагогастродуоденальной зоны, но и с учетом наличия у пациентов сочетанной патологии со стороны полости рта. Значительная распространенность болезней пародонта, отсутствие тенденции к снижению пародонтальной заболеваемости [7,9] диктуют необходимость более пристального внимания к ранней диагностике и рациональной терапии данной патологии на фоне ГЭРБ. Статистически доказано, что на одного больного моложе 20 лет приходится 2,8, в возрасте 21–40 лет – 2,9, в 41–60 лет – 4,5 одновременно протекающих заболеваний [7,9], что показывает невозможность проведения «изолированной терапии» воспалительных заболеваний пародонта без учета общесоматического статуса пациента. В связи с этим установление влияния ингибиторов протонной помпы (ИПП) и альгинатов при лечении ГЭРБ на динамику заболеваний пародонта является актуальной проблемой современной стоматологии. Эти данные позволят не только определить взаимовлияние заболеваний пищевода и пародонта, выявить взаимосвязь между терапией ГЭРБ и местным состоянием тканей десны, но и разработать их адекватное комплексное лечение [7,9].
В исследовании Т.Д. Джамалдиновой (2010 г.) принимало участие 138 человек (средний возраст 36,5±4,2 года, 47,1% – мужчины и 52,9% – женщины) с хроническим катаральным гингивитом (ХКГ) и хроническим генерализованным пародонтитом легкой степени (ХГПл), протекающих на фоне ГЭРБ и без данной сопутствующей патологии со стороны ЖКТ. Группа лечения ГЭРБ включала 26 больных с хроническим катаральным гингивитом и 22 пациента с хроническим генерализованным пародонтитом легкой степени. Препарат Гевискон (подгруппа А – n=25) назначался по 20 мл суспензии через 30–40 мин после еды 4 раза в день (последний прием препарата перед сном) с длительностью основного курса 8 нед. В подгруппе Б (n=23) для лечения ГЭРБ применялся омепразол по 20 мг 2 раза/сут., курс 8 нед. Далее больные переводились на режим поддерживающей терапии. В группе сравнения (n=45) с воспалительными заболеваниями пародонта и сопутствующей ГЭРБ терапия ГЭРБ не применялась. I контрольная группа – 30 пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта без ГЭРБ (15 человек с ХКГ и 15 пациентов с ХГПл). II контрольная группа состояла из 15 практически здоровых человек с интактным пародонтом без ГЭРБ.
Пациентам с ХКГ и ХГПл всех групп сравнения проводилось комплексное лечение заболеваний пародонта по традиционной схеме, цель которого заключалась в ликвидации воспалительных процессов в тканях десны и устранении пародонтальных карманов. Анализ результатов ЭГДС у пациентов с ГЭРБ и оценка данных клинического осмотра пациентов с патологией пародонта показали, что частота верификации и характер воспалительных поражений пародонта различаются при различных формах ГЭРБ, причем хронический катаральный гингивит достоверно чаще был диагностирован при эндоскопически негативном и катаральном эзофагите, чем при эрозивном рефлюкс–эзофагите, в то время как ХГПл – при катаральном и эрозивном рефлюкс–эзофагите. При детальном распределении зависимости стадии ГЭРБ и наличия воспалительных заболеваний пародонта было выявлено, что в 49,5% случаев диагностировалась эндоскопически негативная ГЭРБ, которая в 69,6% приходилась на пациентов с ХКГ, а в 30,4%– на пациентов с генерализованным пародонтитом легкой степени. В 43% случаев была выявлена катаральная стадия ГЭРБ, которая в 35% была диагностирована у пациентов с ХКГ и в 65% случаев – у пациентов с ХГПл. Эрозивный рефлюкс эзофагит в 100% случаев приходился только на пациентов с ХГПл. Особенностью течения ХКГ и ХГПл на фоне ГЭРБ являлось то, что у 60,2% пациентов признаки гингивита и пародонтита появлялись при обострении патологии пищевода. В ходе клинического исследования у больных отмечались жалобы, характерные для ГЭРБ – изжога, отрыжка, дисфагия и боль в эпигастральной области. Подробный анализ положительной динамики течения ГЭРБ и регрессии клинических симптомов позволил провести сравнительную оценку эффективности применения в терапии ГЭРБ омепразола и Гевискона и показал сопоставимую эффективность применения этих препаратов. По данным контрольной ЭГДС через 8 нед. терапии ГЭРБ отмечена выраженная положительная динамика: произошло увеличение доли больных с эндоскопически негативной ГЭРБ в 1,72 раза (р<0,05) и уменьшение доли больных с катаральным и эрозивным рефлюкс–эзофагитом.
При сравнении влияния Гевискона и омепразола на динамику параметров микроциркуляции пародонта при ХКГ и ХГПл на фоне ГЭРБ было выявлено отсутствие достоверных различий в динамике микроциркуляторных показателей, полученных при контрольных ЛДФ–граммах (р>0,05). Проводя оценку показателей параметров микроциркуляции тканей пародонта I группы сравнения у пациентов с ХКГ и ХГПл на фоне ГЭРБ, авторы отметили нормализацию данных параметров после проведения комплексной терапии ГЭРБ и воспалительного заболевания парадонта по сравнению с данными ЛДФ–грамм больных II группы сравнения, получающих лишь симптоматическую терапию ГЭРБ. На основании полученных данных автор сделал вывод о наличии патогенетической взаимосвязи между воспалительными заболеваниями пародонта и наличием патологического гастроэзофагеального рефлюкса и об эффективности Гевискона в ликвидации указанных нарушений [7].
Как уже указывалось выше, объективные критерии диагноза ГЭРБ позволяют получить инструментальные методы (ЭГДС, рН–метрия пищевода), однако далеко не у всех больных. Так, при ЭГДС могут быть выявлены изменения слизистой дистального отдела пищевода, прежде всего рефлюкс–эзофагит, что определяет его высокую специфичность. Однако у большей части больных с жалобами на изжогу и иные ассоциированные с рефлюксом симптомы слизистая пищевода макроскопически не изменена, что делает ЭГДС малочувствительной для диагностики эндоскопически негативной формы ГЭРБ. Таким образом, отсутствие эндокскопических изменений при осмотре пищевода не исключает ГЭРБ. Выявляемый при суточном рН–мониторинге пищевода патологический кислый рефлюкс (рН<4,0) также встречается не у всех больных с изжогой [1,21]. В исследовании, проведенном в ЦНИИ гастроэнтерологии, при рН–мониторинге у 250 больных с ГЭРБ кислотный рефлюкс был выявлен лишь в 61,6% [1,4]. Следовательно, отсутствие кислотного рефлюкса не исключает диагноза ГЭРБ. Новые технологии рефлюкс–мониторинга – комбинированный внутрипросветный многоканальный импеданс–рН–мониторинг дает возможность наряду с кислыми выявлять слабокислые и слабощелочные, а также жидкие и газовые рефлюксы, оценить уровень распространения рефлюкса и длительность воздействия факторов агрессии на слизистую оболочку пищевода. Возможно, эта методика может стать «золотым стандартом» в диагностике ГЭРБ, но пока она мало доступна. Оценить давление нижнего пищеводного сфинктера (НПС) позволяет манометрия пищевода. Однако при обследовании 250 больных с ГЭРБ в ЦНИИГ низкое давление НПС (≤10 мм. рт.ст.) было выявлено лишь у 26,8%. Поэтому манометрия пищевода является преимущественно методом дифференциальной диагностики первичных и вторичных заболеваний пищевода (системные заболевания, склеродермия, сахарный диабет). Перечисленные инвазивные методики диагностики ГЭРБ до’роги и не всегда доступны [1,2,4]. Вот почему дополнительным критерием диагностики ГЭРБ является оценка эффективности пробного лечения и в качестве диагностического теста широко используется тест с ИПП. Ликвидация симптомов ГЭРБ к 7–му дню приема ИПП расценивается, как подтверждение диагноза ГЭРБ. Особенности фармакокинетики ИПП (короткий период полураспада, медленное развитие антисекреторного эффекта) не позволяют учесть результаты теста с ИПП ранее 7–го дня лечения. В то же время альгинаты при приеме внутрь быстро образуют альгинатный гелевый барьер на поверхности содержимого желудка, физически препятствующий возникновению гастроэзофагеального рефлюкса. При оценке эффекта однократного приема альгинатов у больных с ГЭРБ [1,2,4] показано, что Гевискон купирует изжогу в среднем через 3,3 мин., Гевискон форте через 3,6 мин [2]. При обследовании 123 пациентов с симптомами ГЭРБ однократный прием 20 мл суспензии Гевискона купировал изжогу у 91 (78,9%) больного [1], 87 из них был установлен диагноз ГЭРБ по данным ЭГДС и суточного рН–мониторинга. Полученные данные позволили Д.С. Бордину и соавт. (2011 г.) рекомендовать острую фармакологическую пробу с альгинатом в качестве скринингового теста в диагностике ГЭРБ. Альгинатный тест, обладая высокой чувствительностью и специфичностью, значительно сокращает время диагностического поиска, существенно снижая временные и финансовые затраты на диагностику ГЭРБ [1,2,4], что особенно важно как в условиях первичной медико–санитарной помощи, так и для здравоохранения в целом.
Представляется также актуальным отметить пребиотические свойства альгинатов, которые позволяют использовать их в целях коррекции различных нарушений микробиоценоза кишечника. Было установлено [17], что альгинаты способствуют поддержанию оптимального качественного и количественного состава кишечных микроорганизмов за счет увеличения содержания облигатных (бифидобактерии, лактобациллы) и уменьшения условно–патогенных и патогенных бактерий, таких как стафилококки, грибы рода Candida и др. Кроме того, известно, что натриевая и кальциевая соли альгиновой кислоты уменьшают чрезмерную перистальтику кишечника [3,17,18]. Таким образом, все вышеизложенные обстоятельства позволяют сделать вывод о том, что препарат Гевискон, проявляя высокую эффективность в купировании симптомов ГЭРБ, способен также оказать положительное клиническое и метаболическое действие при сочетании ГЭРБ с рядом других заболеваний, что требует дальнейшего изучения перспектив включения Гевискона в схемы терапии различных заболеваний.

Литература
1. Бордин Д.С., Машарова А.А., Кожурина Т.С. Альгинат тест как критерий диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.– Consilium medicum. Гастроэнтерология. – 2011.–N 1.–С.5–9.
2. Бордин Д.С., Машарова А.А., Фирсова Л.Д. и др. Оценка скорости и начала действия и купирования изжоги при однократном приеме альгинатов у больных ГЭРБ.– Экспер. и клин. гастроэнтерол. –2009 .–№4,–с. 83–91
3. Бубякина В.Н., Пахомова И.Г., Успенский Ю.П. Патогенетическое обоснование перспектив клинического использования альгинатсодержащего препарата «Гевискон» у пациентов с хроническим панкреатитом, сочетиающимся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью РМЖ.– 2007.– № 28– с. 2171–2176.
4. Васильев Ю.В., Машарова А.А., Янова О.Б., Кожурина Т.С., Бордин Д.С. Опыт применения Гевискона в устранении желудочно–пищеводного рефлюкса у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.– Consilium medicum– Гастроэнтерология.– 2007.– N 2.
5. Глазова А.В. Место антацидов в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни РМЖ .–2010– том 18.– №130
6. Губергриц Н.Б. Применение маалокса в гастроэнтерологической практике // Сучасна гастроэнтерология. – 2002. – № 2. – С. 55–59
7. Джамалдинова Т.Д. Сравнительная оценка влияния омепразола и Гевискона в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на динамику воспалительных заболеваний пародонта.– РМЖ .–2010.– т.18.– №13
8. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ).–Тер. архив.–2011.–№1.–с. 45–50
9. Лепилин А.В., Осадчук М.А., Булкина Н.В. Некоторые механизмы возникновения и прогрессирования воспалительных заболеваний пародонта на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский стоматологический журнал. – 2004. – №5.– С. 34–36.
10. Линдоу С.В., Регнелл П., Сайке Дж., Литтл С. Открытое многоцентровое исследование по оценке безопасности и эффективности нового средства от изжоги ( Гевискон Форте®) во время беременности.– РМЖ. – 2008.– том16.– №6
11. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Щекина М.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезн ь – болезнь XXI века .– Лечащий врач.–2004. –№4.– с. 10–14
12. Онучина Е.В., Горобец Э.А., Рожанский А.А., Цуканов В.В. Симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у беременных .– Лечащий врач.– 2010.– №2
13. Пахомова И.Г, Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Первый опыт использования « Гевискона » в лечении ГЭРБ – РМЖ. – 2007. – Т. 15, № 22. – С. 1–4.
14. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е. Кислотозависимые заболевания у детей (клиническая картина, диагностика, лечение): Учебн. пособие. – 2–е изд. – СПб: «СПбМАПО», 2005.
15. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. На чем основываются перспективы использования Гевискона – нового для России альгинатсодержащего препарата – в лечении кислотозависимых заболеваний органов пищеварения // Эксп. клин. тер. гастроэнтерол. – 2007. – № 4. – С. 41–46.
16. Узан М., Узан С, Суре К., Ричард–Берт К. Изжога и регургитация во время беременности: эффективность и безопасность лечения суспензией Гевискон ®. Rev Fr Gynecol Obstet.– 1988– 83.– 569–572.
17. Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Ткаченко Е.И. Первый в России опыт использования альгинасодержащего препарата в лечении ГЭРБ Лечащий врач .– 2007.– №8
18. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В., Пахомова И.Г. Клинические перспективы использования препаратов на основе альгиновой кислоты в лечении ГЭРБ // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2009. – Т. 19, № 2. – С. 79–84.
19. Цветкова Л.Н., Цветков П.М.. Вартапетова Е.Е., Гуреев А.Н., Щерба Е.Г., Нечаева А.В. Педиатрия .– Эффективность препарата Гевискон в коррекции нарушений запирательной функции нижнего пищеводного сфинктера у детей – 2011.–N 2.–С.64–68
20. Чэтфилд С. Сравнение эффективности препарата альгината Гевискон Форте с плацебо при лечении болезни желудочно–пищеводной регургитации. Curr Med Res Opin 1999; 15:152–159.
21. Шептулин А.А. гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: спорные и нерешенные вопросы.–Клин.мед.–2008.–№6.–с.8–12
22. Шумейко Н.К., Серебровская Н.Б.,Стрижова И.С.,Емелина С.Р.– Эффективность гевискона в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни .– Consilium medicum. Гастроэнтерология. – 2010.–N 1.–С.5–9.
23. ЭрдесС.И. , Мацукатова Б.О. , Мухаметова Е.М. Возможности применения альгинатсодержащих препаратов в педиатрической практике РЖГГК. – 2009. – Т.19. – №5. –С.55–60.
24. Вor S., Kitapcioglu G., Dettmar P., Baxter T. Association of heartburn pregnancy with the risk of gastroesophageal reflux disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5. P. 1035–1039.
25. Buts J.P., Barudi C., Otte J.B. Double–blind controlled study on the efficacy of sodium alginate (Gaviscon) in reducing gastroesophageal reflux assessed by 24–h continuous pH monitoring in infants and children // Eur. J. Pediatr. – 1987. – Vol. 146, N 2. – P. 158.
26. Cho Y.S., Choi M.G, Jeong J.J. et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population–based study in Asan–si, Korea // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 100, N4.–P.747–753.
27. Davies N.M., Farr S.J., Kellaway I.W. et al. A comparison of the gastric retention of alginate containing tablet formulations with and without the inclusion of excipient calcium ions // Int. J. Pharm.–1994.–Vol. 105.–P.97–101.
28. Fonkalsrud E.W., Ament M.E. Gastroesophageal reflux in childhood // Curr. Probl. Surg. – 1996.–Vol.33,N 1.–P.1–70.
29. Greally P., Hampton F.J., MacFadyen U.M., Simpson H. Gaviscon and Carobel compared with cisapride in gastroesophageal reflux // Arch. Dis. Child. – 1992. – Vol. 67, N 5. – P. 618–621.
30. Hatlebakk J. G. Treatment of gastroesophageal reflux in pregnant women // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2004. Vol. 124. P. 797–798.
31. Kahrilas PJ, et al. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of gastroesophageal reflux disease. //Gastroenterology. 2008;135:1383.
32. Knight L.C., Maurer A.H., Ammar I.A. et al. Use of 111In–labeled alginate to study the pH dependence of alginic acid anti–esophageal reflux barrier // Int. J. Rad. Appl. Instrum. (B). – 1988. – Vol. 15. – P. 563–571.
33. Knudsen A., Lebech M., Hansen M. Upper gastrointestinal symptoms in the third trimester of the normal pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 1995. – Vol. 60, N 1. – P. 29–33.
34. Lang G.D., Dougall A. Comparative study of Algicon suspension and magnesium trisilicate mixture in the treatment of reflux dyspepsia of pregnancy // Br. J. Clin. Pract. – 1990. – Vol. 66. – P. 48–51.
35. Le Luyer B., Mougenot J.F., Mashako L. et al. Multicenter study of sodium alginate in the treatment of regurgitation in infants //Ann. Pediatr. (Paris). – 1992. – Vol. 39, N 10. – P. 635–640.
36. Lundell L. Advances in treatment strategies for gastroesophageal reflux disease: EAGE Postgraduate Course. – Geneva, 2002. – P. 13–22.
37. Mahadevan U., Kane S. American gastroenterological association institute medical position statement on the use of gastrointestinal medications in pregnancy // Gastroenterology. 2006. Vol. 131. P. 278–282.
38. May H.A., Wilson C.G., Hardy J.G. Monitoring radiolabeled antacid preparations in the stomach // Int. J. Pharm. – 1984. – Vol. 19. – P. 169–176.
39. McDowell R.H. Properties of Alginates. – London: Alginate Industries Ltd., 1968. – 42 p.
40. Miller S. Comparison of the efficacy and safety of a new aluminium–free pediatric alginate preparation and placebo in infants with recurrent gastroesophageal reflux // Curr. Med. Res. Opin. – 1999. – Vol. 15, N 3. – P. 160–168.
41. Oderda G., Dell’Olio D., Forni M. et al. Treatment of childhood peptic esophagitis with famotidine or alginate–antacid // Ital. J. Gastroenterol. – 1990. – Vol. 22, N 6. – P. 346–349.
42. Poynard T. Relapse rate of patients after healing of esophagitis – a prospective study of alginate as self–care treatment for 6 months // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1993. – Vol. 7, N 4. – P. 385–392.
43. Sandmark S., Zenk I. New principles in the treatment of reflux esophagitis in hiatal hernia // Svenska Lakartidningen. – 1964. – Vol. 61. – P. 1940–1944.
44. Sookoo A., Saggu P.S., Wollen N. A double–blind, randomized, multicentre, parallel group, phase III study in 90 patients with recurrent gastroesophageal reflux comparing the efficacy and safety of Gaviscon Infant (minus aluminium) with placebo // LMK. – 1996. – Vol. 3. – P. 26–34.
45. Spechler S.J. Epidemiology of gastroesophageal history of gastroesophageal reflux disease // Digestion. – 1992. – Vol. 51 (suppl. 1). – P. 24–29.
46. Uzan M., Uxan S., Surean C., Richard–Berthe C. Heartburn and regurgitation in pregnancy, efficacy and innocuousness of treatment with Gaviscon suspension // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. – 1988. – Vol. 83. – P. 569–572.
47. Van der Meer S.B., Forget P.P., Kuijten R.H., Arends J.W. Gastroesophageal reflux in children with recurrent abdominal pain // Acta Paediatr. – 1992. – Vol. 81, N 2. – P. 137–140.
48. Von Hutt H.J., Tauber O., Flach D. Gaviscon in the treatment of reflux disease. Results of an observational study // Fortschr. Med. – 1990. – Vol. 108. – P. 598–600.
49. Weldon A.P., Robinson M.J. Trial of Gaviscon in the treatment of gastroesophageal reflux in infancy // Aust. Paediatr. J. – 1972. – Vol. 8. – P. 279–281.
50. Williams D.L., Haigh G.G., Redfern J.N. The symptomatic treatment of reflux heartburn and dyspepsia with liquid Gaviscon: a multicentre general practitioner study // J. Int. Med. Res. – 1979. – Vol. 7. – P. 551–555.