Современные комбинированные иммунотропные препараты в терапии функциональных нарушений желудочно–кишечного тракта у детей на фоне пищевой аллергии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Приложение РМЖ «Болезни Органов Пищеварения» №2 от 01.09.2009 стр. 76
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Лаврова А.Е., Борисова Е.Ю., Толкачева Н.И. Современные комбинированные иммунотропные препараты в терапии функциональных нарушений желудочно–кишечного тракта у детей на фоне пищевой аллергии // РМЖ. 2009. №2. С. 76

Функциональные нарушения желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) являются весьма распро­стра­нен­ной патологией органов пищеварения у детей в грудном, раннем и дошкольном возрасте. Научными исследо­ва­ниями до­ка­зано, что нарушения моторики ЖКТ при­водят к изменению внутренней среды и как следствие – развитию дисбиоза кишечника [1]. Одним из самых густонаселенных отделов ки­шеч­ника является толстая кишка, где доминируют ана­эробные микроорганизмы (бифидо–, лактобактерии). В на­стоящее время уста­но­влено участие этих микро­ор­ганизмов в формировании и становлении иммунной системы [2,3]. Так, иммуно­модулирующий эффект под воздействием нормо­флоры кишечника проявляется:

в усилении фагоцитарной активности макрофагов, моноцитов и гранулоцитов;

в стимуляции пролиферации плазматических клеток;

в увеличении уровня секреторного IgA;

в индукции синтеза интерферона и цитокинов;

в стимуляции клеточных иммунных механизмов защиты [4].

Таким образом, нормальная микрофлора определяет качество иммунного ответа в организме. Пато­ген­ная микрофлора способствует нарушению равновесия между Тh1 и Th2, поскольку внутриклеточные возбудители (вирусы, микобактерии, грибы) стимулируют Th1–ответ, прямо влияющий на стимуляцию клеточного иммунитета, а внеклеточные бактерии, паразиты способствуют активации Th2–ответа, синтезу иммуноглобулинов классов М, G [5,6].

Снижение числа анаэробных бактерий, увеличение условно–патогенной микрофлоры в кишечнике оказывают негативное влияние на формирующуюся иммунную систему ребенка. В условиях недостатка нормофлоры у детей регистрируется снижение факторов местного иммунитета, повышение проницаемости слизистой оболочки, что способствует поступлению пищевых антигенов в организм ребенка и развитию сенсибилизации [2,7]. Последние годы характеризуются ростом распространенности пищевой аллергии (ПА) у детей, особенно в первые годы жизни. Среди интестинальных проявлений ПА у детей часто регистрируется функциональный запор и функциональная диарея [8].

Цель исследования. Оценить эффективность вклю­чения комплексного иммунотропного препарата в состав базовой терапии функциональных нарушений ЖКТ у детей с пищевой аллергией.

Материалы и методы исследования

В ФГУ «Нижегородский научно–исследовательский институт детской гастроэнтерологии Росмедтех­но­ло­гий» обследовано 32 ребенка (15 мальчиков и 19 девочек) в возрасте от 2 месяцев до 7 лет с пищевой аллергией (ПА) и функциональными расстройствами дефекации (функциональный запор, функциональная диарея). Функциональные расстройства дефекации у детей устанавливали в соответствии с «Рабочей классификацией функциональных нарушений желудочно–кишечного тракта у детей», утвержденной на XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России (Москва, 2004), сопутствующую патологию – в соответствии с МКБ 10 (1995 г.).

Состояние гуморального иммунитета оценивали по содержанию в сыворотке крови основных классов иммуноглобулинов – IgA, IgM, IgG, IgE. Общий IgE определяли методом ИФА с использованием тест–систем Labodia – Xema («Хема», Россия – Швейцария), остальные иммуноглобулины (IgA, IgM, IgG) – методом радиальной иммунодиффузии в геле по Manchini с использованием стандартных наборов сывороток диагностических моноспецифических против IgG, IgM, IgA человека (производство ФГУП «НПО Микроген» МЗ РФ, Нижний Новгород). Концентрацию цитокинов (ИЛ–4, ИФН–γ) в сыворотке крови исследовали методом ИФА с использованием тест–систем «ProCon» (ООО «Про­теи­новый контур», С.–Петербург). Состояние микробиоценоза кишечника оценивали методом Р.В. Эпштейн–Лит­вака.

Было сформировано две группы детей – основная группа (17 детей) и группа сравнения (15 детей). Группы формировались с применением метода простой рандомизации (таблицы случайных чисел). Исследование было проспективным, наблюдательным, сравнительным, контролируемым. Надежность результатов оценки эффективности применения препарата определялась по клиническим параметрам и показателю комплаентности. Дети наблюдались в строгом соответствии с протоколом. Группа сравнения получала традиционное лечение (элиминационную диету, энтеросорбенты, антигистаминные препараты, биопрепараты, пищеварительные ферменты). Детям основной группы в состав комплексной терапии был включен препарат Кипферон® суппозитории для вагинального или ректального введения (регистрационное удостоверение Р №000126/01 от 31.03.2006). Кипферон® представляет собой композицию из комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП), содержащего иммуноглобулины классов IgG, IgA, IgM и человеческого рекомбинантного интерферона α–2b. Дозы назначались в соответствии с инструкцией, прилагаемой к препарату: на первом году жизни – по 1 суппозиторию/сут.; с 12 месяцев до 3 лет – по 1 суппозиторию 2 раза/сут.; после 3 лет по 1 суппозиторию 3 раза/сут. Курс терапии составил 10 дней. Лече­ние проводилось после получения информированного согласия родителей, зафиксированного в истории бо­лез­ни. Протокол исследования, информированное со­гласие родителей, дозы и сроки применения препарата одобрены на заседании локального Этического ко­митета института (протокол № 13 от 16 декабря 2008 г.).

Критериями назначения препарата были наличие у ребенка:

пищевой аллергии;

функциональных нарушений желудочно–кишеч­ного тракта (функциональный запор, функциональная диарея).

Оценка эффективности применения препарата Кипферон® суппозитории у детей проведена в соответствии с принципами доказательной медицины, с ис­поль­зованием метода «случай–контроль». Для этих целей составляли таблицу сопряженности (табл. 1), затем рассчитывали рекомендованные ключевые показатели – частоту исходов в основной группе (ЧИЛ) и группе сравнения (ЧИК), величины, характеризующие снижение относительного риска (СОР), абсолютного (САР) риска и отношение шансов (ОШ) [9].

Статистическая обработка полученных результатов. Для оценки клинико–лабораторных показателей применяли современные методы статистического анализа [9,10], интегрированные в ряде прикладных программ – «Statistiсa 6.0», Excel для Windows XP. Рассчи­ты­вали среднее значение (M), ошибку средней величины (m), медиану (Ме), коэффициент корреляции Спирмена (R), медианный тест.

Результаты и их обсуждение

Установлено, что функциональный запор имел каждый второй пациент c ПА, у 31% детей диагностирована функциональная диарея, в 19% случаев регистрировался неустойчивый стул (чередование функционального запора и диареи). Функциональная диарея существенно чаще регистрировалась у детей на первом году жизни (р=0,02), а функциональный запор – в дошкольном возрасте (р=0,01) (рис. 1).

Выявлены отклонения в гуморальном иммунитете и уровне цитокинов у обследованных детей, независимо от типа функциональных нарушений ЖКТ (табл. 2–4). Так, сниженный уровень IgA имели 44% детей, у каждого второго ребенка отмечались высокие показатели общего IgE, IgM. Все обследованные дети имели повышенное содержание ИФН–γ и у 87% больных регистрировались высокие показатели ИЛ–4 в сыворотке крови.

Установлено, что 56% детей с функциональными нарушениями ЖКТ имели дефицит бифидобактерий в кале. Установлены различия в составе условно–патогенной микрофлоры. Так, у пациентов с функциональной диареей существенно чаще определялся St. аureus (63%), чем при функциональном запоре (18%) (р=0,04). Грибы рода Candidae в кале диагностированы у 48% больных. Существенно чаще они выявлялись у пациентов с функциональным запором (40%, р=0,04). Уста­но­влена взаимосвязь между более низким уровнем IgA в сыворотке крови у наблюдаемых детей и содержанием грибов рода Candidae (R=0,58, р=0,03), St. аureus (R=0,58, р=0,01) в кале. Известно, что кандида в кишечнике меняет свою дрожжевую форму на грибковую. В этой форме она продуцирует субстанции, проникающие сквозь слизистую оболочку ЖКТ. Это приводит к нарушению границы между ЖКТ и кровеносной системой, способствует повышению проницаемости кишечной стенки, снижению местной защиты, что усугубляет сенсибилизацию организма [3,6,7].

Выявлена взаимосвязь между более низкими показателями ИФН–γ в сыворотке крови и наличием St. аureus (R=0,6, р=0,03) в кале, между более высокими показателями ИФН–γ и наличием грибов рода Candidae (R=0,4, р=0,03). Полученные результаты, очевидно, связаны с тем, что Th1–ответ и образование ИФН–γ активируется внутриклеточными микроорганизмами, в том числе и грибами рода Candidae, а Th2–ответ – внеклеточными бактериями, к которым относится St. аureus [6].

Таким образом, полученные данные о взаимосвязи показателей гуморального иммунитета, уровня цитокинов в сыворотке крови с нарушениями в состоянии микробиоценоза кишечника у детей с функциональными на­рушениями ЖКТ и ПА позволяют полагать, что вклю­че­ние в состав комплексной терапии современных комбинированных иммунотропных средств является перспективным направлением как для терапии функциональных нарушений ЖКТ, так и для профилактики формирования ПА у ребенка (рис. 2). Учитывая вышеизложенное, де­тям с ПА, функциональной диареей и функциональным запором в состав комплексной терапии был включен препарат Кипферон®.

Оценка эффективности проводимого лечения у па­циентов осуществлялась по клиническим и лабораторным показателям. Установлено, что повышение аппетита и нормализация характера стула существенно чаще регистрировалась у детей в основной группе.

Так, результаты, приведенные в таблицах 5 и 7 ха­ракте­ризуют значительное снижение неблагоприятных ис­ходов (отсутствие повышения аппетита после терапии) на фоне терапии Кипфероном®, по сравнению с группой сравнения, соответственно 5 и 40% (р=0,019). Снижение абсолютного риска на 34% (ДИ 7–61) свидетельствует о клинически значимом эффекте вмешательства, и соответственно число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход равно 3 при ДИ 2–14. ОШ составляет 0,09 при ДИ 0,01–0,19, это свидетельствует, что риск отсутствия повышения аппетита после терапии существенно выше в группе сравнения (р=0,019).

Синдром запоров, диареи сохранялся существенно чаще у детей, не получавших Кипферон® (табл. 6 и 8) – ЧИЛ составил 5%, ЧИК – 33% (р=0,04). САР составило 27% (ДИ 1–54). Число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход (сохранение синдрома запоров или диареи) равно 4 при ДИ 2–90. ОШ составляет 0,13 (ДИ 0,01–1,23), таким образом, риск сохранения синдрома диареи или запоров после лечения в 6 раз выше в группе сравнения (р=0,04).

Установлено, что купирование кожных проявлений пищевой аллергии происходило существенно раньше у детей на фоне терапии Кипфероном®, чем в группе сравнения, соответственно на 5–й и 9–й день терапии (р=0,01).

Положительная динамика отмечалась у пациентов основной группы при анализе лабораторных показателей. У детей, получавших Кипферон®, существенно ча­ще регистрировалось уменьшение грибов рода Can­didae в кале (р=0,03) после окончания лечения (рис. 3).

У детей после курса терапии Кипфероном® в сыворотке крови существенно чаще отмечалась нормализация концентрации IgA (р=0,016) и уровня IgM (р=0,04) (рис. 4, табл. 9). Известно, что пищевая аллергия существенно чаще возникает там, где имеет место недостаток sIgA, который напрямую коррелирует с сывороточным IgA [3,11]. Следовательно, можно полагать, что по­вы­шение концентрации IgA в сыворотке крови способствует повышению факторов местной защиты – sIgA, более раннему купированию симптомов пищевой ал­лер­гии у детей.

Уровень цитокинов–организаторов лимфоцитарного иммунного воспаления (ИФН–γ, ИЛ–4) был существенно ниже у детей после курса терапии Кипфероном® (табл. 10). Нарушение баланса между Th1 и Th2 играет значительную роль в развитии аутоиммунных состояний, хронизации, прогрессировании заболеваний органов пищеварения [6]. Поэтому полученные нами данные об уменьшении концентрации как ИФН–γ, так и ИЛ–4 свидетельствуют об иммуномодулирующем действии препарата Кипферон® суппозитории у детей.

Осложнений и нежелательных реакций, связанных с применением препарата Кипферон® суппозитории, не было зарегистрировано ни у одного больного.

Таким образом, применение комбинированного иммунотропного препарата повышает эффективность базисной терапии у детей с функциональными нарушениями желудочно–кишечного тракта и пищевой аллергией.

Учитывая многостороннее влияние Кипферона® на иммунитет у детей с функциональными нарушениями желудочно–кишечного тракта и пищевой аллергией можно считать его препаратом выбора в лечении этой категории пациентов.






Литература
1. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Хавкин А.И. и др. Функциональные нарушения органов пищеварения у детей. – М., 2005. – 36 с.
2. Нарушение микрофлоры кишечника у детей (клиническое значение, диагностика, факторы риска, новые технологии в лечении). Лекция для врачей / Г.В. Римарчук, Л.А. Щеплягина, И.В. Круглова, Т.К. Тюрина. – М., 2009. – 32 с.
3. Возрастные особенности иммунитета у детей. Лекция для врачей / Л.А. Щеплягина, В.М. Чернов, И.В. Круглова, В.М. Делягин. – М., 2008. – 36 с.
4. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико–лабораторный синдром: современное состояние проблемы. – М. : ГЭОТАР–Медицина, 2006. – 304 с.
5. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. – М.: «Анахарсис», 2003. – 96 с.
6. Иммунология и аллергология (цветной атлас): учебное пособие / Под ред. А.А. Воробьева, А.С. Быкова, А.В. Караулова. – М.: Практическая медицина, 2006. – 288 с.
7. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей: диетическая коррекция. – АМН СССР. – М.: Медицина, 1991. – 240 с.
8. Детская аллергология. Руководство для врачей / Под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. – М., 2006. – 688 с.
9. Шпигель А.С. Доказательная медицина. Перспективы для гомотоксикологии. Монография. М.: Арнебия, 2004. – 204 с.
10. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. – М.: МедиаСфера, 2002. – 312 с.
11. Александрова В.А. Основы иммунной системы желудочно–кишечного тракта: методическое пособие. – С.–П.: МАПО, 2006. – 44 с.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak