Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс–синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Приложение РМЖ «Болезни Органов Пищеварения» №2 от 01.11.2002 стр. 62
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Савельев В.С., Петухов В.А., Каралкин А.В., Фомин Д.К. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс–синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения // РМЖ. 2002. №2. С. 62

Исследования последних лет, основанные на самых современных достижениях теоретической и клинической медицины, характеризуются принципиально новым подходом к диагностике и лечению ряда заболеваний, обусловленных нарушениями липидного метаболизма. Эти заболевания (облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и органов брюшной полости, липогенный панкреатит, холестероз желчного пузыря, жировой гепатоз) в настоящее время рассматриваются с позиций липидного дистресс–синдрома [16,17,18].

Исследования последних лет, основанные на самых современных достижениях теоретической и клинической медицины, характеризуются принципиально новым подходом к диагностике и лечению ряда заболеваний, обусловленных нарушениями липидного метаболизма. Эти заболевания (облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и органов брюшной полости, липогенный панкреатит, холестероз желчного пузыря, жировой гепатоз) в настоящее время рассматриваются с позиций липидного дистресс–синдрома [16,17,18].
Термин «липидный дистресс–синдром» (ЛДС) возник вследствие многолетнего изучения нарушений липидного метаболизма в хирургии, а установленные при этом закономерности характеризовались общими для всех входящих в него нозологий патологическими состояниями, основу которых составляет дислипопротеидемия (ДЛП).
Было доказано, что наиболее ранним клиническим манифестом ЛДС является холестероз желчного пузыря с нарушением его моторно–эвакуаторной функции, сопровождающийся нарушением синтеза желчи в печени и замедлением ее поступления к кишечник [2,7,9,20].
Согласно разработанной стратегии лечение ЛДС складывается из двух составляющих – лечения ДЛП и лечения пораженного органа–мишени. Оставив вне рассмотрения вторую составляющую, остановимся на основных принципах лечения ДЛП.
Коррекция нарушений липидного метаболизма предусматривает строгое соблюденние следующих условий: 1 – лечение ДЛП должно быть длительным (иногда пожизненным); 2 – лечение ДЛП должно быть безопасным для пациента.
Располагая 15–летним опытом хирургического (операция парциального илеошунтирования – ПИШ) и консервативного лечения пациентов с ЛДС, для нормализации дислипопротеидемии, в последние годы мы отдаем предпочтение методу консервативной блокады энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ЭГЦЖК) разработанным нами специальным препаратом ВПЭ «Фишант» (патент РФ № 2054931). Проведенная сравнительная оценка эффективности современных гиполипидемических препаратов, включая ингибиторы ГМГ–коэнзим А–редуктазы, и ВПЭ «Фишант» выявила преимущества последней [3]. Они заключались, в первую очередь, в отсутствии каких–либо противопоказаний и осложнений при длительном многолетнем приеме при равном, а у целого ряда больных – превосходящим таковой при лечении статинами биохимический эффект.
Клиническая эффективность препарата ВПЭ «Фишант» и абсолютное отсутствие осложнений при лечении ЛДС объясняются, с одной стороны, нейтральными для организма его компонентами, с другой – конкретной способностью восстанавливать нарушенный физиологический баланс холестерина (ХС) при помощи уникального естественного механизма ЭГЦЖК.
Этот механизм воспроизводим (в чем мы неоднократно убеждались) в условиях нормального функционирования внепеченочных желчных путей – желчного пузыря (ЖП) и холедоха, т.е. при снижении пула поступающих в кишечник желчных кислот трудно рассчитывать на хороший терапевтический эффект.
Анализируя результаты лечения ЛДС, мы обратили внимание на то, что при всех прочих равных условиях примерно у 30–35% пациентов они были значительно хуже. Это выражалось в достоверно меньшем в абсолютном значении снижении концентраций плазменных липидов и атерогенных липопротеидов и наличии длительного (от 2 до 6 месяцев) рефрактерного периода на проводимую терапию. Причем это касалось как пациентов, перенесших хирургическую блокаду ЭГЦЖК, так и получавших ВПЭ «Фишант». Обследуя пациентов в различные сроки после ПИШ, мы установили, что «пик» положительной динамики плазменных липидов совпадает по времени с нормализацией моторно–эвакуаторной функции желчного пузыря (6–12 месяцев). Это обстоятельство позволило нам отказаться от симультанной холецистэктомии при илеошунтировании и в то же время обратить внимание на тесную взаимосвязь нарушений билидинамики с результатами лечения ДЛП.
В этой связи были изучены внепеченочные билиарные дисфункции (ВБД) при ЛДС с целью разработки методов их коррекции в надежде улучшить тем самым результаты лечения ЛДП.
Прежде всего следует остановиться на этиопатогенезе внепеченочных билиарных дисфункций при ЛДС. Согласно решениям Римского консенсуса (Рим, 1999) в настоящее время дисфункции билиарного тракта включают в себя все заболевания, связанные с нарушениями моторики билиарного тракта (дисфункции желчного пузыря и сфинктера Одди) независимо от их этиологии [29].
Главной причиной формирования ВБД при липидном дистресс–синдроме следует считать холестероз желчного пузыря (ХСЖП) и внепеченочных желчных протоков. История изучения холестероза желчного пузыря, по сути, является многолетним опытом исследования локального органного проявления (желчный пузырь) липидного дистресс–синдрома.
Проблема холестероза желчного пузыря «родилась» в 1857 году благодаря Wirchov, впервые обнаружившему в слизистой оболочке желчного пузыря зернистые жировые массы, видимые невооруженным глазом [69]. Крестным отцом этой проблемы следует признать Bottcher (1857), представившего по просьбе Wirchov детальное макро– и микроскопическое описание холестероза желчного пузыря [27].
Следующими важными вехами в истории холестероза желчного пузыря можно считать 1923 год – дату окончательно установленной Boyd W. природы липоидных отложений в слизистой оболочке в виде эфиров холестерина [28] и 1959 год, когда Pavel J. впервые обнаружил скопление ксантомных клеток в слизистом, подслизистом и мышечных слоях желчного пузыря [58].
Эти события во многом предопределили будущее научное направление в изучении этиопатогенеза холестероза желчного пузыря.
Главным, на наш взгляд, этапом в развитии вопроса были первое высказывание о возможной взаимосвязи развития холестероза с нарушениями липидного обмена, а именно с гиперхолестеринемией [65] и первые предположения, сделанные Mentzer S.H. [54] и Judd E.S. [45] о холестерозе желчного пузыря, как «местном» проявлении «общего» нарушения липидного обмена. Иными словами, с учетом современной концепции холестероза желчного пузыря, Mentzer и Judd можно по праву считать авторами термина «орган–мишень» при патологии липидного метаболизма.
В дальнейшем эта позиция лишь подкреплялась многочисленными доказательствами, из которых следует выделить работу Mackey W.A. [51], безапелляционно считавшего гиперхолестеринемию решающим фактором развития холестероза желчного пузыря, а также Feldmann M. [33], впервые публично доложившего «липидную» концепцию патогенеза холестероза желчного пузыря на 11–ом Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе, согласно которой желчному пузырю отведена пассивная роль, а доминирующим фактором являются нарушения липидного обмена.
Системность патологических процессов, выходящих за пределы органа–мишени, также подтвердил Grose H., обнаружив при 22–х аутопсиях, помимо холестероза желчного пузыря, скопление ксантомных клеток в дистальных отделах стенки холедоха и вирсунгова протока [39,40].
Большое количество терминов, предложенных для обозначения холестероза желчного пузыря (землянично–ягодный желчный пузырь [49], крапчатый, чешуйчатый [26], холестериновый полипоз [53], липоидоз и т.д.), свидетельствует о многообразии взглядов на патоморфологические проявления этой патологии.
Холестероз желчного пузыря в зависимости от распространенности изменений на слизистой и по наличию или отсутствию полипов подразделяется на диффузные, очаговые и полипозные формы, а по наличию или отсутствию камней – на бескаменный или калькулезный [35,42,63].
Некоторые авторы описывают внепузырную локализацию холестероза в пузырном протоке, вирсунговом протоке, холедохе, однако эти разновидности встречаются достаточно редко [34,39,41], что можно объяснить отсутствием специальных методов морфологической верификации с одной стороны, с другой – отсутствием системного подхода в изучении липидной инфильтрации, как единого для всех органов гепатобилиарной зоны процесса.
Выявление холестероза, по данным различных авторов, варьирует от 4,6 до 40,1%, наиболее часто указываются цифры в пределах от 8 до 20% [10,22,41,49]. Бескаменные формы холестероза желчного пузыря встречаются реже, что, скорее всего, обусловлено низкой хирургической активностью при лечении больных бескаменным холециститом в отличие от калькулезного [30,38,125].
Морфологические проявления холестероза наблюдаются в виде желтоватой сетки на слизистой оболочке, а также мелких полиповидных разрастаний за счет отложения липидов [13,15,24,38]. Химическая природа липидных отложений достаточно хорошо изучена. Основу ее составляют эфиры холестерина и в меньшей степени «чистый» холестерин [1,52].
Гистологическая картина холестероза желчного пузыря подробно описана в специальной литературе – отложение эфиров холестерина происходит преимущественно в слизистой оболочке, причем основная его часть локализуется не межклеточно, а в так называемых «пенистых» или ксантомных клетках, скопления которых и определяют характерную микроскопическую картину [1,15]. Часто очаги ксантомных клеток обнаруживаются в мышечной оболочке, при этом наблюдается ее гипертрофия и нарушение функции ЖП [52].
Сведения о динамике холестериновых отложений в стенке желчного пузыря малочисленны и часто противоречивы: в одних сообщается о регрессе холестероза вследствие слущивания ворсин эпителия и отрыва полипов, в других отстаивается позиция замещения ксантомных клеток соединительной тканью [19,39,59,68].
Для более полного понимания формирования ВБД при липидном дистресс–синдроме остановимся на патогенезе нарушений функции желчного пузыря.
Одной из наиболее очевидных и доказанных причин снижения сократительной способности желчного пузыря является отложение липоидных компонентов и, в первую очередь, эфиров холестерина в его стенке – холестероз желчного пузыря [11]. Развитие холестероза по отдельным звеньям этиопатогенеза аналогично другому широко распространенному заболеванию – атеросклерозу, основу которого также составляют нарушения липидного метаболизма. Частое сочетание холестероза желчного пузыря с различными проявлениями атеросклероза, а также выявленные у 63,7% больных с холестерозом различные нарушения липидного обмена дополнительно подтверждают их этиопатогенетическую общность [11,44].
Макроскопически принято выделять следующие морфологические формы холестероза желчного пузыря: сетчатую, полипозную и смешанную, а по распространенности процесса – очаговую и диффузную [27]. Важным является следующее обстоятельство: независимо от формы при холестерозе значительно нарушается эвакуаторная функция желчного пузыря [27,44]. Так, у 63% пациентов, оперированных по поводу хронического бескаменного билиарного болевого синдрома, при гистологическом исследовании удаленного желчного пузыря были выявлены различные формы холестероза. Из них у 80% до операции отмечалась сниженная сократительная способность желчного пузыря, и, наоборот, у всех пациентов с нормальной сократимостью желчного пузыря признаков холестероза не было обнаружено [44,46].
Формирование холестероза во многом обязано особенностям всасывательной способности желчного пузыря. В нем, помимо солей и воды, абсорбируется значительное количество свободного холестерина желчи и свободных жирных кислот [48,55,56]. Этот процесс осуществляется не только путем пассивной диффузии, но и путем энергозависимого эндоцитоза. Как правило, абсорбция холестерина слизистой желчного пузыря зависит от концентрации холестерина в желчи и от длительности его контакта со слизистой [61]. Поскольку транспорт воды осуществляется через поверхность слизистой, то концентрация различных составляющих желчи будет выше в слоях, прилежащих к слизистой оболочке, чем в просвете желчного пузыря. Вследствие этого градиент концентрации липидов желчи способствует дальнейшему наслоению и преципитации, что объясняет отложение холестерина преимущественно на поверхности слизистой оболочки [61].
Известно, что холестерин поглощается клетками эпителия желчного пузыря и эстерифицируется в эндоплазматическом ретикулуме. В дальнейшем эфиры связываются с аполипопротеинами, синтезирующимися и служащими в стенке желчного пузыря для транспортировки холестерина по лимфатическим сосудам в общий кровоток и печень [57]. При нарушении транспорта липидов из эндотелия в кровь (вследствие ингибирования или недостаточного синтеза аполипопротеинов) эпителиальные клетки накапливают холестерин в виде липидных капель, располагающихся преимущественно в подъядерной части цитоплазмы [48,57]. В дальнейшем эти липидные конгломераты выходят в межклеточное пространство, фагоцитируются макрофагами, которые трансформируют их в «пенистые» клетки, подобно процессам, наблюдаемым в артериях при атеросклерозе [64]. Макрофаги увеличиваются до такой степени, что не могут пройти через эндотелий лимфатических сосудов, блокируют лимфатические капилляры, что заканчивается их деструкцией. Этот механизм в значительной степени объясняет, накопление «пенистых» клеток и эфиров холестерина в подслизистом слое по ходу лимфатических сосудов [11,36,52].
Дислипопротеидемия, являющаяся причиной развития холестероза желчного пузыря при ЛДС, достаточно часто сопровождается поражением печени и поджелудочной железы в виде жирового гепатоза и липогенного панкреатита [19].
Наряду с изменениями в печени и поджелудочной железе имеются сообщения об инфильтрации эфирами холестерина желчевыводящих путей [34]. Поражение фатерова соска при холестерозе связывается как с дислипидемией, так и с механической травмой мигрирующими из холедоха холестериновыми микролитами. Причем последний механизм вовлечения в патологический процесс органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при желчнокаменной болезни не объясняет наличие аналогичных системных проявлений при бескаменном холецистите и изолированном стенозе фатерова соска. Не является казуистикой и выявление холедохолитиаза при операциях по поводу бескаменного холецистита, а также таких изменений, как стеноз фатерова соска, склерозирующий холангит и панкреатит [3,47,62]. При этом нередко определяется холестериновая инфильтрация желчевыводящей системы. Холестероз внепеченочных желчных протоков достаточно давно упоминается в литературе. В 1913 году впервые описаны признаки холестероза общего желчного протока в эксперименте [21], а позже – в клинической практике [66]. Особый интерес представляет сообщение о холестерозе холедоха у больной через 10 лет после холецистэктомии [47].
Целью данного исследования была диагностика и оценка результатов лечения внепеченочных билиарных дисфункций при липидном дистресс–синдроме.
Материал и методы исследования
Вся работа была разделена на 3 этапа. На первом предстояло разработать достоверные методы диагностики ВБД. Для этого было изучено функциональное состояние гепатобилиарной системы по данным стандартной гепатобилисцинтиграфии (ГБСГ) у 24 пациентов с бескаменным и 48 пациентов с калькулезным холестерозом ЖП. Диагноз холестероза был подтвержден у всех пациентов сначала при ультразвуковом исследовании, а в последующем данными патоморфологических исследований удаленных желчных пузырей.
ГБСГ является по своей сути уникальным методом, позволяющим объективно оценивать наиболее важные с позиций концепции липидного дистресс–синдрома процессы: желчесинтетическую и желчеэкскреторную функции печени. Она основана на регистрации пассажа короткоживущих радионуклидов по билиарному тракту, проводилась на гамма–камере «Diakam» фирмы «Simens» (Германия) с обработкой данных на компьютере «Icon». Исследование проводилась натощак, в горизонтальном положении пациента после введения 3 мКм Тс–99м+бромезида внутривенно. Длительность исследования составляет 60 минут. В качестве желчегонного завтрака пациенты принимали желтки куриных яиц через 30 минут от начала процедуры.
Нормальными показателями ГБСГ считалось время полувыведения Т1/2 радиофармпрепарата (РФП) из печени менее 35 минут, Т1/2 из холедоха – менее 50 минут, время поступления РФП в 12–ти перстную кишку – менее 40 минут. Признаком адекватного поступления РФП в кишечник считалось преобладание активности РФП в 12–ти перстной кишке по сравнению с таковой в холедохе к концу исследования.
По результатам стандартной ГБСГ больные были разделены на две группы. Первую группу составили 42 пациента со своевременным (не нарушенным) пассажем РФП по холедоху (время полувыведения РФП из общего желчного протока (Т1/2 холедоха) не превышало 50 минут).
Общепринятая методика радиоизотопного исследования с желчегонным завтраком не всегда позволяет визуализировать желчный пузырь, а также конкретизировать характер функциональных изменений желчеоттока. Это объясняется тем, что пищевая нагрузка оказывает свое действие как посредством активации поступления в кровоток холецистокинина (ХК) при раздражении I клеток двенадцатиперстной кишки и интрамурального нервного сплетения [37,43]. Активность пищеварительных ферментов и чувствительность сфинктерного аппарата желчевыводящих путей к интестинальным гормонам весьма вариабельны и трудноопределимы на практике [4,5]. Тонус интрамуральных нервных волокон также зависит от физиологической активности органов верхних отделов пищеварительного тракта [70].
В связи с этим на втором этапе работы была обследована вторая группа из 30 пациентов с нарушениями пассажа РФП по холедоху, обусловленными функциональными нарушениями желчеоттока. Для уточнения характера этих нарушений всем им была выполнена ГБСГ с аминокислотным холекинетическим тестом.
Показанием к проведению ГБСГ с быстрой инфузией растворов аминокислот (ГБСГ–АХТ) (патент РФ № 2166333) являлась необходимость уточнения характера нарушений пассажа РФП по желчным путям, выявленных в результате проведения стандартной ГБСГ.
В связи с тем, что ГБСГ–АХТ является новой и неизвестной большинству врачей методикой, остановимся подробнее на ее проведении.
Исследование проводится натощак. Через 30 минут после введения РФП и начала исследования в периферическую вену вводится раствор аминокислот «Вамин–14» или «Фреамин», не содержащий глюкозу и электролиты. Последнее условие мы считаем весьма важным, так как возникающая при инфузии глюкозы гипергликемия полностью или частично ингибирует секрецию ХК [30]. Доза препарата выбирается из расчета 1,5–2 мл/кг массы тела (80–130 мл). Продолжительность инфузии составляет 5–7 минут, поскольку введение раствора аминокислот более 10 минут (независимо от дозы) не приводит к увеличению выброса ХК и, наоборот, снижает инкрецию гормона [47]. Дисфункция сфинктерного аппарата внепеченочных желчных путей и причина замедленной экскреции радиофармпрепарата гепатоцитами оценивалась на основании различий показателей стандартной ГБСГ и гепатобилисцинтиграфии с аминокислотным холецистокинетическим тестом.
На 3 этапе исследования были изучены внепеченочные билиарные дисфункции при консервативном лечении ЛДС с помощью ВПЭ «Фишант» (n=26) и в комбинации (n=21) с препаратом, ликвидирующим спазм и дисфункции желчных путей – мебеверином (Дюспаталином) компании Солвей Фарма (Германия).
Выбор именно этого лекарственного средства не был случайным, он основан на уникальном отличии мебеверина от других холинэргических препаратов, используемых при лечении функциональных нарушений желчных путей. Эти препараты, блокируя мускариновые и a1–адренергические рецепторы, предотвращают возникновение мышечного сокращения и, как следствие, нарушают функцию внепеченочных желчных путей, в первую очередь – желчного пузыря. Дюспаталин блокирует наполнение депо мышечных клеток внеклеточным кальцием и предотвращает длительный отток ионов калия, не допуская тем самым развитие постоянной релаксации и гипотонии билиарного тракта [31,32]. Пациенты принимали по 100 мг мебеверина 4 раза в сутки в течение 2 месяцев.
Результаты и их обсуждение
Согласно литературным данным, одним из основных факторов нарушения функции гепатоцитов, помимо обусловленных самим липидным дистресс–синдромом, являются колебания гидростатического давления в желчных путях [9,16,81]. Поэтому состояние выделительной функции печени анализировалось раздельно у больных со своевременным пассажем РФП по холедоху (группа I) и нарушенным пассажем (группа II). Данные представлены в таблице 1 и на рисунке 1.
У большинства обследованных пациентов с нормальным пассажем желчи по холедоху экскреция РФП гепатоцитами была своевременной. Напротив, у больных с дисфункцией сфинктера Одди (2 группа) наиболее часто отмечалось нарушение выделительной функции печени.
В связи с тем, что гепатобилисцинтиграфия является высокоинформативным методом определения физиологического состояния гепатоцитов, мы использовали эту ее возможность для изучения связи «длительности» заболевания (с момента регистрации первых клинических признаков холестероза) с нарушениями функции печени.
У пациентов с «нормальным» пассажем желчи по холедоху (рис. 2) замедление экскреторной функции гепатоцитов было одинаковым при любой длительности заболевания. У пациентов с дисфункцией сфинктера Одди (вторая группа) замедление экскреции РФП гепатоцитами наиболее часто наблюдалось при длительности заболевания свыше 5 лет, реже – у пациентов с длительностью холестероза желчного пузыря до 5 лет; нарушений функции гепатоцитов было выявлено у пациентов с коротким анамнезом заболевания.
Следует отметить, что замедление транспорта РФП гепатоцитами встречалось практически одинаково при калькулезном (47,9%) и бескаменном (52,1%) холестерозе желчного пузыря, т.е. конкременты в желчном пузыре не оказывают существенного влияния на функциональное состояние гепатоцитов.
Таким образом, установлена связь нарушений функции гепатоцитов с длительностью заболевания у больных с функциональными нарушениями желчеоттока и ее отсутствие при неизмененном пассаже желчи по холедоху.
При исследовании желчеоттока по долевым и внепеченочным протокам были выявлены два основных вида нарушения. На основании анализа сцинтиграфических кривых и визуализации протоков в виде широкой полосы сцинтиляций задержка РФП во внутрипеченочных желчных протоках была установлена у 12 больных только с замедленным пассажем радиофармпрепарата по холедоху.
Замедленное опорожнение долевых желчных протоков можно объяснить дискоординацией сфинктера Мирризи, с одной стороны, с другой – нарушением экскреторной функции гепатоцитов. Нами была изучена возможная взаимосвязь этих двух причин, данные представлены на рисунке 3.
При задержке РФП во внутрипеченочных желчных протоках снижение секреторной активности гепатоцитов отмечается значительно чаще. Это, на наш взгляд, позволяет предположить роль дискинезии сфинктера Мирризи в нарушении функции печени при холестерозе желчного пузыря. Факт того, что вышеописанные изменения встречались лишь у больных с нарушением транспорта РФП по холедоху (т.е., с дискинезией сфинктера Одди) свидетельствует о сочетанном нарушении моторики различных сфинктеров внепеченочных желчных протоков.
На наш взгляд, описанные выше изменения внутрипеченочного транспорта РФП отражают состояние двух «барьеров», препятствующих развитию желчной гипертензии – сфинктеров Одди и Мирризи. Если начальная стадия функциональной недостаточности последнего не имеет характерных сцинтиграфических признаков, то замедление эвакуации РФП из долевых протоков свидетельствует о выраженных нарушениях моторики сфинктера Мирризи, приводящих к прогрессирующему снижению выделительной функции печени.
Как было отмечено выше, у 30 больных калькулезным холестерозом желчного пузыря по данным ГБСГ, проведенной с обычным желчегонным завтраком, было выявлено замедление пассажа РФП по холедоху, что явилось показанием к проведению повторного радионуклидного исследования с аминокислотным холекинетическим тестом. Результаты обоих видов гепатобилисцинтиграфии у этих больных (с применением традиционного холекинетического стимулятора – желтков куриных яиц и с инфузией «Вамина–14») приведены в таблице 1.
Уменьшение времени полувыведения РФП из холедоха при АХТ–ГБСГ было расценено как результат ликвидации нейрогенного спазма сфинктерного аппарата под действием эндогенного холецистокинина вследствие устранения влияния интестинального пейсмекера на сфинктер Одди.
Быстрая инфузия аминокислот ускоряла выведение РФП из печени, что связано с нормализацией давления желчи во внутрипеченочных желчных протоках на фоне восстановления функции сфинктера Мирризи. При этом достоверных статистических различий во времени максимального накопления РФП в печени в ответ на быструю инфузию аминокислот не установлено. Это свидетельствует о том, что аминокислотный холекинетический тест не обладает холеретическим эффектом, что еще раз подчеркивает его физиологичность, столь важную при оценке характера нарушений желчеоттока при холестерозе желчного пузыря.
Анализ кривых выведения РФП из холедоха у 17 пациентов с нарушениями транспорта РФП по холедоху показал, что период относительно быстрого выведения РФП во время введения «Вамина–14» сменялся либо прекращением снижения, либо повышением «активности» в проекции холедоха.
При выполнении АХТ–ГБСГ мы обратили внимание на прекращающееся «опорожнение» внутрипеченочных желчных протоков в момент инфузии «Вамина–14», что было расценено, как парадоксальная реакция папиллярных мышц на холецистокининовую стимуляцию: развитие спазма вместо периода релаксации. Подобная реакция обусловлена инактивацией «релаксирующих» рецепторов к холецистокинину, расположенных в подслизистом слое Фатерова соска, и активацией «сокращающих» рецепторов, локализованных непосредственно в папиллярных мышцах [50,67].
Мы изучили зависимость вида дисфункции сфинктера Одди от морфологической формы холестероза желчного пузыря. С этой целью были проанализированы результаты ГБСГ с аминокислотным холекинетическим тестом у больных калькулезным и бескаменным холестерозом желчного пузыря. Полученные результаты исследования приведены на рисунке 4.
Частота регистрации отдельных видов дисфункции сфинктера Одди у больных как калькулезным, так и бескаменным ХСЖП существенно не различалась. Учитывая литературные данные о том, что локализация отложений эфиров холестерина (подслизистый слой билиарного тракта) совпадает с расположением релаксирующих рецепторов к холецистокинину [5,67], можно представить эти данные в виде факта проявления липидной инфильтрации Фатерова соска, то есть его холестероза, однако это предположение требует дальнейшей научной проработки.
Исследование экскреторной функции желчного пузыря проводили с использованием стандартного желчегонного завтрака (двух желтков куриных яиц) на 30 минуте исследования. Контрастирование желчного пузыря получено у 30 больных (62,5%) с калькулезным ХСЖП (по интраоперационным данным пузырный проток был проходим у всех больных) и у 14 пациентов (58,3%) с бескаменным холестерозом желчного пузыря. Основной причиной отсутствия поступления РФП в желчный пузырь при сохраненном просвете пузырного протока является гипертонус сфинктера Люткенса [14]. Для изучения взаимосвязи дисфункции сфинктеров Одди и Люткенса [25] мы провели анализ зависимости накопительной и сократительной функции желчного пузыря от состояния оттока желчи по холедоху. Данные представлены в таблице 1 и на рисунках 5 и 6.
У пациентов с функциональными нарушениями оттока желчи по холедоху чаще определялось нарушение как концентрационной, так и сократительной функции желчного пузыря по сравнению с пациентами с неизмененным желчеоттоком. Среднее значение сократимости желчного пузыря у больных калькулезным холестерозом желчного пузыря составило 6,9±3,7%, а бескаменным – 9,1±4,2%, то есть достоверно не различалось. Это свидетельствует о том, что ведущей причиной нарушения сократительной способности желчного пузыря является не наличие в его просвете конкрементов, а липидная инфильтрация пузырной стенки.
Отметим, что в результате проведения ГБСГ с аминокислотной стимуляцией «визуализация» желчного пузыря наблюдалась в два раза чаще по сравнению с традиционной методикой (в 25 и 50%, соответственно). Кроме того, выявлена тенденция к увеличению сократимости желчного пузыря при АХТ–ГБСГ (12,6±5,6%) по сравнению с результатами исследования по традиционной методике (8,3±3,7%) (р>0,05). Эти данные с большой долей вероятности позволяют предположить участие нервного и гуморального звеньев нарушений сократимости желчного пузыря в патогенезе холестероза ЖП.
Функциональное состояние желчного пузыря в значительной мере взаимосвязано с нарушениями моторики сфинктера Одди, что особенно важно учитывать у больных, которым предстоит лечение ЛДС, так как устранение дисфункции сфинктера Одди, по–видимому, создаст более благоприятные условия для коррекции липидных нарушений.
Можно заключить, что ГБСГ является информативным методом исследования функционального состояния гепатобилиарной системы у больных холестерозом желчного пузыря. Ведущими факторами нарушения функции печени, желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков при холестерозе является дискинезия сфинктерного аппарата желчных путей. В противоположность существующему мнению, нахождение конкрементов в желчных путях не вызывает значительного ухудшения функции вышеупомянутых органов.
Выявленное сочетанное нарушение функционального состояния сфинктеров Одди и Мирризи, а также сфинктера Люткенса свидетельствует о том, что эти изменения имеют общее происхождение. Факт практически одинаковой частоты дисфункции сфинктерного аппарата у больных калькулезным и бескаменным холестерозом желчного пузыря свидетельствует о незначительной роли механического фактора (например, травмы сфинктеров мигрирующими конкрементами) в генезе функциональных нарушений желчеоттока.
Наконец, для больных холестерозом желчного пузыря при ЛДС характерно значительное преобладание парадоксального спазма сфинктера Одди, являющегося причиной задержки РФП в холедохе. Это позволяет с большой долей вероятности предположить, что функциональные нарушения желчеоттока при холестерозе желчного пузыря обусловлены холестерозом желчевыводящих путей, и, в частности, – сфинктера Одди.
Таким образом, для холестероза желчного пузыря характерно системное и прогрессирующее нарушение функций печени и желчевыводящих путей вместе с их сфинктерным аппаратом. Это проявляется у 26,7% пациентов в виде нарушения желчесекреторной и желчеэкскреторной функции гепатоцитов в сочетании с дисфункцией сфинктерного аппарата, что является косвенным свидетельством холестероза желчных протоков. В то же время достоверные критерии диагностики холестероза билиарных сфинктеров и способы его лечения до настоящего времени не разработаны (нам это также не удалось сделать). На наш взгляд, перечисленные вопросы заслуживают проведения дальнейших клинических исследований в этом направлении.
Для проведения третьего этапа исследования из 150 пациентов с ЛДС (46 с облитерирующим атеросклерозом, 41 с бескаменным ХСЖП, 28 с хроническим липогенным панкреатитом и 35 с жировым гепатозом) были отобраны 47 больных с «неудовлетворительными» показателями динамики плазменных липидов после 2–х месяцев терапии ВПЭ «Фишант». Условием для базовой «слепой» выборки этих 150 «стартовых» пациентов были не зависящие от органа–мишени нарушения липидного метаболизма (тяжесть липидных расстройств), нарушения функции ЖП (по данным УЗИ) и возраст.
«Метаболическая» выборка осуществлялась на основании главного принципа лечения ДЛП: снижение концентрации плазменного холестерина менее чем на 25% от исходных значений малоперспективно с точки зрения регресса патоморфологических изменений в органе–мишени [12]. Неудачные результаты лечения составили 31,3%, что вполне соответствовало результатам, полученным нами ранее. Всем отобранным 47 пациентам была выполнена СБСГ с исследованием параметров, характеризующих нарушения функции внепеченочных желчных путей (время полувыведения РФП из холедоха и сократимость ЖП). Далее группе пациентов (n=26) продолжали лечение ВПЭ «Фишант», а другим (n=21) прием ВПЭ «Фишант» проводили в сочетании с дюспаталином.
Результаты превзошли все ожидания. В группе с классическим вариантом лечения ЛДС уровень плазменного ХС дополнительно уменьшился лишь на 7%, атерогенных липопротеидеов низкой плотности на 14% (p>0,05), и эти показатели сохранялись достоверно выше нормальных значений (табл. 2). Моторно–эвакуаторная функция ЖП у этих пациентов увеличилась до 37%, так и не достигнув значений нормы, оставалась на треть ниже нее (табл. 3). Время полувыведения РФП из холедоха превышало до лечения нормальные показатели на 91%, после терапии – на 82%.
Иная картина наблюдалась с исследуемыми аналогичными параметрами в группе пациентов, получавших гиполипидемическую терапию вместе с Дюспаталином. Снижение концентрации плазменных липидов было достоверным и составило 31% для общего ХС и 43% для липопротеидов низкой плотности. Время полувыведения РФП по сравнению с исходными показателями уменьшилось на 72% и достоверно не отличалось от нормальных значений.
В качестве обсуждения и комментария к полученным данным можно сказать следующее. Принимая во внимание результаты, полученные на 1 и 2 этапах данного исследования, можно с уверенностью предполагать, что неудовлетворительные результаты гиполипидемической терапии могут быть объяснены сохраняющейся на ее фоне внепеченочной билиарной дисфункцией, препятствующей реализации искомого механизма терапии – блокады энтерогепатической циркуляции желчных кислот. Длительная терапия Дюспаталином в стандартной дозе способствует восстановлению утраченных при ЛДС билиэкскреторных функций печени (вероятнее всего, на фоне холестероза Фатерова сосочка), адекватному поступлению желчи в кишечник и активной искомой «блокирующей» роли вазелин–пектиновой эмульсии «Фишант».
Проведенный корреляционный анализ показал, что ВБД прямо взаимосвязаны с величиной плазменного ХС (r=+0,701), атерогенных липопротеидов (r=+0,790) и обратно – с показателем моторно–эвакуаторной функции ЖП (r=–0,881).
Таким образом, ВБД при ЛДС имеют серьезную метаболическую составляющую и требуют коррекции при лечении дислипопротеидемии.
Выводы
1. Неудовлетворительные результаты лечения нарушений липидного обмена при ЛДС у 30% больных обусловлены внепеченочными билиарными дисфункциями, причины которых связаны с нарушениями работы сфинктера Одди и снижением моторно–эвакуаторной функции желчного пузыря.
2. Комбинированная терапия ЛДС с применением избирательного для внепеченочных желчных путей спазмолитического средства Дюспаталин значительно улучшает результаты лечения.
3. Длительность использования Дюспаталина при ЛДС определяется по данным гепатобилисцинтиграфии.











Литература
1. Байбеков М.М., Ворожейкин В.М., Алтиев Б.К., Хорошаев В.А. // О холестерозе желчного пузыря // Арх. патологии.– 1985.– т.47. –вып.6.– с.44 – 46.
2. Беглярова С.В. //Нарушения функции печени при липидном дистресс–синдроме//. Дисс. на соискание ученой степении кандидата медицинских наук. М.,2000.
3. Брискин Б.С., Калантаров К.Д, Лившиц Г.Я. и др.// Гепатобилисцинтиграфия в диагностике заболеваний желчевыводящей системы // Хирургия 1988 n 12 с. 35–38.
4. Вовк А.Д. // Экскреция холецистокинин–панкреозимина и свободных аминокислот крови больных острым холециститом // дисс. канд. мед. наук // Харьков 1983.
5. Высоцкая Р.А. // Простагландины и гастроинтестинальные гормоны при хронических заболеваниях печени // дисс. докт. биол. наук М. 1992, 340 с.
6. Гальперин Э.И., Волкова Н.В. // Заболевания желчных путей после холецистэктомии.// М. Медицина 1988. 272 с.
7. Думпе Л.Э. //Инструментальная и радионуклидная диагностика поражений органов пищеварения при липидном дистресс–синдроме.// Дисс. на соискание ученой степении кандидата медицинских наук. М.,2002.
8. Иванченкова Р.А. // Функционально–структурные изменения органов ГДПС у больных, оперированных по поводу желчнокаменной болезни // дисс. докт. мед. наук М. 1989 г 463 с.
9. Кузнецов М.Р. //Диагностика и лечение липидного дистресс–синдрома при облитерирующем атеросклерозе.//. Дисс. на соискание ученой степении доктора медицинских наук. М.,2000
10. Малиновский Н.Н., Федорова О.Д., Дудник B.C. Полипозный холестероз желчного пузыря // Хирургия. – 1988. – N.11. –с. 81–83.
11. Пермяков Н.К., Подольский А.Е.// Холестероз желчного пузыря.// М.– Медицина.– 1969.– 102 с
12. Петухов В.А. // Дислипопротеидемия и ее коррекция при облитерирующем атеросклерозе.// Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук.– М.– 1995.
13. Подольский А.Е. // Холестероз желчного пузыря.// Автореф. дисс. канд. мед. наук – М ., 1966. 23 с.
14. Рабкин И.Х., Милонов О.Б., Овчинников В.И. и др. // Диагностика заболеваний желчного пузыря с помощью компьютерной томографии // Хирургия.– 1983.– N 7.– с.97 – 99.
15. Розанов Б.С., Пенин В.А. // Холестероз желчного пузыря // М.Медицина.– 1973.– с.120.
16. Савельев В.С. // Липидный дистресс–синдром в хирургии.// Материалы 8–ой открытой сессии РАМН, М., с 56–57.
17. Савельев В.С. //Липидный дистресс–синдром в хирургии.// Материалы научн. практ. конф., посвященной 200 – летию ВМА. – С.–П. 1998.
18. Савельев В.С., Яблоков Е.Г., Петухов В.А. //Липидный дистресс–синдром в хирургии.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1999.–т.127.– №6.–с.604–611.
19. Субботина Т.И. // Клинико–морфологическое состояние печени при желчнокаменной болезни у лиц, перенесших вирусный гепатит // дисс.канд. мед. наук : Пермь 1990 156 с;.
20. Тугдумов Б.В. // Результаты хирургической коррекции дислипопротеидемии при липидном дистресс–синдроме.// Дисс. на соискание ученой степении кандидата медицинских наук. М., 1999.
21. Тютюмин Я.Л., Никифоров С. Б., Федоров Л.С. и др.// Влияние нехолестериновых стеринов желчи на процесс нуклеации кристаллов моногидрата холестерина.// Мед.–биол. проблемы Вост. Сибири.–1988.–с. 56–58.
22. Хнох Л.И., Ильина Т.П. // Холестероз желчного пузыря // Хирургия.–1986.–N7.–с.26–28.
23. Andersen T. // Liver and gallbladder disease before and after very–low–calorie dietes.// Am. J. Clin. Nutr.–1992.–Vol.56.–Suppl.1–p.235S–239S.
24. Arnell O. //Cholesterosis vesicae felleae // Acta Chir.Scand. – 1941. – Vol.85, N.l/3. – p.511–539.
25. Bechar J., Biancani P.// Effect of cholecystokinin and the octapeptid of cholecystokinin on the feline sphincter of Оddi and gallbladder// J.Clin. Invest. 1980 vol. 66 p. 1231–9.
26. Bernhard F., Fenster E. // Besteht die operative Behandlung der Stippchengallenblase zu Recht ? Ein klinischer Beitrag an Hand von 443 Fallen, deren weiterer Verlauf durch Nachforschungen bzw. Nachuntersuchungen erfasst wurde // Dtsch.Ztschr.Chir.– 1936.– Bd 247.– H 3/4.– s.145 – 186.
27. Bottcher A. // Zur pathologischen Anatomie der Gallenblase //Virchows Arch. Pathol. Anat. – 1857. – Bd 11, H 3. – S 278 – 281.
28. Boyd W. // Studies In gallbladder pathology // Brit. J.Surg. – 1923. – Vol.10. – p.337–356.
29. Corazziarei E., Shaffer E., Hogan W. et al // Functional disorders of the biliary tract and pancreas //Gut. 1999 Vol 45(Suppl 2) p. 1148–1154/
30. De Boer SY, Masclee AA, Lam WF, Jansen JB, Lamers CB // Effect of intravenous glucose on intravenous amino acid–induced gallbladder contraction and CCK secretion. //Dig Dis Sci 1994 Feb;39(2): p. 268–274.
31. Den Hertig A., Van den Akker J. //Modification of (1–receptor–operated channels in smooth muscle cells of guinea–pig taenia caeci. //Eur. J. Pharmacol. 1987; 138: 367–374.
32. Den Hertig A., Van den Akker J. // The action of mebeverine and metabolities on mammalian non–myelinated nerve fibres.// Eur. J. Pharmacol. 1987; 139: 353–355.
33. Feldman M. //Further studies on cholesterosis of the gallbladder.// Am.J.Gastroent., 1956, 26, 558.
34. Fock G. //Cholesterosis of the common bile duct : report of a case // Acta Chlr. Scand. – 1958. – Vol.116, N.I. –p. 33–35.
35. Freers A. // Die Cholesteatose der Gallenblase // Frankf. Ztschr. Pathol. – 1940. – Bd 54, Н.3. – S. 330–336.
36. Gallinger S., Taylor R.D., Harvey P. R., et al.// Effect of mucous glycoprotein on nucleation time of human bile.// Gastroenterology.– 1985.– Vol. 89.– N 3.– P.648–658.
37. Grasing–K; Freedholm–D; Murphy–MG; Swigar–M; Russer–T; Nosher–J; Lin–J; Frame–V; Clarke–L; Seibold–JR // Selective blockade of cholecystokinin type B receptors with L–365,260 does not impair gallbladder contraction in normal humans. // Am–J–Gastroenterol. 1996 Mar; 91(3): p. 569–573.
38. Grill W., Grober L., Wolf H.G. // Die operationsindikation bie der Cholesterose // Munch.med.Wochenschr.– 1972.– Jg114.– H 18.– s.882 – 884.
39. Grosse H. // Cholesterinester–Stippchen im Suprapapillaren Teil des Ductus Choledochus // Virchows’ Arch. pathol. Anat. –1959. – Bd 332. H.5. – S.478–480
40. Grosse H. // Das problem der stippchenqallenblase // Stuttgart.– 1961.
41. Helpap B., Hugel A. // Cholesterosen und Adenomyomatosen der Gallenblase (Cholezystosen) // Pathologe. – 1988. – Bd 9, H.2. – S.70–78.
42. Holzbach R.T., Marsch M., Tang P. // Cholesterolosis: physical–chemical characteristics of human and diet–Induced canine lesions // Exp. Mol. Pathol. – 1977. – Vol.27, N.3 –p.324–338.
43. Houda R., Tooli J., Dodds W.J.// Effect of enteric hormons on sphincter of Oddi and gastrointestinal myoelectric activity in fasted conscious opossums // Gastroenterol. 1983 vol. 84 p. 1–9.
44. Jacyna M. R., Bouchier I. A. DM Cholesterosis: a physical cause of function disorder.// Brit. J. Surg.–1987.– Vol. 295.– P. 619–620.
45. Judd E.S., Mentzer S.H. //Cholesterosis of the gall bladder 1. A clinical study.// Calif west. Med.,1927, 17, 337.
46. Kajiyama G., Horiuchi I., Yamada K. et al.// Levels of serum and biliary lipids and their composition in patients with pure cholesterol and mixed gallstones.// Hiroshima J. med. Sci.– 1982.– Vol. 31.– p.I 1–19.
47. Kalfarentzos F, Vagenas C, Michail A, Vasilakos P, Markoy S, Kordossis T, Androulakis J // Gallbladder contraction after administration of intravenous amino acids and long–chain triacylglycerols in humans. // Nutrition 1991 Sep;7(5): p. 347–349.
48. Koga A. // Fine structure of the human gallbladder with cholesterosis with special reference to the mechanism of lipid accumulation.// Br. J. Exp. Pathol.– 1985.– Vol. 66.– N.5.– P. 605–611
49. Kopp J.G. // Die Erdbeergallenblase // Arch.klin.Chir.– 1928.–Bd151.– s.411 – 429.
50. Krishnamurthy–S; Krishnamurthy–GT // Cholecystokinin and morphine pharmacological intervention during 99mTc–HIDA cholescintigraphy: a rational approach. // Semin–Nucl–Med. 1996 Jan; 26(1): p.16–24.
51. Mackey W.A. //Cholesterosis of the gallbladder. A review, supplemented by personal observations on 87 cases.// Brit. J. Surg., 1937, 24, 570.
52. Madura J. A., .Loomis R. C., Harris R.A. et al.// Relatioship of obesity to bile lithogenicity in man.// Ann. Surg.–1979.–Vol. 189.–p. 106–111.
53. Meiisel P. // Cholesterolpolyposis // Fortschr. Rontgenstr. – 1962. – Bd 96, H.5. – S.691–692.
54. Mentzer S.H. //A clinical and pathologic study of cholecystitis and cholelithiasis.// Surg. Gynec. Obstet., 1926, 42,782.
55. Neiderhiser D H., Hannon C. K., Roth H. P.// Absorption of cholesterol by the gallbladder.// J. Lipid.Res.–1976.–Vol. 17. p.I 17–124.
56. Neiderhiser D. H., Pineda F. M., Hejduk L. J.// Absorption of oleic acid by the guinea–pig gallbladder.// J. Lab. Clin. Med.– 1971.– Vol.77.– p.985–992.
57. Pattinson N.R., et al. // Apolipoprotein localisation m the human bile duct and gallbladder.//Pathology.–1990.–Vol. 22.–p. 55–60.
58. Pavel J. //La vesicult biliare et ses voises d»excretion. Anatomie, physiologie, semiologie, pathologie, therapeutique. //Bucuresti, 1959.
59. Renger F.G. // Ercrankungen der Leber und der Gallenwege.– Jena.– Fischer.– 1989.– s.418.
60. Rhis Davies–E, Thomas–WE // Nuclear medicine : Application to surgery // 1998, 323p.
61. Roslin J.J., Robert L. C., DenBesten L.// Altered gallbladder concentration of biliary lipids during early cholesterol gallstone formation.// Dig. Dis. and Sci.– 1987.– Vol. 32.– N 6.– p. 609–614.
62. Ruffolo–TA; Sherman–S; Lehman–GA; Hawes–RH // Gallbladder ejection fraction and its relationship to sphincter of Oddi dysfunction. //Dig–Dis–Sci. 1994 Feb; 39(2): p. 289–292.
63. Salmenkivi K. // Cholesterolosis of the gallbladder : a clinical study based on 269 cholecystectomles // Ada Chlr. Scand. – 1964. – Vol.324, suppl.l. – P.1–93.
64. Sostre–S; Kalloo–AN; Spiegler–EJ; Camargo–EE; Wagner–HN Jr //A noninvasive test of sphincter of Oddi dysfunction in postcholecystectomy patients: the scintigraphic score // J–Nucl–Med. 1992 Jun; 33(6): p. 1216–1222.
65. Stewart M.J. //Xanthoma and xanthosis. Brit. med. J. // 1924, 2 893.
66. Thannhauser S.J., Magendantz H. // The different clinical groups of xantomatous diseases, a clinical physiological study of 22 cases. // Ann. Intern. Med. 1938, 11, 1662.
67. Toouli J. // Sphincter of Oddi motility // Br. J. Surg. 1984 vol. 71 p. 251–256.
68. Tzamalukas G., Jakowldis Th. //Zur Klinik und Beobachtung der Stippchengallenblase // Zentralbl. Chlr. – 1972. – Jg.97, H.2. – S.375–378.
69. Virchow R. // Uber das Epithel der Gallenblase und uber den einen Intermediaren Stoffwechsel des Fettes // Virchows* Arch. pathol. Anat. – 1857. – Bd 11, Н.б. – S.574–578.
70. Weechsler–JG. // Bedeutung der Gallenblase in der Regulation des duodenogastralen Refluxes // Z–Gastroenterol. 1987 Aug. 25 Suppl 3: p. 15–21.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak