Внешнесекреторная панкреатическая недостаточность: многоликость проблемы

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №35 от 06.12.2012 стр. 1705
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Шульпекова Ю.О. Внешнесекреторная панкреатическая недостаточность: многоликость проблемы // РМЖ. 2012. №35. С. 1705

Причины внешнесекреторной недостаточности (ВСН) поджелудочной железы можно разделить на три основные группы [20]:

1. Снижение объема функционирующей паренхимы.
2. Нарушение оттока секрета при сохраненной паренхиме.
3. Диссинхрония пищеварительного процесса.
Относительная ферментная недостаточность также развивается при повышенной потребности в ферментах, в частности при пищевых погрешностях.
У взрослых наиболее частыми причинами развития ВСН являются хронический панкреатит, острый некротизирующий панкреатит (особенно в первые 12–24 мес. после атаки), рак и резекция поджелудочной железы; у детей – муковисцидоз. Сопоставить этиологию хронического панкреатита и частоту развития ВСН затруднительно, так как в развитии болезни могут играть роль несколько факторов (в частности, трудно учитывать наследственную предрасположенность и вклад курения в каждом случае) [26].
Время возникновения ВСН прогнозировать трудно. По данным Ammann R.W. и соавт., более чем у половины больных с алкогольным панкреатитом при продолжительности болезни 10 лет отмечаются признаки ВСН, а по истечении 20 лет они определяются почти у всех пациентов этой категории [6]. При хроническом панкреатите другой этиологии риск развития ВСН ниже [19]. При применении методов визуализации тесной корреляции между структурными и функциональными изменениями поджелудочной железы не выявляется [7], однако при наличии выраженной деструкции закономерно предположить наличие экзокринной недостаточности.
Причиной панкреатической ВСН может служить и сахарный диабет (СД): признаки ВСН при СД 1–го типа выявляются с частотой до 50%, при СД 2–го типа – до 35% [29]. Дефицит трофических факторов (инсулина и инсулиновых рецепторов), нейропатия и образование антител к экзокринным клеткам при СД способствуют атрофии ацинусов.
До 9% всех случаев СД, по мнению некоторых авторов, имеют панкреатогенное происхождение и ошибочно расцениваются как 1–й или 2–й тип болезни [16].
При заболеваниях кишечника (глютен–чувствительной энтеропатии, болезни Крона с поражением терминального отдела подвздошной кишки, синдроме короткого кишечника, ВИЧ–инфекции, возможно – синдроме раздраженного кишечника (СРК)) и после резекции поджелудочной железы нарушается выработка гормонов–стимуляторов экзокринной функции поджелудочной железы (в частности, холецистокинина). Таким образом, развивается «функциональная ВСН». Причиной относительного дефицита ферментов служит также снижение рН в просвете 12–перстной кишки (например, при синдроме Золлингера–Эллисона). В отношении роли синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке в развитии ВСН существуют разные мнения [12,32].
ВСН нередко развивается при циррозе печени и хронической почечной недостаточности [27].
Диссинхрония пищеварительного процесса связана с нарушением согласованной эвакуации содержимого желудка и поступления панкреатического сока в просвет 12–перстной кишки. Наиболее оптимальные условия для пищеварения создаются, когда пик панкреатической секреции совпадает с началом поступления желудочного химуса через привратник [28].
После оперативных вмешательств на желудке и поджелудочной железе изменяется как процесс эвакуации пищи, так и уровень холецистокинина и панкреатической секреции [18]. После проксимальной желудочной ваготомии секреция поджелудочной железы остается стабильной, после стволовой ваготомии с пилоропластикой она уменьшается на 30–50%, а после стволовой ваготомии с антрумэктомией – на 50–70%. После операции гастрэктомии может развиваться первичная ВСН, характеризующаяся угнетением выработки трипсина, химотрипсина и амилазы (по данным теста с секретином) и нарушением толерантности к глюкозе. У таких пациентов уровень панкреатического полипептида и гастрина натощак и после еды снижен, а секреция ХЦК в ответ на прием пищи повышена [28].
После резекции желудка по Бильрот II панкреатический секрет поступает в приводящую петлю и смешивается с пищей в более поздней фазе пищеварения. После операции по Бильрот I может развиваться мальабсорбция жиров – вероятно, вследствие уменьшения пиковой секреции в ранней стадии пищеварения. Некоторые авторы для уменьшения выраженности диссинхронии рекомендуют употреблять небольшое количество масла за 1 ч до основного приема пищи, чтобы усилить секрецию и заполнить приводящую петлю.
Клинические проявления панкреатической ВСН недостаточно специфичны. К основным симптомам ВСН относят стеаторею, похудание, дефицит жирорастворимых витаминов и эссенциальных жирных кислот; могут отмечаться креаторея и гипопротеинемия. Панкреатическая стеаторея характеризуется объемным стулом желтоватого цвета, с неприятным запахом, массой >200 г/сут., экскреция жира превышает 7 г/сут. [11]. Тяжелых нарушений переваривания углеводов и белков не развивается, так как недостаточная активность панкреатических ферментов частично возмещается амилазой слюны, пепсином желудка, пептидазами и сахаридазами тонкой кишки. Кроме того, в переваривании углеводов участвует микрофлора толстой кишки. Возможно, однако, что избыточное образование газа и короткоцепочечных жирных кислот из углеводов в толстой кишке способствует усугублению боли, вздутия и диареи.
При хроническом панкреатите может развиваться субклиническая ВСН (рис. 1) [20]. «Смещение» процессов переваривания и всасывания в дистальном направлении приводит к нарушению выработки гормонов–регуляторов и расстройствам моторики.
Объективно подтвердить наличие панкреатической ВСН на ранних стадиях сложно (это касается как клинических симптомов, так и дополнительных методов). Между тем распознавание ранних стадий важно для своевременного назначения заместительной ферментной терапии.
Более чем три десятилетия назад как критерий ВСН рассматривалось снижение активности ферментов поджелудочной железы до уровня <10% от нормы [11]. Более поздние исследования привели к выводу, что наибольшее значение в проявлениях ВСН имеет снижение активности липазы.
Наиболее точный метод выявления ВСН («золотой стандарт») – секретин–холецистокининовый тест. В настоящее время проходит проверку методика эндоскопического теста с секретином [25]. Другие функциональные тесты, в том числе дыхательный тест с триглицеридами, меченными 13C, информативны для выявления ВСН с выраженной мальабсорбцией.
Неинвазивный и недорогой тест – определение активности фекальной эластазы – протеолитического фермента, который вырабатывает исключительно поджелудочная железа. Ложноположительные результаты эластазного теста могут наблюдаться при диарее разного происхождения (снижение активности фермента, вероятно, вследствие разведения). Низкая активность фекальной эластазы рассматривается как достоверный маркер умеренно выраженной и тяжелой ВСН [34].
Практическое значение имеет выявление стеатореи за счет нейтрального жира. Наиболее точный метод подтверждения наличия стеатореи подразумевает оценку содержания жира в каловых массах, собранных в течение 3 сут. на фоне стандартизированной диеты [11].
Принципы ведения пациентов с признаками ВСН включают соблюдение диеты с пониженным содержанием жира, обогащенной эссенциальными минералами и витаминами, и заместительную ферментную терапию. Прием ферментов позволяет увеличить содержание жира в пище.
Препараты пищеварительных ферментов применяются для заместительной терапии ВСН, а также для уменьшения выраженности симптомов других заболеваний желудочно–кишечного тракта. При ВСН ферменты позволяют уменьшить или устранить проявления нарушенного переваривания и всасывания, дефицит витаминов, расстройства белкового обмена и в части случаев – боль. Раннее назначение ферментов улучшает качество жизни таких больных. Наиболее широко применяются и лучше всего изучены препараты панкреатина, представляющие собой экстракт поджелудочной железы свиней и рогатого скота и содержащие смесь основных панкреатических ферментов. Ферменты поджелудочной железы обеспечивают гидролиз углеводов, белков и жиров (табл. 1) [33]. Их активность измеряется в единицах согласно Фармакопее.
Ферменты животного происхождения теряют активность при низких значениях рН. Так, при рН<4,0 наступает необратимая инактивация липазы. Преципитация желчных солей в кислой среде усугубляет мальабсорбцию жира. Кроме того, ферменты подвергаются протеолизу [15].
Ферменты микробного происхождения (липазу, амилазу, протеазы, целлюлазу и лактазу) получают из культуры грибков Aspergillus oryzae, Kluyveromyces lactis, Rhizopus arrhizus. В азиатских странах в течение многих веков они применяются для улучшения пищеварения. Липаза и амилаза микробного происхождения устойчивы в более широком диапазоне pH, и препараты на их основе не нуждаются в кислотоустойчивой оболочке. Амилаза обладает выраженной способностью к гидролизу крахмала. Имеются данные, что липаза микробного происхождения менее активна, чем липаза животного происхождения [36]. Апробация препаратов микробного происхождения продолжается, они пока не вошли в широкую практику.
К ферментным препаратам растительного происхождения относятся бромелайн и папаин. Бромелайн – семейство протеолитических ферментов, получаемых из ананаса; в него также входят пероксидаза, кислая фосфатаза, некоторые ингибиторы протеаз. Бромелайн сохраняет активность при широком спектре рН (4,5–9,8). Основная терапевтическая ниша применения бромелайна – коррекция переваривания белка; имеется опыт его местного применения – для улучшения очищения ран и в качестве противовоспалительного средства при травмах. Папаин – комплекс ферментов с протеолитической, амилолитической и слабой липолитической активностью, извлекаемый из незрелых плодов папайи и применяемый преимущественно при нарушениях переваривания белка, а также местно. Папаин способен к расщеплению белка при рН 5,0–8,0, пепсин же теряет активность при рН>4,5.
В гастроэнтерологической практике наиболее часто применяют препараты свиного панкреатина [22]. Активность амилазы и липазы свиного панкреатина на 30–50% выше. Стандартизация активности панкреатина производится за счет его «разбавления» лактозой.
Выбор дозы ферментных препаратов при заместительной терапии ВСН поджелудочной железы определяется, главным образом, необходимым содержанием липазы, так как значимых внепанкреатических источников липазы в организме нет. При ВСН не наблюдается компенсаторного повышения активности желудочной липазы. В физиологических условиях после приема пищи в 12–перстную кишку поступает максимально 140 000 ЕД/ч панкреатической липазы. Принимая во внимание установленный факт, что мальабсорбция не развивается, если секреция липазы составляет не менее 5% от максимальной физиологической продукции, можно заключить, что для предотвращения стеатореи следует назначать около 28 000 ЕД липазы на прием пищи. Современные препараты панкреатина, предназначенные для коррекции ВСН, как правило, содержат 10 000 – 20 000 липазных единиц (Панзинорм 10 000 и Панзинорм Форте 20 000) и имеют кислотоустойчивое (энтеросолюбильное) покрытие, защищающее ферменты от инактивации в кислой среде желудка, при рН<5,5. Ферменты, входящие в состав мини–таблеток, мини–микросфер, гранул, пеллет, покрываются желатиновой оболочкой для доставки в желудок.
Ключевое значение для скорости высвобождения ферментов из энтеросолюбильного покрытия имеет величина pH в просвете 12–перстной кишки. В норме после еды pH снижается до 5,0, а между приемами пищи повышается до 6,0–6,5. В этих условиях растворение энтеросолюбильной оболочки происходит в течение 15 мин. – 2 ч после опорожнения желудка [5]. При снижении секреции бикарбонатов и гипергастринемии pH в 12–перстной кишке после еды обычно значительно снижен (до 2,0–3,0) вследствие недостаточной выработки бикарбонатов поджелудочной железой и повышения секреции соляной кислоты, и высвобождение ферментов из покрытия задерживается. Оно происходит в более дистальных отделах кишечника, что уменьшает время контакта ферментов и химуса [10,21]. В этих условиях назначение ингибиторов желудочной секреции и антацидов повышает эффективность панкреатина [17]. Положительный эффект может быть достигнут и за счет повышения дозы ферментов.
При проведении заместительной терапии предпочтение отдают ферментам в форме мини–таблеток, мини–микросфер, пеллет размером до 2 мм, так как они хорошо перемешиваются с пищей и поступают в 12–перстную кишку одновременно с химусом.
Для предотвращения стимуляции панкреатической секреции препараты не должны содержать компоненты желчи.
По некоторым данным, ферментные препараты в виде таблеток с энтеросолюбильной оболочкой покидают желудок в поздней фазе пищеварения, так как большой размер не позволяет им пройти привратник вместе с химусом. Однако клинический эффект, наблюдаемый при лечении таблетированными ферментами, позволяет предположить, что ферменты могут высвобождаться из таблетки при повышенном рН в антральном отделе и эффективно перемешиваться с пищей [4].
В статье А.В. Охлобыстина и Э.Р. Буклис (2001) в виде сводной таблицы приводятся показания к назначению различных форм ферментных препаратов (табл. 2) [4].
Ферментные препараты следует принимать во время еды или непосредственно после нее [13]. Панкреатин также следует назначать при употреблении полимерных смесей для энтерального питания в случаях тяжелой ВСН [9].
Критериями эффективности ферментной терапии служат прекращение диареи, купирование стеатореи, прибавка массы тела. При доказанной ВСН заместительная ферментная терапия может оказаться пожизненной. При пограничных значениях исследований, когда наличие ВСН вероятно, ферменты можно назначить курсом на 14 дней; при отсутствии улучшения симптомы, вероятнее всего, не связаны с ВСН [26].
Показана эффективность панкреалипазы при CРК с постпрандиальной диареей: уменьшение выраженности схваткообразной боли, вздутия, урчания, улучшение консистенции стула (возможно, за счет улучшения абсорбции желчных кислот) [24].
Большинство пациентов с муковисцидозом и ВСН при соответствующем лечении ферментами хорошо переносят пищу, богатую жирами, что в дальнейшем может способствовать переходу на питание с более высоким содержанием жира [31].
При проведении заместительной ферментной терапии у пациентов с CД 1–го типа и низким уровнем фекальной эластазы отмечено снижение частоты эпизодов гипогликемии по сравнению с группой плацебо [14]. В отсутствие специальных исследований, определяющих нишу применения ферментов при СД, ферменты назначаются по индивидуальным показаниям.
Крупных исследований, в которых бы оценивалось влияние ферментов на показатели выживаемости, не проводилось.
Протеазы в составе ферментных препаратов способствуют уменьшению выраженности боли при панкреатите. В 12–перстной кишке протеазы приводят к разрушению холецистокинин–рилизинг–пептида, который стимулирует высвобождение холецистокинина и секрецию поджелудочной железы. Таким образом, препараты с более высокой протеолитической активностью обладают более выраженным обезболивающим действием.
Результаты исследований по оценке эффективности ферментов в лечении боли противоречивы, что, вероятно, обусловлено подбором неоднородных групп больных и недостаточно большими размерами выборок [8,30].
Препарат свиного панкреатина Панзинорм 10 000 выпускается в виде капсул, содержащих пеллеты с активными ферментами, и таблеток Панзинорм Форте 20 000. Капсула защищает пеллеты от деградации в кислой среде желудка; ферменты высвобождаются в тонкой кишке. Дозировка Панзинорма (в липазных единицах) составляет 10 000, а Панзинорма Форте – 20 000.
Панзинорм Форте 20 000 содержит повышенную дозу протеаз и лишен компонентов желчи. Высокая протеазная активность обеспечивает дополнительный обезболивающий потенциал при панкреатите [4]. Отсутствие компонентов желчи исключает нежелательное стимулирующее влияние на секрецию поджелудочной железы. Дозировку Панзинорма Форте 20 000 подбирают в зависимости от выраженности нарушения пищеварения и ВСН.
Действие Панзинорма Форте–H* при панкреатите подробно изучено в исследовании, проведенном в Институте терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, в которое включены 50 больных 35–60 лет, страдающих алкогольным, билиарным и идиопатическим хроническим панкреатитом [1]. У 80% пациентов, по данным эластазного теста, отмечались признаки умеренно выраженной и тяжелой ВСН. Препарат назначали в дозе 80 000/сут. (в 4 приема). Через 10 и 21 день лечения отмечалось достоверное уменьшение выраженности основных симптомов заболевания – боли, диареи, вздутия. Препарат оказывал благоприятное воздействие на показатели экзокринной функции поджелудочной железы – эластазу кала, амилазу крови и мочи, показатели копрограммы. На фоне терапии Панзинормом Форте–H отмечено улучшение качества жизни пациентов (по шкале MOS SF–36) [1].
В исследовании, проведенном в Клинике гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова, изучалось влияние Панзинорма Форте–H на симптоматику хронического панкреатита. Общее число пациентов составило 50, продолжительность болезни – от 2 до 30 лет, длительность клинических проявлений к моменту обращения – от 3 до 12 мес. Через 10 дней применения Панзинорма Форте–H отмечено уменьшение выраженности боли у подавляющего большинства пациентов, через 21 день незначительная боль отмечалась менее чем у 1/3 больных. Сходная динамика зарегистрирована и в отношении тошноты, метеоризма, болезненности при пальпации живота [2]. Показано отчетливое положительное влияние Панзинорма Форте–H на выраженность симптомов, которые могут указывать на ферментную недостаточность при циррозе печени [3].
При относительной ферментной недостаточности (в частности, при глютен–чувствительной энтеропатии, синдроме короткого кишечника) эффективными могут оказаться ферменты, не покрытые кислотозащитной оболочкой, с выраженной протеолитической активностью [4,23]. Главные эффекты заместительной терапии безоболочечными ферментными препаратами представлены на рисунке 2 [20].
Нежелательные явления при лечении ферментами наблюдаются редко и, как правило, при применении высоких доз или гиперчувствительности к компонентам свиного панкреатина, Aspergillus или ананаса. Серьезных нежелательных явлений в работах последних лет не зафиксировано.
При лечении очень высокими дозами панкреатических ферментов могут наблюдаться гиперурикемия и гиперурикозурия. При лечении пациентов с муковисцидозом зафиксированы случаи фиброзирующей колонопатии. В руководстве Cystic Fibrosis Foundation рекомендуется ограничивать дозу липазы 500–2500 ЛЕ/кг массы тела на прием пищи, <10 000 ЛЕ/кг массы тела/сут. или <4000 ЛЕ/г потребляемого жира [35]. Патогенез фиброзирующей колонопатии остается неясным, однако риск ее развития коррелирует с дозой ферментов; осложнение имеет сходство с болезнью Крона и ишемическим колитом. Возможно, фиброз обусловлен воздействием компонентов кишечнорастворимой оболочки, а также протеаз и иммунологических реакций.

*Панзинорм Форте–Н аналогичен по составу Панзинорм Фор- те 20 000. Рег. уд. Панзинорм Форте 20 000 – П №014602/01 от 07.08.2008

Рис. 1. Нарушения секреции пищеварительных медиаторов и моторики при субклинической (компенсированной – по данным дополнительных методов исследования) экзокринной недостаточности [20]
Таблица 1. Панкреатические ферменты и их роль в пищеварении [33]
Таблица 2. Показания к назначению различных форм ферментных препаратов [4]
Рис. 2. Эффекты от заместительной терапии

Литература
1. Бабак О.Я., Колесников Е.В. Опыт применения препарата Панзинорм Форте–H у больных хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы // Медицина сегодня. 2007. № 16.
2. Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. XVI, № 6.
3. Буклис Э.Р., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Цирроз печени: механизмы метаболических нарушений и недостаточности пищеварения, заместительная ферментная терапия // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. № 3.
4. Охлобыстин А.В., Буклис Э.Р. Пищеварительные ферменты в гастроэнтерологии // Consilium Provisorum. 2001. Т. 1. № 6.
5. Alpsten M., Bogentoft C., Ekenved G., Solvell L. Gastric emptying and absorption of acetylsalicylic acid administered as enteric–coated micro–granules // Eur J Clin Pharmacol. 1982. Vol. 22. Р. 57–61.
6. Ammann R.W., Muellhaupt B., Meyenberger C., Heitz P.U. Alcoholic nonprogressive chronic pancreatitis: prospective long–term study of a large cohort with alcoholic acute pancreatitis (1976–1992) // Pancreas. 1994. Vol. 9. Р. 365–373.
7. Bozkurt T., Braun U., Leferink S., Gilly G., Lux G. Comparison of pancreatic morphology and exocrine functional impairment in patients with chronic pancreatitis // Gut. 1994. Vol. 35. Р. 1132–1136.
8. Brown A., Hughes M., Tenner S., Banks P.A. Does pancreatic enzyme supplementation reduce pain in patients with chronic pancreatitis: A meta–analysis // Am J Gastroenterol. 1997. Vol. 92. Р. 2032–2035.
9. Caliari S., Benini L., Bonfante F., Brentegani M.T., Fioretta A., Vantini I. Pancreatic extracts are necessary for the absorption of elemental and polymeric enteral diets in severe pancreatic insufficiency // Scand J Gastroenterol. 1993. Vol. 28. Р. 749–752.
10. Carriere F., Grandval P., Renou C. et al. Quantitative study of digestive enzyme secretion and gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatitis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. Р. 28–38.
11. DiMagno E.P., Go V.L., Summerskill W.H. Relations between pancreatic enzyme outputs and malabsorption in severe pancreatic insufficiency // N Engl J Med. 1973. Vol. 288. Р. 813–815.
12. Dominguez–Munoz J.E. Pancreatic enzyme replacement therapy for pancreatic exocrine insufficiency: when is it indicated, what is the goal and how to do it? // Adv Med Sci. 2011. Vol. 56 (1). Р. 1–5.
13. Dominguez–Munoz J.E., Iglesias–Garcia J., Iglesias–Rey M., Figueiras A., Vilarino–Insua M. Effect of the administration schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, three–way crossover study // Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 21. Р. 993–1000.
14. Ewald N., Bretzel R.G., Fantus I.G et al. Pancreatin therapy in patients with insulin–treated diabetes mellitus and exocrine pancreatic insufficiency according to low fecal elastase 1 concentrations. Results of a prospective multi–centre trial // Diabetes Metab Res Rev. 2007. Vol. 23 (5). Р. 386–391.
15. Guarner L., Guarner F., Malagelada J.–R. Fate of oral enzymes in pancreatic insufficiency // Gut. 1993. Vol. 34. Р. 708–712.
16. Hardt P.D., Brendel M.D., Kloer H.U., Bretzel R.G. Is pancreatic diabetes (type 3c diabetes) underdiagnosed and misdiagnosed? // Diabetes Care. 2008. Vol. 31 (Suppl 2). Р. 165–169.
17. Heijerman H.G., Lamers C.B., Bakker W. Omeprazole enhances the efficacy of pancreatin (pancrease) in cystic fibrosis // Ann Intern Med. 1991. Vol. 114. Р. 200–201.
18. Keim V., Klar E., Poll M., Schoenberg M.H. Postoperative care following pancreatic surgery: surveillance and treatment // Dtsch Arztebl Int. 2009. Vol. 106. Р. 789–794.
19. Keim V., Witt H., Bauer N., Bodeker H., Rosendahl J., Teich N., Mossner J. The course of genetically determined chronic pancreatitis // JOP. 2003. Vol. 4. Р. 146–154.
20. Keller J., Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease // Gut. 2005. Vol. 54 (Suppl VI). Р. 1–28.
21. Kopelman H., Corey M., Gaskin K., Durie P., Weizman Z., Forstner G. Impaired chloride secretion, as well as bicarbonate secretion, underlies the fluid secretory defect in the cystic fibrosis pancreas // Gastroenterology. 1988. Vol. 95. Р. 349–55.
22. Lohr J.M., Hummel F.M., Pirilis K.T., Steinkamp G., Korner A., Henniges F. Properties of different pancreatin preparations used in pancreatic exocrine insufficiency // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009. Vol. 21. Р. 1024–1031.
23. Messer M., Baume P.E. Oral papain in gluten intolerance // Lancet. 1976. Vol. 2. Р. 1022.
24. Money M.E., Walkowiak J., Virgilio C., Talley N.J. Pilot study: a randomised, double blind, placebo controlled trial of pancrealipase for the treatment of postprandial irritable bowel syndrome–diarrhoea // Frontline Gastroenterol. 2011 Jan. Vol. 2 (1). Р. 48–56.
25. Moolsintong P., Burton F.R. Pancreatic function testing is best determined by the extended endoscopic collection technique // Pancreas. 2008. Vol. 37. Р. 418–421.
26. Mossner J., Keim V. Pancreatic Enzyme Therapy // Dtsch Arztebl Int. 2011 August. Vol. 108 (34–35). Р. 578–582.
27. Nakajima K., Toshitaka H. Kakei M., Kakei M. Pancrelipase: an evidence–based review of its use for treating pancreatic exocrine insufficiency // Core Evid. 2012. Vol. 7. Р. 77–91.
28. Nightingale J. ed. Intestinal Failure. London: Greenwich Medical Media, 2001. P. 565.
29. Nunes A.C., Pontes J.M., Rosa A., Gomes L., Carvalheiro M., Freitas D. Screening for pancreatic exocrine insufficiency in patients with diabetes mellitus // Am J Gastroenterol. 2003. Vol. 98 (12). Р. 2672–2675.
30. Nusrat S., Surinder R., Deepak B. et al. Pancreatic enzymes for chronic pancreatitis. http://Cochran library.com. 2009
31. Olveira G., Olveira C. Nutrition, cystic fibrosis and the digestive tract // Nutr Hosp. 2008. Vol. 23(Suppl 2). Р. 71–86.
32. Pezzilli R. Chronic pancreatitis: maldigestion, intestinal ecology and intestinal inflammation // World J Gastroenterol. 2009. Vol. 15. Р. 1673–1676.
33. Roxas M. The Role of Enzyme Supplementation in Digestive DisordersAlternative // Medicine Review. 2008. Vol. 13. N 4. P. 307–314.
34. Siegmund E., Lohr J.M., Schuff–Werner P. The diagnostic validity of non–invasive pancreatic function tests—a meta–analysis // Z Gastroenterol. 2004. Vol. 42. Р. 1117–1128.
35. Stallings V.A., Stark L.J., Robinson K.A. et al. Evidence–based practice recommendations for nutrition–related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review // J Am Diet Assoc. 2008. Vol. 108 (5). Р. 832–839.
36. Suzuki A., Mizumoto A., Rerknimitr R. et al. Effect of bacterial o rporcine lipase with low–orhigh–fat diets on nutrient absorption in pancreatic–insufficient dogs. Gastroenterology 1999. Vol. 116. Р. 431–437.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak