Синдром печеночной энцефалопатии (ПЭ) может сопутствовать острым и хроническим заболеваниям печени.
Термин «энцефалопатия» означает, что изменения со стороны нервной системы имеют невоспалительное происхождение.
Тяжесть печеночной ПЭ оценивают по описательной шкале симптомов (табл. 1), шкале полуколичественной оценки West Haven, шкале комы Глазго (табл. 2). Эти шкалы учитывают состояние сознания, эмоциональный статус, нарушения со стороны двигательной сферы. Шкала West Haven подразумевает также оценку данных ЭЭГ и исследование концентрации аммиака в крови (табл. 3).
Выделяют четыре стадии ПЭ. Следует еще раз заметить, что, как правило, неврологические изменения обратимы и стадии ПЭ достаточно динамично сменяют одна другую.
Различают 5 основных клинических форм ПЭ [Н. Conn, 1989]:
1. Синдром Рейе.
2. Дефицит ферментов орнитинового цикла (гипераммониемия I и II типов).
3. Псевдопорто–системная энцефалопатия.
4. Фульминантная печеночная недостаточность.
5. Порто–системная энцефалопатия:
– субклиническая (латентная),
– острая,
– острая рецидивирующая,
– хроническая персистирующая,
– хроническая рецидивирующая.
Ситуации, в которых наблюдается развитие той или иной клинической формы ПЭ, также как и патофизиологические механизмы, лежащие в их основе, различаются.
При синдроме Рейе наблюдается развитие острой жировой дистрофии печени, желтухи, отека мозга и энцефалопатии у детей на фоне острой вирусной инфекции и приема ацетилсалициловой кислоты. В основе лежит нарушение функции митохондрий (как предполагается, в результате комплексного патогенного воздействия инфекционного и лекарственного факторов), нарушение клеточного дыхания и детоксикации нейротоксинов.
Дефицит ферментов орнитинового цикла – редко встречающаяся врожденная патология, сопровождающаяся гипераммониемией.
Псевдопорто–системная энцефалопатия развивается при наличии электролитного дисбаланса (типичный пример – передозировка мочегонных средств при циррозе печени). В этих условиях наблюдается «электрическая дисфункция» нервной ткани. При данном типе энцефалопатии накоплению нейротоксинов в организме главная роль не принадлежит (в названии на это указывает приставка «псевдо»).
Фульминантная печеночная недостаточность – понятие, включающее в себя, помимо синдрома ПЭ, нарастающую желтуху, гипокоагуляцию, гипогликемию – комплекс признаков, характеризующих тяжелую печеночную недостаточность в результате массивной потери паренхимы. Термин «фульминантная» означает, что развитие этого критического состояния происходит остро или подостро у пациентов, не имевших анамнестических указаний на наличие заболевания печени. Типичными примерами могут служить молниеносное течение острого вирусного гепатита А, отравление парацетамолом. В патогенезе ПЭ при фульминантной печеночной недостаточности важную роль играет накопление нейтротоксинов (см. ниже).
Порто–системная ПЭ – наиболее распространенный клинический тип, поскольку она сопутствует хроническим заболеваниям печени. В основе развития порто–системной энцефалопатии лежит механизм порто–кавального шунтирования крови, повышенная проницаемость кишечного барьера и нарушение детоксикационной функции гепатоцитов.
На основании анализа признаков по шкале West Haven можно провести полуколичественную оценку индекса порто–системной энцефалопатии (индекса ПСЭ) (табл. 4).
Латентная (субклиническая) форма порто–системной ПЭ характеризуется отсутствием «заметных при осмотре» симптомов. Однако пациенты с латентной ПЭ в жизненных ситуациях, требующих внимания и сосредоточенности (как то, например, вождение автомобиля), могут проявлять недостаточную быстроту мышления. Латентная ПЭ может наблюдаться даже при достаточно легких формах поражения печени – дистрофии гепатоцитов и гепатите. Распознавание этой формы ПЭ основывается на результатах проведения специальных тестов (теста связи чисел, теста линии, теста счета и пр.).
Острая и острая рецидивирующая форма порто–системной ПЭ при заболеваниях печени развивается, как правило, при воздействии отягощающих или триггерных факторов: конкурирующей инфекции (пневмонии, пиелонефрита и др.), желудочно–кишечного кровотечения, задержке стула, перегрузке белком, передозировке некоторых лекарств (диуретики, барбитураты, фенотиазины, бензодиазепины и др.), искусственном порто–кавальном шунтировании, других хирургических вмешательствах, массивном парацентезе и др. Острая форма ПЭ присуща болезням печени на стадии цирроза или хроническому гепатиту высокой активности.
Хроническая рецидивирующая ПЭ характеризуется наличием волнообразной, часто рецидивирующей ПЭ; в эпизодах между «углублениями» ПЭ сохраняются субклинические или минимальные клинические проявления.
Хроническая персистирующая ПЭ присуща пациентам с тяжелым поражением печени иили выраженным порто–кавальным шунтированием. При этой форме ПЭ возможно формирование частично необратимых неврологических расстройств – так называемой гепато–церебрального синдрома – в результате атрофии мозга на фоне хронической циркуляции токсинов.
По современным представлениям, в большинстве случаев главную роль играет воздействие на мозг эндогенных нейротоксинов, получивших название «медиаторов печеночной энцефалопатии». Основным из них является аммиак.
Источником образования аммиака в организме главным образом служит азот пищевого белка. Наибольшее количество аммиака образуется в печени в ходе реакций дезаминирования аминокислот. Дополнительными источниками его образования служат уреаза – положительная микрофлора желудочно–кишечного тракта (разлагающая мочевину и белок), мышечная ткань (продукция аммиака возрастает при физической нагрузке), тонкая кишка (в результате распада глутамина), почки (абсорбция аммиака возрастает при гипокалиемии, алкалозе).
При повышении содержания аммиака в организме он проявляет токсические свойства.
Детоксикация аммиака в организме осуществляется в основном за счет биохимического связывания в печени и мышечной ткани.
У здорового человека печень вносит наиболее значимый вклад в обезвреживание аммиака. В митохондриях перипортальных гепатоцитов функционирует орнитиновый цикл, в котором аммиак связывается с аминокислотами с образованием нетоксичной мочевины. Около 80% мочевины выделяется с мочой, а примерно 20% мочевины поступает по системной циркуляции в ЖКТ, где вновь разлагается уреаза–положительными бактериями до аммиака.
Детоксикация аммиака в мышечной ткани происходит в процессе синтеза глутамина при участии глутаминсинтетазы. С меньшей интенсивностью эта же реакция протекает в астроцитах головного мозга и перивенозных гепатоцитах печени. Глутамин нетоксичен и выделяется с мочой.
При патологии печени может наблюдаться развитие гипераммониемии за счет снижения активности орнитинового цикла и глутаминсинтетазной реакции в печени, а также в результате порто–системного шунтирования крови.
Нарушение детоксикации аммиака в организме вызывает отек нейроглии и дисфункцию астроцитов. Аммиак в повышенной концентрации проникает через гематоэнцефалический барьер, где оказывает нейротоксический эффект: нарушает экспрессию генов, кодирующих ключевые белки астроцитов, снижает активность каналов хлора на мембране нейронов. Результатом является развитие энцефалопатии.
Еще одним следствием гипераммониемии является нарастание образования глутамина в астроцитах и «расход» глутамата и аспартата – возбуждающих нейротрансмиттеров.
Помимо аммиака, токсическое воздействие на нервную систему оказывают другие эндогенные субстанции – меркаптаны, производные метионина, коротко– и среднецепочечные жирные кислоты, фенолы.
В немалой степени расстройства функций нервной системы связаны с нарушением аминокислотного равновесия, которое наблюдается при тяжелых заболеваниях печени вследствие расстройств белково–энергетического обмена. Отмечается повышенный расход аминокислот с разветвленной боковой цепью (лейцина, изолейцина, валина) в катаболических реакциях дезаминирования и относительное преобладание ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана, гистидина). В физиологических условиях фенилаланин и тирозин являются источниками синтеза преимущественно возбуждающих нейромедиаторов в ЦНС (диоксифенилаланина, дофамина и катехоламинов). В условиях печеночной недостаточности в результате избытка ароматических аминокислот и легкого их проникновения через гематоэнцефалический барьер (из головного мозга глутамин транспортируется в обмен на аминокислоты) метаболизм ароматических соединений протекает альтернативным путем с накоплением в ЦНС так называемых ложных нейротрансмиттеров, оказывающих тормозящее влияние (октопамина, фенилэтиламина, тирамина).
Помимо этого, развитию печеночной энцефалопатии способствует повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, нарушение транспорта энергетических субстратов, повышение активности бензодиазепиновых рецепторов.
В лечении печеночной энцефалопатии, помимо необходимых традиционных мероприятий, включающих в себя выявление и устранение разрешающих факторов, временное соблюдение диеты с пониженным содержанием белка, назначение очистительных клизм (возможно добавление в них лактулозы), слабительных (маннитол, сульфат магния, лактулоза), антибиотиков (неомицина, метронидазола, ванкомицина), используется назначение препаратов, стимулирующих процессы обезвреживания «медиаторов энцефалопатии». При побочном действии бензодиазепинов показано назначение антагониста бензодиазепиновых рецепторов – флумазенила.
Подход к ведению пациента с ПЭ должен быть ступенчатым. Комбинация лечебных мероприятий определяется выраженностью симптоматики (табл. 5).
В отношении связывания аммиака наиболее мощным агентом признан орнитин–аспартат, эффективность которого доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях. Это незаменимое средство лечения пациентов с ПЭ III и IV стадии.
Для коррекции аминокислотного равновесия при печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии показано энтеральное или парентеральное назначение препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью.
При ведении пациентов с печеночной недостаточностью необходимо помнить о том, что проводимое лечение не будет достаточно эффективным без адекватного обеспечения организма энергией. Процессы детоксикации аммиака, протекающие в печени и мышечной ткани, являются энергоемкими. Кроме того, обеспечение энергией позволяет уменьшить расход аминокислот с разветвленной боковой цепью в реакциях дезаминирования. Поскольку выраженность печеночной энцефалопатии коррелирует с потерей мышечной массы, мероприятия, направленные на сохранение мышечной массы (включая назначение аминокислот, обладающих анаболическим действием) также могут способствовать повышению эффективности терапии.
Препарат Гепасол А, выпускаемый фармацевтической компанией Hemopharm D.D., классифицируется как специальное средство для парентерального питания больных с заболеваниями печени и гипераммониемией.
В состав препарата входят L–аргинин, аспарагиновая кислота, сорбит, L–яблочная кислота, рибофлавин (витамин В2), декспантенол (витамин В3), пиридоксин (витамин В6), никотинамид (витамин РР), также ионы Na+, K+, Cl–. Энергетическая ценность 1 литра раствора Гепасола А составляет 200 ккал. Осмолярность раствора – 678 мОсм/л.
Главным лечебным действием Гепасола А служит его способность снижать выраженность гипераммониемии. И в этом отношении одними из наиболее важных действующих компонентов препарата являются L–аргинин, аспарагиновая кислота, яблочная кислота (малат), рибофлавин и пиридоксин.
Аспарагин и аргинин служат одними из важных субстратов орнитинового цикла синтеза мочевины, который происходит в печени. Яблочная кислота служит основой для пополнения запасов аспарагина в организме. Важно помнить о том, что процесс синтеза мочевины в орнитиновом цикле сопровождается существенными затратами энергии.
Участие аспарагина, аргинина и малата в биохимических процессах обезвреживания аммиака в печени схематично представлено на рисунке 1.
Как известно, при печеночной недостаточности компенсаторная нагрузка по обезвреживанию аммиака в организме ложится на мышечную систему. Здесь происходит связывание аммиака с a–кетоглутаратом и в дальнейшем с глутаматом, с образованием глутамина. Дополнительным субстратом для синтеза a–кетоглутаровой кислоты может выступать малат, а для синтеза глутамата – аспартат. Пиридоксин выступает в роли кофермента в процессе переноса аминоацидогруппы на a–кетоглутарат. Данные процессы также сопровождаются потреблением значительного количества энергии (рис. 2).
Известно, что нарушение детоксикации аммиака при печеночной недостаточности коррелирует со снижением мышечной массы. Поэтому одной из важных задач лечения больных с печеночной недостаточностью служит адекватная трофологическая поддержка, обеспечение организма достаточным количеством энергии и сохранение мышечной массы. Компонент Гепасола А – аспартат – оказывает анаболическое действие на мышечную ткань.
Гепасол А в своем составе содержит некоторые энергетические субстраты, такие как сорбит, яблочная кислота и некоторые витамины – рибофлавин, пиридоксин, дексапантенол, никотинамид (рис. 3).
Яблочная кислота и сорбит включаются в цикл Кребса. Рибофлавин – водорастворимый витамин, необходимый для проявления действия пиридоксина и никотиновой кислоты. Никотинамид служит для синтеза коферментов НАД и НАДФ, принимающих участие в переносе электронов в реакциях окисления и восстановления. Пиридоксин является важнейшим катализатором процессов углеводного и жирового обмена (выступает в роли кофермента в цикле Кребса, при переносе карбоксильной группы).
Декспантенол включается в коэнзим А, необходимый для различных ферментных процессов в организме. Декспантенол участвует в метаболизме углеводов, жирных кислот, глюконеогенезе, в синтезе стерола, стероидных гормонов, порфирина.
Аргинин и яблочная кислота снижают повышенный уровень свободных фенолов в крови за счет высокой способности соединения фенолов с глюкуроновой кислотой, субстратом для синтеза которых служат эти вещества.
Показаниями к назначению Гепасола А являются:
– печеночная энцефалопатия на фоне острых и хронических заболеваний печени;
– энцефалопатия после наложения порто–системных анастомозов;
– повышение уровня аммиака в крови после массивных повреждений тканей (например, при ожогах).
Препарат вводят в/в капельно в дозе 500 мл со скоростью 40 капель/мин. Введение препарата можно повторять каждые 12 ч.
Режим дозирования Гепасола А устанавливают индивидуально (желательно с учетом исходной концентрации аммиака в крови) и корригируют в зависимости от динамики состояния пациента.
Противопоказаниями к введению препарата служат:
– почечная недостаточность;
– хроническая сердечная недостаточность;
– гемофилия;
– терминальный илеит;
– язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
– подагра;
– сахарный диабет;
– холецистит;
– повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Описаны следующие возможные побочные действия при применении Гепасола А: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, тахикардия, гиперкалиемия (при выраженных нарушениях функции печени и почек), гипофосфатемия (при сахарном диабете), повышенная утомляемость, потливость, гипертермия, цианоз.
При введении Гепасола А необходимо помнить о возможности лекарственного взаимодействия его компонентов с некоторыми другими веществами. Так, совместное применение тиазидных диуретиков, аминофиллина с аргинином может сопровождаться повышением содержания инсулина в крови; спиронолактона с аргинином – повышением уровня калия в крови. Аргинин несовместим с тиопенталом.
Изониазид, пеницилламин, пероральные контрацептивы снижают метаболизм и эффективность пиридоксина.
Одновременное введение рибофлавина и тетрациклинов, эритромицина, линкомицина приводит к существенному снижению активности этих антибиотиков. Рибофлавин несовместим со стрептомицином.
Гепасол А показал свою эффективность в комплексном лечении пациентов с латентной ПЭ и ПЭ I и II стадии. Заслуживает внимания изучение эффективности препарата при алкогольной болезни печени, учитывая его анаболический потенциал и содержание витаминов группы В.

Литература
1. Буеверов А.О., Маевская М.В. Трудные вопросы диагностики и лечения печеночной энцефалопатии. // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии №1 – 2005 – стр.25–30.
2. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Золотаревский В.Б., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М–Вести, 2002.
3. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции. // Бол. орг. пищевар. № 3 – 2001 – стр. 25–7.
4. М.Ю.Надинская. Печеночная энцефалопатия: патогенетические подходы к лечению. // Consilium Medicum №2 – 2004 – стр. 12–16.
5. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Гепасол А в лечении хронических заболеваний печени с проявлениями системной энцефалопатии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии № 2 – 2002 – стр. 73–76.
6. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ: Под ред. З.Д.Апросиной, Н.А.Мухина.– М.: Геотар Медицина, 1999.
7. Jeppsson B, Kjallman A, Aslund U et al. Effect of vegan and meat protein diets in mild chronic portal systemic encephalopathy. In: Capocaccia L, Ficher JE, Rossi–Fanelli F. (Eds). Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Failure. Plenum Press, New York. 1984; 359–68.
8. Kuntz E., Kumtz H.–D. Hepatology: pinciples and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy. – Springer–Verlag Berlin, Heidelberg, 2002.