Возможности применения Фосфалюгеля в терапии кислотозависимых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,481*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 15.06.2010 стр. 795
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Маев И.В., Дичева Д.Т. Возможности применения Фосфалюгеля в терапии кислотозависимых заболеваний // РМЖ. 2010. №13. С. 795

Не будет преувеличением сказать, что антациды относятся к старейшим лекарственным средствам, так как используются более 200 лет. Наиболее известный в прошлом антацид – пищевая сода – помогал быстро избавиться от изжоги и боли в желудке. И хотя появились надежные невсасывающиеся антациды, пищевая сода используется время от времени нашими пациентами и по сей день в силу быстрого начала действия и ее выраженного эффекта.

Само название данного класса препаратов свидетельствует о том, что антациды способны проявлять кислотонейтрализующее действие. Латентный период – это показатель, характеризующий продолжительность времени от приема медикамента до начала эффекта. Для антацидов он составляет в среднем 7±3,8 мин, в то время как для ингибиторов протонной помпы (ИПП) колеблется от 156±62,5 мин для омепразола до 211,5±73,6 мин для рабепразола. Именно из–за быстрого начала действия большая часть пациентов отдает предпочтение антацидам при необходимости купировать изжогу, боль в животе. Однако необходимо помнить о непродолжительном антисекреторном действии антацидов, которые в отличие от ИПП не блокируют работу париетальной клетки, являющейся источником секреции соляной кислоты.
С введением в рутинную практику ИПП монотерапия кислотозависимых заболеваний антацидными средствами практически перестала обсуждаться. С накоплением знаний о тенденции язв к спонтанному рубцеванию антациды стали рассматривать как «логическое плацебо» [Минушкин О.Н., 2008]. Однако целый ряд работ опроверг это мнение. В исследовании Peter­son W.L. (1977) показано заживление пептической язвы на фоне терапии антацидными средствами в 78% случаев против 45% при назначении плацебо. Сходные данные демонстрировали и Littman A. с соавт. (1977), отмечавшие рубцевание язвы желудка в 89% случае при приеме антацидов против 52% при приеме плацебо. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что антациды являются лекарственными средствами с доказанной эффективностью.
В рандомизированном двойном слепом исследовании проводилось сравнение эффективности курсового лечения язвенной болезни 12–перстной кишки фосфатом алюминия и ранитидином [Poynard T. и соавт., 1990]. Авторы анализировали результаты терапии 91 пациента. К 4–й неделе терапии эндоскопическая ремиссия отмечалась у 60% пациентов, получавших фосфат алюминия, против 55%, лечившихся ранитидином. Таким образом было доказано болеутоляющее действие антацидов, а также сопоставимая эффективность в рубцевании язвенных дефектов антацидами и Н2–блокаторами. Сходные данные демонстрировались и в других работах [Bezuidenhout D.J.J., 1984; Laurit­sen K., 1985].
Интерес современных исследователей к возможностям монотерапии антацидами обусловлен тем, что соляная кислота оказывает ключевое влияние на состояние пищеварительного конвеера. Соляная кислота осуществляет следующие функции:
– кислотную денатурацию белков, предшествующую гидролизу и облегчающую его;
– денатурацию потенциально иммуногенных белков;
– активирует предшественники ферментов и создает оптимальную среду для их действия;
– косвенно (посредством активации гастрина) участвует в возбуждении желез дна желудка;
– непосредственно и косвенно влияет на деятельность последующих отделов пищеварительного тракта;
– участие в абсорбции железа, кальция, витамина В12;
– оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие на микрофлору, поступающую в желудок с пищей [Успенский Ю.П., 2008].
В то же время избыточная кислотопродукция яв­ляется основным фактором агрессии, раздражающим слизистую оболочку желудочно–кишечного тракта, что постулировано в образном выражении Шварца «нет кислоты – нет язвы».
Процесс кислотообразования сложен, т.к. в его регуляции принимают участие центральная и вегетативная нервная система, гормоны желез внутренней секреции и местные интерстициальные гормоны. Точкой приложения всех перечисленных выше систем является париетальная клетка, работу которой блокируют ИПП. В отличие от них антациды являются препаратами местного действия: связывают уже выделившуюся в полость желудка соляную кислоту.
На фоне применения антацидов реакция нейтрализации соляной кислоты в полости желудка продолжается до достижения рН – 3,0–4,0. Эти значения все же позволяют осуществить желудку вышеперечисленные физиологические функции и более благоприятны для процесса пищеварения. Значительное защелачивание приводит к микробной контаминации кишечника. Так, в работах Dial S. и соавт. (2003) и Cat T.B. (2004) показан ассоциированный с приемом ИПП рост риска внебольничного Clostridium difficile, а также к ассоциированного псевдомембранозного колита. Активно обсуждается роль длительного приема ИПП в инфицировании дыхательной системы [Laheij R., 2004; Sarkar M., 2008]. Yang Y. и соавт. (2006) на основании исследования, включавшего 135 386 пациентов, сообщают о повышении риска перелома шейки бедра у пациентов, длительно получавших ИПП. Помимо этого на фоне длительного защелачивания желудка имеется тенденция к снижению продукции бикарбонатов поджелудочной железой, что может приводить к увеличению вязкости панкреатического секрета и, как следствие, к нарушению его оттока [Ивашкин В.Т, Шульпекова Ю.О., 2006].
Все перечисленные факты приводят к мысли о необходимости определения места антацидных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний.
Хотя общепринятой классификации антацидов не существует, наиболее часто эти лекарственные средства подразделяются на две группы: всасывающиеся и невсасывающиеся.
К первым относятся гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и магния, окись магния, сернокислый и фосфорнокислый натрий. Это наиболее исторически «заслуженная», т.е. длительно использующаяся группа препаратов.
Всасывающиеся антациды входят в состав широко используемых нашими пациентами препаратов, это, например, ТАМС и Ренни (карбонат кальция + карбонат магния), микстуры Бурже (сернокислый и фосфорнокислый натрий, бикарбонат натрия). Такие препараты обладают системным действием, так как изменяют кислотно–щелочное равновесие за счет увеличения щелочных резервов плазмы, что приводит к развитию системного метаболического алколоза.
Кроме того, всасывающиеся антациды относятся к «анионным» препаратам, которые, быстро нейтрализуя соляную кислоту в просвете желудка, в дальнейшем стимулируют усиление ее продукции париетальными клетками, вызывая синдром «рикошета».
Длительный прием антацидов, содержащих кальций, может привести к гиперкальциемии и развитию молочно–щелочного синдрома. Помимо этого гиперкальциемия вызывает снижение продукции паратгормона и, как следствие, задержку экскреции фосфора и накоплению нерастворимого фосфата кальция. На этом фоне возможна кальцификация тканей и развитие нефрокальциноза. Также антациды, содержащие кальций, могут приводить к появлению запоров в результате замедления эвакуаторной функции кишечника.
При приеме препаратов, содержащих карбонатную группу, при нейтрализации соляной кислоты в желудке образуется большое количество углекислого газа. На этом фоне может значительно усиливаться болевой синдром, формироваться чувство распирания, тяжести в эпигастрии, появляться отрыжка воздухом. За счет дальнейших химических трансформаций углекислого газа антациды карбонатной группы могут усиливать синдром «рикошета», присущий всем всасывающимся антацидам.
Применение всасывающихся антацидов, содержащих натрий, ограничено у пациентов, страдающих гипертонической болезнью и циррозом печени, в силу негативного влияния на диурез.
Однако приверженность многих пациентов именно этой группе обусловлена тем, что всасывающиеся антациды быстро купируют изжогу и боль в эпигастрии. Длительность латентного периода у этой группы антацидов значительно меньше, а значит, быстрота наступления нейтрализующего эффекта больше, чем у невсасывающихся антацидов (хотя кислотонейтрализующее действие последних более продолжительно). Поэтому некоторые пациенты не удовлетворены скоростью наступления антисекреторного действия и ошибочно считают невсасывающиеся антациды малоэффективными.
Несмотря на приверженность пациентов длительное систематическое применение невсасывающихся антацидов нецелесообразно из–за большого количества побочных эффектов, о которых больные, как правило, не предупреждены.
С пациентом, ранее принимавшим всасывающиеся антациды, необходимо проводить беседу, разъясняющую весь спектр развивающихся при длительном приеме побочных реакций. Помимо того всасывающиеся антациды имеют значительно большую продолжительность действия и лишены синдрома «рикошета», который субъективно пациентом не ощущается [Иваш­кин В.Т., Шульпекова Ю.О., 2006].
Невсасывающиеся антациды – препараты местного действия, попадая в организм, они не вызывают изменений кислотно–основного отношения. Такие антациды относятся к катионным препаратам и не приводят к повышению внутрижелудочного рН выше нейтрального значения, не вызывают реакцию «рикошета». Кисло­топодавляющая активность этих средств основана на нейтрализации антацидом соляной кислоты. С целью сравнения эффективности различных препаратов определяется их нейтрализующая активность, т.е. то количество антацида в граммах или моль/л, которое необходимо для поднятия уровня рН 50 мл 0,1N раствора соляной кислоты до 3,5. Однако для эффективного использования антацидного препарата необходимо учитывать не только степень, но и продолжительность нейтрализации соляной кислоты. Согласно данным Щербакова П.Л. (1999), наибольшая продолжительность действия отмечается у фосфата алюминия – до 90 мин. Далее в порядке убывания следуют гидроксид алюминия, магнийсодержащие, а затем препараты с карбонатной группой.
По составу невсасывающиеся антациды можно подразделить на монокомпонентные и комбинированные:
• алюминийсодержащие;
• алюминий–магний–содержащие, иногда с добавлением симетикона, анестезина и т.д.;
• алгинаты;
• гвайазулен.
Форма выпуска антацида имеет важное значение для его нейтрализующей способности (НСА), так же как и для удобства его использования пациентами. Наиболее популярные формы антацидов – суспензии и таблетки – существенно различаются по НСА и переносимости больными.
Антациды реагируют с ионами водорода только в растворенном состоянии, поэтому растворимость является важным параметром, влияющим на НСА. Суспензии состоят из более мелких частиц, чем таблетки, поэтому они имеют большую площадь поверхности и быстрее растворяются в кислой среде желудка. Кроме того, суспензии являются формой, которая готова к растворению в желудке, а таблетки необходимо предварительно разжевывать. В связи с указанными особенностями один и тот же препарат более активен в виде суспензии, чем в виде таблеток. Вышеприведенные факты важно обсуждать с пациентами, так как несмотря на более высокую активность многие пациенты считают жидкие формы антацидов неудобными в применении и предпочитают пользоваться таблетками. Некоторые пациенты чередуют прием таблеток в дневное время с использование жидких форм в домашних условиях перед сном.
Интегральный механизм действия невсасывающихся антацидов складывается из:
• нейтрализации свободной соляной кислоты в желудке;
• предотвращения обратной диффузии ионов водорода;
• абсорбции пепсина и желчных кислот;
• цитопротекции;
• снижения внутриполосного давления в желудке и 12–перстной кишке;
• спазмолитического действия;
• противодействия дуоденальному рефлюксу;
• нормализации гаст­родуоденальной эвакуации [Маев И.В., Самсонов А.А., 2007].
Остановимся подробнее на перечисленных выше пунктах.
На фоне повышения цитотоксических воздействий неизбежно истощаются факторы защиты. Изнутри желудок выстилает однослойный цилиндрический эпителий, непрерывно выделяющий слизистый секрет, имеющий слабощелочную реакцию и вязко–упругие свойства. Образу­ющийся слой слизи толщиной 0,5–1,5 мм в кислой среде желудка приобретает характер густого геля, покрывающего всю поверхность слизистой оболочки. Вместе со слизью секретируется натрия бикарбонат, который адсорбируется на ней и образует щелочной буферный слой, частично нейтрализующий соляную кислоту желудочного сока. Избыточная продукция со­ляной кислоты нарушает динамическое равновесие между скоростью разрушения и обновления гликопротеидов, входящих в состав защитного слоя, что открывает пути для нарастающего цитотоксического воздействия факторов агрессии [Циммерман Я.С., 2000]. В этой связи чрезвычайно важно непосредственное цитопротективное воздействие алюминийсодержащих антацидов, которое заключается в том, что они обладают обволакивающим действием и создают защитную пленку на поверхности слизистой. Антациды стимулируют синтез простагландинов, обеспечивающих адекватный кровоток и регенерацию слизистой.
Алюминий способствует связыванию эпителиального фактора роста и фиксации его в области дна язвы или эрозии, что стимулирует деление клеток желудочного эпителия и новообразование сосудов.
Учитывая вышесказанное, необходимо помнить и о цитотоксичности желчных кислот и лизолецитина, раздражающих слизистую желудка и пищевода при гастродуоденальном и эзофагогастродуоденальном рефлюксе. Алюминий содержащие антациды активно абсорбируют желчные кислоты и лизолецитин, что усиливает терапевтический эффект.
Антациды вносят опосредованный вклад в нормализацию перистальтической активности желудочно–кишечной трубки. Благодаря повышению рН нормализуется эвакуация желудочного содержимого, снижается внутриполостное давление, что способствует устранению спазма гладкой мускулатуры и разрешению патологического рефлюкса. Нормализация моторных нарушений приводит к уменьшению и интенсивности, а в ряде случаев – к полному купированию болевого синдрома.
Показано применение всасывающихся антацидов и при патологии поджелудочной железы. Подавление желудочной секреции приводит к функциональному покою поджелудочной железы из–за вторичного снижения выработки секретина и холецистокинина. Для нормализации оттока панкреатического секрета важно также разрешить дуоденальную гипертензию, что позволяет облегчить рвоту, купировать парез желудочно–кишечной трубки. В острых случаях используют аспирацию желудочного содержимого через назогастральный зонд. Обсужденная выше способность антацидных препаратов к нормализации моторной активности вносит определенный вклад в успешность терапии. Особенно эффективны в данном случае препараты, содержащие пеногасители – диметикон, симетикон.
Помимо этого воздействие соляной кислоты приводит к быстрой нейтрализации липазы и трипсина, включенных в состав ферментных препаратов. При рН<4 может разрушаться до 92% липазы и 78% трипсина. Таким образом, сочетание приема ферментов с антацидными препаратами увеличивает эффективность терапии.
Однако всасывающиеся антациды не лишены побочных эффектов. Впервые токсический эффект, связанный с поступлением в организм большого количества алюминия и характеризующийся преимущественно неврологической симптоматикой, был описан у пациентов с уремией, находящихся на гемодиализе. Это состояние было обусловлено большим содержанием алюминия в диализной жидкости. Однако ятрогенная интоксикация алюминием встречается в рутинной клинической практике крайне редко, несмотря на широкое применение антацидных препаратов.
Важно помнить, что соединения алюминия и магния могут нарушать всасывание фолиевой кислоты в кишечнике, соединения магния – всасывание калия (что в особенности необходимо учитывать, если пациент страдает аритмией или принимает сердечные гликозиды).
При длительном приеме возможно накопление в организме ионов алюминия, что может привести к гипофосфатемии. С целью определения критического уровня в сыворотке крови пациента используется метод атомно–абсорбционной спектрометрии. Референтным пределом содержания алюминия является концентрация более 0,2 мкмоль/л, а для пациентов, которым выполняется гемодиализ, – 4,3 мкмоль/л. Алюминий­об­ус­ловленная остеомаляция может наблюдаться, если уровень алюминия превышает 3,7 мкмоль/л, а клинические симптомы отравления могут проявляться при концентрации, превышающей 7,4 мкмоль/л. Для достижения подобной концентрации алюминия в сыворотке взрослому необходимо принимать антациды не менее 6 мес. [Щербаков П.Л., 1999]. В то же время уровень абсорбции алюминия неодинаков для различных соединений. Согласно работам Berthon G. и соавт. (1992), среди веществ данного класса фосфат алюминия признан более безопасным, нежели гидроксид алюминия. Это свойство обусловлено более низкой растворимостью и, как следствие, более низкой абсорбцией из желудочно–кишечного тракта.
Биодоступность алюминия зависит как от растворимости принятой соли, так и от физико–химических свойств растворимых алюминиевых комплексов, образующихся в жидкостях ЖКТ. Анионы кислот, содержащихся в пище, способствуют растворению значительной части фракций солей алюминия и формируют абсорбируемые алюминиевые комплексы. При использовании компьютерных моделей было доказано повышение абсорбции желудочно–кишечной трубкой алюминия под воздействием лимонной кислоты. В последующем подобные результаты были получены для других пищевых кислот: малоновой, щавелевой, винной, янтарной, аспарагиновой и глутаровой. Как и лимонная кислота, они растворяют значительное количество гидроксида алюминия и формируют нейтральные комплексы, проникающие через желудочно–кишечный барьер.
В результате своих наблюдений Berthon G. и соавт. пришли к выводу о меньшей токсичности фосфата по сравнению с гидроксидом алюминия в силу его большей устойчивости к растворению и образованию нейтральных комплексов в присутствии кислот, обычно содержащихся в пище.
На нашем фармацевтическом рынке фосфат алюминия представлен препаратом Фосфалюгель, являющимся невсасывающимся катионным монокомпонентным антацидом местного действия. Особенностью препарата является сочетание коллоидного фосфата алюминия с пектином и гелем агар–агара. Благодаря оптимальному сочетанию этих компонентов Фосфалюгель обладает не только выраженным антацидным действием, но и адсорбционным и обволакивающим эффектом, создавая защитный слой на поверхности слизистой оболочки. Согласно фармакодинамическим исследованиям, Фосфалюгель увеличивает pH желудочного сока до 3,5–5,0 менее чем за 10 мин и удерживает его на этом уровне в течение длительного времени за счет буферных свойств; помимо этого препарат снижает протеолитическую активность пепсина.
При выраженной гиперпродукции соляной кислоты у 30–65% пациентов развивается диарея, обусловленная изменением рН в тонкой кишке. В условиях закисления кишечного содержимого резко усиливается моторная активность кишечника. Назначение Фосфалюгеля играет в данном случае двоякую роль: ощелачивает поступающее в кишечник содержимое и помимо этого несколько уменьшает перистальтическую активность кишки за счет тормозящего действия алюминия. Однако на фоне приема Фосфалюгеля редко развиваются запоры, так как входящие в состав агар–агар и пектин нормализуют пассаж кишечного химуса. Безусловно благотворным является участие пектина и агар–агара в образовании мукоидного защитного слоя на всем протяжении желудочно–кишечной трубки.
Отмечается хорошая переносимость препарата при курсовом приеме.
Особая лекарственная форма – гидрофильные коллоидные мицеллы – способствуют усилению протективного, адсорбирующего и антацидного действия.
При образовании фосфата алюминия в кишечнике связываются фосфаты, количество которых не превышает поступившее с препаратом, поэтому при использовании Фосфалюгеля не нарушается фосфатный баланс и не вымывается кальций из костей. Применение фосфата алюминия не приводит к изменению абсорбции фосфора, поэтому Фосфалюгель разрешен к использованию как при беременности и кормлении грудью, так у детей [Renault H. и соавт., 1974].
Оценке терапевтической активности Фосфалюгеля в качестве монотерапии был посвящен целый ряд исследований.
С целью оценки эффективности геля фосфата алюминия в лечении изжоги беременных Shaw R.W.J. (1978) проведено плацебо–контролируемое исследование, включавшее 92 пациентки. Результаты показали, что гель фосфата алюминия устранял симптомы изжоги в 79,5% случаев. Автором было сделано заключение об эффективности фосфата алюминия в купировании изжоги, обусловленной ослаблением нижнего пищеводного сфинктера во время беременности.
В исследование Щербакова П.Л. (1999) было включено 50 детей в возрасте от 9 до 15 лет, страдавших заболеваниями желудка и 12–перстной кишки. Тяжесть состояния пациентов обусловливалась тем, что патология носила сочетанный характер с поражением желчного пузыря, поджелудочной железы, печени и кишечника. Пациенты получали по 2 пакетика (32 г) в день через час после еды.
Уменьшение интенсивности болевого синдрома наблюдалось у 10 человек (20,8%) уже в первый день лечения. На 3–й день лечения боли уменьшились еще у 18 детей (37,5%), к 7–му дню уменьшение интенсивности болей отмечали еще 15 детей (31,2%).
Полное исчезновение болей отмечалось у 4 детей (8,3%) после 1–го дня терапии, у 21 (43,7%) – после 3 дней лечения. У 9 (18,7%) детей боли сохранялись до 5 дней, у 8 детей (16,6%) – до 6 дней и лишь у 1 ребенка – до 8 дней.
Положительная динамика отмечена и в течении диспепсического синдрома на фоне лечения Фосфа­люгелем. Так, изжога исчезла в течение 1–х суток лечения у 3 детей (9,1%), после 2 дней лечения – у 11 (33,3%), после 3 дней терапии – у 7 детей (21,2%), у 1 ребенка (3,0%) к 5–му дню, у 2 детей (6,1%) на 6–й день и у 1 человека изжога сохранялась в течение 7 дней. Отрыжка кислым в течение первых 2 дней исчезла у 6 детей (19,4%), на 3–й день – у 5 (16,1%), у 1 ребенка (3,2%) – на 4–й день, у 7 детей (16,1%) – на 5 день, у 1 ребенка (3,2%) – на 6 день и у 1 ребенка (3,2%) сохранялась в течение 8 дней.
В работе Лавриненко О.А. и соавт. (2002) проанализирована взаимосвязь патологии ЖКТ и аллергических заболеваний кожи и показана высокая эффективность Фосфалюгеля в лечении детей, страдающих аллергодерматозами.
Хасилев О.И. (2004) наблюдал динамику жалоб и морфологического состояния слизистой оболочки желудка у 24 пациентов с Нр–негативным неатрофическим пангастритом, получавших монотерапию Фосфа­люгелем в дозе 4 пакетика в сутки в течение 3 нед. Гастробиоптаты брались из участка средней трети малой кривизны желудка до и после проведенного лечения. В качестве контроля рассматривался биопсийный материал, забранный из аналогичных участков желудка у 7 человек, не имевших анамнестических и патоморфологических признаков заболевания гастродуоденальной зоны, а также без хеликобактерной инвазии.
После проведенного курсового лечения Фосфа­лю­гелем отмечено снижение выраженности воспалительной инфильтрации слизистой оболочки желудка. У 14 па­циентов с исходной слабой и у 6 с умеренной активностью гастрита ин­фильтрация слизистой оболочки не наблюдалась. У 3 пациентов выявлялась слабая ин­фильтрация собственной пластинки слизистой оболочки без инфильтрации желудочного эпителия.
На фоне лечения значительно улучшилось состояние поверхностного желудочного эпителия: эпителиоциты приобрели меньшую высоту и объем ядер – 26,15±0,74 мкм3 и 6,08±0,15 мкм3 соответственно, р>0,05 в сравнении с контрольной группой. Это привело к восстановлению ядерно–цитоплазматического индекса 0,048±0,002, р>0,05 в сравнении с контрольной группой. Митотический индекс ростковой зоны желудочных желез в биоптатах пациентов, получавших Фосфалю­гель, составил 5,72±0,18, что сопоставимо с результатами контроля и свидетельствует о нормализации процессов пролиферации желудочного эпителия.
Автор исследования делает вывод о положительном воздействии Фосфалю­геля на поврежденный по­верхностный эпителий желудка на основании полученных данных: нормализации клеточных размеров, уменьшении степени инфильтрации слизистой оболочки воспалительными элементами, стабилизации показателей клеточной регенерации.
Полученные результаты позволяют рекомендовать Фосфалюгель в качестве монотерапии при слабой гистологической активности хронического Нр–негативного неатрофического гастрита.
Таким образом, приведенные выше данные позволяют констатировать, что Фосфалюгель обладает уникальным набором свойств, которые обусловливают его эффективность и безопасность. Препарат обладает антисекреторным, цитопротективным, прокинетическим и антидиарейным эффектом. Фосфалюгель отвечает требованиям, предъявляемым к современным антацидам, и может назначаться как в качестве монопрепарата при лечении НЭРБ, хронического Нр–неассоциированного гастрита, так и в составе комплексной терапии ГЭРБ, язвенной болезни, хронического панкреатита, а также билиарной дисфункции.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?