Выбор тактики лечения при разных клинических вариантах болезни Крона

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Приложение РМЖ «Болезни Органов Пищеварения» №2 от 15.08.2006 стр. 73
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Белоусова Е.А., Морозова Н.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Великанов Е.В., Маркина Т.Р. Выбор тактики лечения при разных клинических вариантах болезни Крона // РМЖ. 2006. №2. С. 73

Болезнь Крона (БК) (гранулематозный энтерит, гранулематозный колит, терминальный илеит) – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов пищеварительного тракта, хотя преимущественно поражаются тонкая и толстая кишка. Выделяют БК с поражением подвздошной кишки (терминальный илеит) – 30–35%, илеоцекального отдела – около 40%, толстой кишки, включая аноректальную зону – 20%, тонкой кишки (высокие отделы) – 5–10%. Воспаление в верхних отделах (пищевод, желудок) и сочетанные локализации встречаются в 5% случаев. Среди редких локализаций описана БК ротовой полости, губ, языка [1,2].

В клинической картине БК с поражением кишечника присутствуют четыре основных синдрома: кишечный синдром, эндотоксемия, внекишечные проявления и синдром мальабсорбции. Кишечные симптомы в активную фазу заболевания включают диарею и боль в животе. Диарея, наиболее типичный симптом, встречается в 70–80% случаев БК тонкой, подвздошной или толстой кишки. Выделение крови с калом при этом необязательно. Этот симптом появляется только при левосторонней и дистальной локализации процесса в толстой кишке. Несмотря на отсутствие видимой примеси крови в стуле, для БК характерна прогрессирующая железодефицитная анемия.
Боль в животе постоянного или приступообразного характера обычно соответствует месту поражения и формирования абдоминального инфильтрата, но может быть и разлитой, не локализованной. В ряде случаев острые приступы боли могут быть единственным симптомом на протяжении нескольких лет. Причина боли часто не устанавливается. В конечном счете, больных оперируют с подозрением на острый аппендицит. При лапаротомии обнаруживаются явления терминального илеита или тифлита. Приступы боли обычно сопровождаются подъемом температуры до 38–39°С.
Лихорадка, показатели периферической крови (лейкоцитоз, увеличение СОЭ, токсигенная зернистость нейтрофилов), увеличение в крови С–реактивного белка, серомукоида и фибриногена свидетельствуют об остром воспалении и отражают синдром эндотоксемии в период атаки заболевания [2]. Возможны эпизоды лихорадки без абдоминальной боли на протяжении нескольких лет до появления первых кишечных симптомов.
Упорная диарея, воспалительный процесс с экссудацией белка в просвет кишки и повышенный катаболизм белков приводят к значительной потере веса, метаболическим расстройствам (обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, гипопротеинемия и др.) и развитию синдрома мальабсорбции.
БК часто сопровождается внекишечным системным поражением органов, что отражает аутоиммунный компонент в патогенезе заболевания. Для БК характерны такие внекишечные проявления, как узловатая эритема, гангренозная пиодермия, афтозный стоматит, различные артропатии, в том числе HLA В27 ассоциированный ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилоартрит и сакроилеит (болезнь Бехтерева), витилиго, псориаз. Частота разных системных проявлений болезни находится в интервале 5–20%. По нашим данным, общая их частота составляет 62%, из них почти у 25% больных отмечаются артропатии. Ревматоидный артрит и болезнь Бехтерева встречаются в равных долях с частотой 8% [2,3].
Характер гистологических изменений и глубина поражения кишечной стенки при трансмуральном воспалении определяют спектр осложнений БК. Наиболее типичные и часто встречающиеся осложнения: воспалительные стриктуры с последующим развитием кишечной непроходимости, абдоминальные инфильтраты и абсцессы, межкишечные и наружные (кишечно–кожные) свищи. При поражении аноректальной области формируются парапроктиты, перианальные и ректовагинальные свищи и глубокие анальные трещины.
При оценке тяжести БК учитывается характер и выраженность клинических симптомов и осложнений. Принято оценивать тяжесть болезни по «индексу активности БК» – СDАI (Crohn’s disease activity index), называемому также индексом Беста [3,5]. Этот индекс включает ряд клинических признаков, каждый из которых в зависимости от их присутствия или выраженности оценивается определенным количеством баллов. Расчет индекса проводится по специальной формуле. Индекс активности БК включает следующие критерии: частота жидкого стула за неделю, наличие болей в животе и их интенсивность, общее самочувствие (хорошее, удовлетворительное, плохое, очень плохое), системные проявления и/или анальные проявления (трещины, свищи, абсцессы) (есть, нет), использование опиатных антидиарейных средств (лоперамид), лихорадка (> 37,5°С), гематокрит, степень потери массы тела, наличие пальпируемого инфильтрата в брюшной полости. Принято, что индекс менее 150 расценивается, как ремиссия БК, индекс 150–220 соответствует низкой активности и легкому течению заболевания, 221–450 характеризует среднюю тяжесть БК, выше 450 баллов соответствует высокой активности воспаления и тяжелому течению [1].
Лечение больных БК представляет весьма трудную проблему, т.к даже при адекватной терапии у большинства пациентов заболевание имеет прогрессирующий характер с развитием осложнений или формированием непрерывных форм заболевания. Лечение должно проводиться дифференцированно с учетом локализации и протяженности воспалительного процесса, вида и характера осложнений и тяжести заболевания.
Задачей лечения БК является купирование обострения, достижение и поддержание ремиссии. Базисная патогенетическая терапия БК включает три группы лекарственных препаратов: кортикостероидные гормоны, препараты 5–аминосалициловой кислоты (5–АСК) и иммуносупрессоры [1,2].
В настоящее время терапию, направленную на индукцию ремиссии у больных с легким или среднетяжелым течением БК, традиционно начинают с назначения препаратов 5–АСК – месалазина или сульфасалазина. В случае недостаточной эффективности аминосалицилатов назначают метронидазол и/или ципрофлоксацин. При отсутствии адекватного терапевтического ответа применяют кортикостероиды. При тяжелом течении используют стероидные гормоны, как терапию первой линии, а в случае рефрактерности к стероидам (стероидорезистентности или стероидозависимости) используют препараты резерва – иммуносупрессоры. Такие установившиеся подходы не являются дифференцированными и не учитывают накопленные на сегодняшний день данные доказательной медицины, позволяющие взвесить соотношение между эффективностью, безопасностью и переносимостью лекарственных средств и разработать оптимальные подходы к лечению при разном течении и разных формах заболевания.
Аминосалицилаты
Сульфасалазин и месалазин являются высоко эффективными базисными препаратами для лечения язвенного колита легкой и средней степени тяжести. Это позволило предположить, что препараты могут быть столь же эффективны при БК. На сегодняшний день они прочно вошли в лечебные схемы БК. Однако результаты контролируемых испытаний опровергают целесообразность подобного подхода.
Изучению эффективности и безопасности сульфасалазина при БК было посвящено несколько плацебоконтролирумых клинических исследований, а также сравнительных исследований с глюкокортикоидами [5–8]. Результаты этих исследований свидетельствуют, что хотя эффективность сульфасалазина была выше, чем плацебо, но тем не менее уступала даже низким дозам системных кортикостероидов (0,25 мг/кг/сут.). В отличие от язвенного колита даже при легком течении БК сульфасалазин проявляет низкую активность. Положительный результат лечения сульфасалазином был получен лишь у больных с преимущественным поражением толстой кишки, что объясняется его непосредственной активацией ферментами толстокишечной флоры, и только при легком течении заболевания [9]. На терапию сульфасалазином отвечали лишь пациенты, не получавшие предварительную гормональную терапию, в то время как у получавших кортикостероиды препарат был не эффективен [7].
Все вышесказанное позволяет утверждать, что сульфасалазин имеет ограниченные возможности применения у больных только с легким течением БК с преимущественной локализацией в толстой кишке. Хорошо известные побочные эффекты сульфасалазина, возникающие у 10–30% больных, также ограничивают возможности его применения [9,10]. Таким образом, доказанная низкая эффективность сульфасалазина в сочетании с широким спектром побочных реакций не позволяют рекомендовать его для терапии больных БК с терминальным илеитом или илеоколитом, ограниченные показания имеются при лечении БК толстой кишки легкого течения.
Месалазин лишен побочных эффектов сульфасалазина и не уступает ему по эффективности. Препараты таблетированного месалазина, производимые в разных странах, сходны по действию и эффективности и представляют собой 5–АСК в защитном покрытии. Они различаются характером энтеросолюбильного покрытия (эудрагитное, акриловое или этилцеллюлозное) и, соответственно, местом и скоростью освобождения 5–АСК в кишечнике [2]. Клиническая эффективность месалазина коррелирует с внутрипросветной концентрацией 5–АСК, поэтому локализация поражения обязательно должна учитываться при его назначении.
Месалазин в качестве терапии первой линии у пациентов с легкой и умеренной БК используют 75% врачей [11]. Результаты клинических испытаний, однако, противоречивы. Месалазин в различных дозах был изучен в нескольких двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях [12,13,15]. В некоторых из них по способности вызывать ремиссию у пациентов с БК препарат в дозе 2–4 г в сутки не превосходил плацебо. Однако при анализе обобщенных данных 3 исследований с применением относительно высокой дозы месалазина (4–4,5 г/сут.) было выявлено статистически достоверное отличие от плацебо [11]. Месалазин в дозе 2 г в сутки значительно уступает стероидам (преднизолону, метилпреднизолону и будесониду), повышение дозы до 4,5 г дает сравнимые результаты [20,23,24,25]. В сравнительном исследовании с будесонидом (9 мг/сут.) месалазин (4 г/сут.) уступал глюкортикоиду по способности индуцировать ремиссию у пациентов с легкой и среднетяжелой формой БК [16]. Побочные эффекты при применении месалазина развиваются достаточно редко.
Таким образом, не все результаты исследований в равной мере позитивны в отношении месалазина. Минимальная эффективная доза при БК с легким течением составляет 4 г в сутки, хотя в некоторых исследованиях количество больных было недостаточным для значимых выводов. С учетом низкой частоты побочных эффектов по сравнению с сульфасалазином и системными стероидами месалазин может быть рекомендован в качестве начального пробного лечения при легком течении БК, но частота положительных результатов недостаточно высока [4,11]. Общая эффективность препаратов 5–АСК не превышает 30%. Не доказана целесообразность их использования в качестве противорецидивной терапии.
Системные глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды используются в терапии воспалительных заболеваний кишечника уже в течение 50 лет и традиционно являются препаратами первой линии при тяжелой БК [1,2,4]. Однако в контексте вышесказанного стероиды следует рекомендовать при среднетяжелом тяжелом течении заболевания и в случае неэффективности 5–АСК при легком течении [4,11]. Эффективность кортикостероидов и выраженность побочных эффектов зависят от скорости их метаболизма в печени, биодоступности, аффинности к рецепторам и от других параметров. Препаратом выбора считается преднизолон и его метилированные аналоги (метилпреднизолон). Средняя доза преднизолона внутрь в период атаки БК может составлять 40–60 мг, однако более эффективной следует считать дозу из расчета 1 мг/кг массы тела в сутки, а в очень тяжелых случаях доза может быть увеличена до 1,5–2 мг/кг в сутки. Применение высоких доз стероидов внутрь при тяжелой атаке БК конкурирует по эффективности с внутривенной высокодозной гормональной терапией (250–500 мг метилпреднизолона или гидрокортизона в сутки в течение 7 дней). Применение преднизолона в минимальной и средней дозе 0,25–0,75 мг кг/сут. приводило к улучшению у 60% больных, по сравнению с 30% в группе плацебо [7]. Более убедительные результаты были получены в отношении 6–метилпреднизолона в дозе 48 мг [8]. Другие исследования подтвердили, что системные стероиды при БК проявляют более высокую активность, чем плацебо, сульфасалазин, антибиотики и азатиоприн, однако их применение сопряжено с высокой частотой побочных явлений [13,15,17,18–23]. Переносимость кортикостероидов в значительной степени зависит от пути введения, дозы, продолжительности терапии, половой и индивидуальной чувствительности к препаратам. Распространенные побочные эффекты включают лунообразное лицо, стероидный диабет, остеопороз, изменения настроения, бессонницу, отеки, прибавку в весе, стрии.
Таким образом, при доказанной высокой эффективности системных стероидов в индукции ремиссии при БК их длительное применение ограничено частыми и разнообразными побочными эффектами. По той же причине невозможно применять стероиды для поддержания ремиссии.
Топические стероиды
Необходимость использовать в лечении БК преимущественно стероидные гормоны и ограничения, обусловленные их побочными эффектами, привели к созданию безопасной альтернативы системным стероидам, не уступающим им по эффективности. Новая группа препаратов получила название «топических» стероидов. Это гормоны местного действия, создающие высокую концентрацию препарата в очаге поражения (в кишке) и практически не имеющие побочных эффектов [11,24–26]. В России в 2004 году зарегистрирован один из самых эффективных топических стероидов для лечения БК – будесонид. Будесонид продемонстрировал аналогичную активность с системными кортикостероидами, отличаясь при этом лучшей переносимостью и меньшим влиянием на гипоталамо–гипофизарно–адреналовую систему.
Преимущества будесонида перед системными стероидами заключаются в особенностях его фармакодинамики. Прежде всего будесонид обладает высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам в тканях–мишенях (в данном случае к рецепторам слизистой оболочки кишки), во много раз превышающим аффинность традиционных средств: преднизолона и гидрокортизона. Так, афинность будесонида к стероидным рецепторам в 100 раз выше, чем у гидрокортизона, в 50 раз выше, чем у преднизолона и примерно в 18 раз выше, чем у метилпреднизолона. Кроме того, у будесонида минимальная способность всасываться из желудочно–кишечного тракта, низкая системная биодоступность (не более 10%) по сравнению с преднизолоном и гидрокортизоном и высокий пресистемный метаболизм. Последнее качество обеспечивает отсутствие в крови токсичных метаболитов после первого прохождения препарата через печень.
Указанные свойства будесонида позволяют в определенной мере повысить эффективность лечения больных, нуждающихся в гормональной терапии. Активность препарата повышается благодаря высокому сродству к стероидным рецепторам, микрогранулированной галенической форме с высвобождением высоких концентраций в терминальном отделе подвздошной и в толстой кишке.
Отсутствие побочных эффектов, свойственных стероидам системного действия, обусловлено низкой всасываемостью из просвета кишки в сочетании с высоким пресистемным метаболизмом и низкой системной биодоступностью.
Привлекательные особенности будесонида делают возможным длительный прием препарата для купирования атаки БК без опасности развития побочных эффектов. Дискутируется вопрос о применении будесонида для противорецидивной терапии этого заболевания [27,28].
Рандомизированные кинические исследования продемонстрировали сходную эффективность системных стероидов и будесонида при значительно меньшем числе побочных эффектов последнего [20,23,29,30]. Оптимальная доза будесонида составила 9 мг в сутки, длительность лечения 12–16 недель с последующей постепенной отменой. Будесонид оказался эффективен преимущественно при среднетяжелом течении БК в форме терминального илеита и илеоколита и в этих случаях должен быть препаратом первой линии [4,11,26]. С нашей точки зрения, его следует применять и при легком течении БК той же локализации. Не показан будесонид при БК с системными аутоиммунными проявлениями. При тяжелом течении БК эффективность препарата в указанной дозе недостаточна.
Иммуносупрессоры
При отсутствии ответа на лечение гормонами, в случаях стероидорезистентности и стероидозависимости назначают препараты резерва – иммуносупрессоры [32–35]. Применяют азатиоприн и 6–меркаптопурин, метотрексат и циклоспорин А. Данные об эффективности иммуносупрессоров при БК весьма противоречивы. Частота достижения клинического эффекта и выхода в ремиссию как для азатиоприна, так и для метотрексата не превышает 70% [32]. Циклоспорин при БК менее эффективен, его действие проявляется больше у больных язвенным колитом.
Применение иммуносупрессоров в определенной мере ограничено широким спектром побочных эффектов. Для азатиоприна это тошнота, рвота, диарея, гриппоподобный синдром с повышением температуры и миалгией, угнетение костного мозга с лейкопенией, нейтропенией (реже с агранулоцитозом), тромбоцитопенией. Прием азатиоприна может также сопровождаться гепатотоксическими реакциями в виде цитолиза и холестаза, панкреатитом, развитием полиневритов. Считается, что препарат повышает риск малигнизации, хотя многие оспаривают это положение [36]. Побочные эффекты развиваются с частотой 6–20%.
Метотрексат является средством выбора у больных БК, не ответивших на лечение стероидами и азатиоприном [34,37]. Частота побочных эффектов при приеме метотрексата составляет 10–20% (среди них – тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гепатотоксическое действие, легочный фиброз, алопеция). При длительном применении возможен некроз гепатоцитов и фиброз печени.
Действие азатиоприна и метотрексата развивается медленно, улучшение может быть заметно не ранее, чем через 3–4 недели, для получения максимального эффекта необходим срок 4–6 мес., из–за чего иммуносупрессоры не могут применяться в острых ситуациях, они пригодны только для лечения хронических вялотекущих активных форм БК. Азатиоприн используется также для поддержания ремиссии, но способность метотрексата поддерживать длительную ремиссию считается сомнительной. Ремиссия, индуцированная метотрексатом сохраняется в течение одного года лишь у 40% больных [38].
Таким образом, применение иммуносупрессоров лимитировано, с одной стороны, побочными эффектами и медленно развивающимся действием, с другой стороны, они часто не дают желаемого результата. Практически, альтернативным методом лечения пациентов с резистентным течением БК является оперативное лечение.
Инфликсимаб
Новое направление в лечении больных БК, не ответивших на лечение стероидами (как системными, так и топическими), предусматривает избирательное подавление синтеза и активности фактора некроза опухоли (ФНО). С этой целью широко используется инфликсимаб, представляющий собой химерные моноклональные антитела к ФНО–a и состоящий на 25% из мышиного белка и на 75% из человеческого иммуноглобулина.
Инфликсимаб используется за рубежом уже 8 лет, а в России прежде всего был зарегистрирован для лечения двух заболеваний, сходных по механизмам развития воспаления: БК и ревматоидного артрита (в настоящее время зарегистрирован также для лечения язвенного колита).
Инфликсимаб рекомендуется при не осложненной стероидорезистентной форме БК и при свищевой форме, причем он активен как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении заболевания [33,39,40]. В случае не осложненного течения для индукции ремиссии достаточно одной внутривенной инфузии из расчета 5 мг/кг/сут. При свищевой форме используют 3–кратное введение препарата с интервалом в 2 недели [41,42]. Ифликсимаб обладает пролонгированным действием. Успешные результаты получены у больных БК с развитием воспаления в области илеоанального резервуара и при перианальной локализации БК [43]. В контролируемых мультицентровых испытаниях частота ответа на инфликсимаб при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50–82%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25–48% через 4 недели [44–46].
Длительное лечение инфликсимабом в течение 44 недель оказалось эффективным, хорошо переносимым методом купирования симптомов БК и достижения ремиссии у пациентов, не ответивших на традиционное лечение, а при поддерживающей терапии ремиссия сохранялась в течение 54 недель у 39% больных [47]. Примечательно, что у больных, получавших инфликсимаб для поддержания ремиссии, удалось полностью отказаться от применения кортикостероидов [47]. Инфликсимаб также оказался единственным на настоящий момент препаратом, позволившим достичь не только клинической, но и эндоскопической ремиссии при БК [47].
Действие инфликсимаба развивается быстро, уже через 2 недели можно наблюдать начало клинического эффекта. Продолжительность его действия – до 30 недель после однократной инфузии, однако через 8–12 недель концентрация антител в сыворотке снижается, поэтому у больных с наиболее упорной формой заболевания рекомендуются повторные инфузии каждые 8 недель для поддержания клинического ответа [45].
На экспертном совете по разработке новых стандартов применения инфликсимаба в странах ЕС и США в октябре 2005 г. (UC and CD: Treating to New Standards Expert Round Table. 19.10.2005) было предложено включить в показания к лечению не только стероидорефрактерные формы БК и язвенного колита (ЯК), но рекомендовать инфликсимаб как препарат первой линии при тяжелых формах этих заболеваний. В настоящее время в России инфликсимаб включен в список жизненноважных препаратов для лечения БК, включен с стандарты лечения БК (МЗ РФ) и зарегистрирован для лечения ЯК.
Противорецидивная терапия
Вопрос о поддерживающей терапии БК после достижения ремиссии остается не до конца решенным. Сульфасалазин, пероральный месалазин и преднизолон в низких дозах неэффективны для поддержания ремиссии. Будесонид в дозе 6 мг приводит к удлинению времени до наступления рецидива, однако не позволяет поддерживать ремиссию на протяжении года и не предотвращает рецидивы БК после операций [31]. Антибиотики не изучены в клинических исследованиях по этому показанию. В качестве средств поддерживающей терапии также эффективны азатиоприн, 6–меркаптопурин, но их применение лимитировано большим числом побочных эффектов. Таким образом, имеющиеся на настоящий момент данные не позволяют рекомендовать для поддерживающей терапии ни один препарат, как имеющий благоприятное соотношение эффективность/безопасность. В этой связи некоторые авторы рекомендуют больным с легкой и среднетяжелой БК только терапию, направленную на достижение ремиссии с последующим возобновлением ее при возникновении рецидива [11].
Заключение
Настоящая работа преследовала две цели: во–первых, продемонстрировать недостаточную обоснованность традиционных подходов к лечению БК, прежде всего ее легких и среднетяжелых форм. Во–вторых, показать возможности новых лекарственных препаратов и их конкретную нишу в терапии БК. Исходя из вышесказанного выбор тактики лечения при разных формах БК с учетом тяжести, локализации и характера осложнений можно представить, как показано в таблице 1.



Литература
1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит.– Гоэтар–Мед.– 2001.–500 с.
2. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона.– Триада.–2002.– 128 с.
3. Морозова Н.А., Белоусова Е.А. Системные атоиммунные проявления воспалительных заболеваний кишечника (устное сообщение)
4. Белоусова Фармакотерапия и алгоритм лечения болезни Крона легкой и средней степени тяжести с позиций медицины, основанной на доказательствах.–Фарматека.– 2004.–№ 13.– с.8–18.
5. Anthonisen P, Barany F, Folkenborg O, et al. The clinical effect of salazosulphapyridine (Salazopyrin R) in Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 1974; 9: 549–54.
6. Van Hees PA, Van Lier HJ, Van Elteren PH, et al. Effect of sulphasalazine in patients with active Crohn’s disease: a controlled double–blind study. Gut 1981; 22: 404–9.
7. Summers RW, Switz DM, Sessions JT, et al. National Cooperative Crohn’s Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77: 847–69.
8. Malchow H, et al. European Cooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86: 249–66.
9. Das KM, Eastwood MA, McManus JP, et al. The relationship between metabolites and the response to treatment in inpatients. Gut 1973; 14: 631–41.
10. Taffet SL, Das KM. Sulfasalazine. Adverse effects and desensitization. Dig Dis Sci 1983; 28: 833–42.
11. Sandborn W. J., Feagan B. G. Mild to Moderate Crohn’s Disease – Defining the Basis for a New Treatment Algorithm.Aliment Pharmacol Ther 2003;18:263–77.
12. Tremaine WJ, Schroeder KW, Harrison JM, et al. A randomized, double–blind, placebo–controlled trial of the oral mesalamine (5–ASA) preparation, Asacol, in the treatment of symptomatic Crohn’s colitis and ileocolitis. J Clin Gastroenterol 1994; 19: 278–82.
13. Gross V, Andus T, Fischbach W, et al. Comparison between high dose 5–aminosalicylic acid and 6–methylprednisolone in active Crohn’s ileocolitis. A multicenter randomized double–blind study. German 5–ASA Study Group. Z Gastroenterol 1995; 33: 581–4.
14. Scholmerich J, Jenss H, Hartmann F, the German 5–ASA Study Group. Oral 5–aminosalicylic acid versus 6–methylprednisolone in active Crohn’s disease. Can J Gastroenterol 1990;4:446–51.
15. Prantera C, Cottone M, Pallone F, et al. Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn’s ileitis: results of a randomized, multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116: 521–6.
16. Thomsen OO, Cortot A, Jewell D, et al. A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohn’s disease. International Budesonide–Mesalamine Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 370–4.
17. Rijk MC, van Hogezand RA, van Lier HJ, et al. Sulphasalazine and prednisone compared with sulphasalazine for treating active Crohn disease. A double–blind, randomized, multicenter trial. Ann Intern Med 1991; 114: 445–50.
18. Martin F, Sutherland L, Beck IT, et al. Oral 5–ASA versus prednisone in short term treatment of Crohn’s disease: a multicentre controlled trial. Can J Gastroenterol 1990; 4: 452–7.
19. Yang YX, Lichtenstein GR. Corticosteroids in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 803–23.
20. Gross V, Andus T, Caesar I, et al. Oral pH–modified release budesonide versus 6–methylprednisolone in active Crohn’s disease. German/Austrian Budesonide Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 905–9.
21. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engl J Med 1994; 331: 842–5.
22. Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn’s disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91: 328–32.
23. Bar–Meir, S, Chower, Y, Lavy, A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn’s disease. Gastroenterology 1998; 115:835.
24. Yang YX, Lichtenstein GR. Corticosteroids in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 803–23.
25. Lyckegaard E, Hakansson K, Bengtsson B. Compassionate use of budesonide capsules (ENTOCORT EC) in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002; 122: T1665.
26. Lofberg, R, Rutgeerts, P, Malchow, H, et al. Budesonide prolongs time to relapse in ileal and ileocecal Crohn’s disease: A placebo controlled one year study. Gut 1996; 39:82.
27. Hellers, G, Cortot, A, Jewell, D, et al. Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999; 116:294.
28. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide for active Crohn’s disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 331: 836–41.
29. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engl J Med 1994; 331: 842–5.
30. Kane SV, Schoenfeld P, Sandborn WJ, et al. Systematic review: The effectiveness of budesonide therapy for Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1509–17.
31. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide for active Crohn’s disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 331: 836–41.
32. Elson C.O. The effects of immunosuppressive agents on cytokines. //Aliment. Pharmacol. Ther.– 1996.– v.10.–suppl.2.–p.100–105.
33. Sanborn W.J. Steroid–dependent Crohn’s disease. // Scand. J. Gastroenterol..– 2000.– v. 14.– (Suppl. C).– 17C.
34. Sands B.E Medical therapy of steroid–resistant Crohn’s disease. // Scand. J. Gastroenterol.– 2000.– v. 14.– (Suppl. C).– 33C.
35. Steinhart H. Steroid resistant and steroid dependent Crohn’s disease. // IBD, salicylates and other relevant therapies–Proceeding of the International IBD Symposium.– London.– 1999.– p.83–90
36. Lewis J.D., Sanford–Schwartz J., Lichtenstein G.R. Azatioprine for maintenance of remission in in Crohn’s disease: benefits outweigh the risk of lymphoma // Gastroenterology. –2000.– v. 118.– p.1018–1024
37. Lemann M., Zenjari T., Cosnes J., Mesnard B. Methotrexate in Crohn’s disease: long–term efficacy and toxity.– Am. J. Gastroenterol. 2000.– v. 95.– p.1730–1734
38. Feagan B.G., Fedorak R.N., Irvine E.J., Wild G. et all. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease // N. Engl. J. Med.– 2000.– v.342.– p. 1627–1632
39. Белоусова Е.А., Морозова Н.А., Никитина Н.В. Инфликсимаб (ремикейд) в лечении рефрактерных форм болезни Крона.–РМЖ.–2005.–т.7.–№1.–с.28–32
40. Sands B., Anderson F., Bernstein C. Infliximab Maintenance Therary for Fistulizung Crohn’s Disease.– N.Eng.J.Med. 2004.–v.350.– p.876–885.
41. Lichtensteyn G., Yan S., Bala M. et all. Infliximab Maintenance Treatment Reduces Hospitalizations, Surgeries, and Procedures in Fistulizing Crohn’s Disease. – Gastroenterology 2005.–v.128.–p.863–869
42. Present D.H., Rutgeerts P., Targan S., Hanauer S.B. et all. Infliximab for the treatment of fistulas in patiens with Crohn’s disease.– N. Engl. J. Med.– 1999.– v. 340.– 1398–1405
43. Ricart E., Panaccione R., Loftus E., Tremain W. Successful management of Crohn’s disease of the ileoanal pouch with infliximab // Gastroenterology.– 1999.– v. 117.– p. 429–432
44. Hanauer S., Feagan B., Lichtenstein G. et all. Maintenanse Infliximab for Crohn’s Disease: the ACCENT I Randomised Trial.– Lancet 2002.–v.359.–p.1541–1549.
45. Rutgeerts P. A Critical Assessment of new Therapies in Inflammatory Bovel Diseases. // J.Gastroenterol. Hepatol. 2002.–V.17.–Suppl..–S177 QR.
46. Targan S.R., Van Deventer S.J.H., et all. A short–term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor ? for Crohn’s disease.// N.Engl.J.Med. –1997.–v.337.–p.1029–1035
47. Rutgeerts P., D’Haens G., Targan S. et al. Efficacy and Safety of Retreatment with Anti–Tumor necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in Crohn’s disease // Gastroenterology, 1999.– V.117.–P.761–769.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak