Эффективность и безопасность терапии больных акне с применением системного изотретиноина: доказательные данные и клинический опыт

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 05.10.2015 стр. 1150
Рубрика: Дерматология

Для цитирования: Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Шайбакова Ю.Б., Полякова Н.В., Топычканова Е.П., Кащеева Я.В. Эффективность и безопасность терапии больных акне с применением системного изотретиноина: доказательные данные и клинический опыт // РМЖ. 2015. №19. С. 1150
Введение
Эффективная терапия различных форм акне продолжает оставаться актуальной проблемой дерматовенерологов и косметологов, что особенно значимо при выраженных клинических проявлениях дерматоза, когда процесс носит распространенный, рецидивирующий характер, сопровождается формированием рубцов и других симптомов постакне [1, 2]. В подобных случаях методом выбора является назначение системного изотретиноина (СИ) – препарата, воздействующего на основные патогенетические механизмы развития акне. Более чем 30-летний опыт изучения применения СИ показал, что препарат является высокоэффективным средством терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне и позволяет добиваться полного регресса высыпаний у 85–95% больных [3–5].

Несмотря на широкое клиническое использование СИ для лечения акне, до последнего времени остаются не до конца установленными тактические вопросы проведения терапии: обсуждаются стартовые дозы при различных клинико-морфологических формах акне, дискутируются рациональность обязательного достижения кумулятивных доз препарата, длительность лечения, рекомендации по назначению сопутствующей топической терапии, проведению поддерживающей терапии после окончания курса СИ [6, 7].
Ранее сообщалось, что у 89–95% пациентов после окончания стандартного курса СИ был достигнут результат лечения с полным регрессом высыпаний, в настоящее время такие показатели фиксируются примерно у 70% больных тяжелыми акне, получавших СИ в дозе 0,5 мг/кг/сут [8].
Анализ публикаций показал, что у 21,5–26,0% больных акне, пролеченных СИ, имелись рецидивы в течение первых 4–6 мес. после окончания курса. Ретроспективный анализ за 10-летний период 17 351 пациента с акне показал, что среди больных, уже получивших один курс СИ, 7100 (41%) имели рецидив высыпаний, а 4443 (26%) пациентам был необходим повторный курс СИ. По данным I. Haryati, S.S. Jacinto (2005), среди больных акне с рецидивами заболевания 17,5% нуждались в наружной терапии акне, 3,3% больных получили системные антимикробные препараты (АМП) и наружное лечение, а 19,6% пациентов имели показания для повторных курсов СИ. На частоту повторных обострений акне после курса СИ влияют: дневная доза СИ, длительность курса терапии, кумулятивная доза СИ: так, среди пациентов, нуждавшихся в повторной терапии, средняя кумулятивная доза была 103,5 мг/кг; риск возникновения рецидива тяжелых акне в 8,2 раза был выше у пациентов, принимавших кумулятивную дозу СИ менее 100 мг/кг, в сравнении с теми, у кого кумулятивная доза была более 100 мг/кг [9–11]. Назначение повторных курсов СИ при рецидивах заболевания является повсеместной практикой [7, 11].

Важным аспектом проведения терапии СИ является ее безопасность. Клиническая практика и профильные публикации свидетельствуют о том, что побочные действия СИ известны, описаны, ожидаемы и в большинстве случаев не требуют прекращения лечения. К часто встречающимся побочным эффектам СИ со стороны кожных покровов относятся сухость кожи и слизистых, хейлит, что с успехом купируется наружными увлажняющими и питательными средствами. При возникновении зуда, эритемы кожи используют топические кортикостероиды умеренной силы действия; при развитии синдрома «сухого глаза» назначаются увлажняющие растворы (искусственная слеза).
Возможное влияние СИ на липидный обмен, как правило, мониторируется лечащими врачами по данным биохимической гепатограммы. Обобщенные данные приведены в работе L.T. Zane et al. (2006), проанализировавших лабораторные исследования 13 772 пациентов с акне в возрасте от 13 до 50 лет, получавших терапию СИ. Авторами отмечено, что большинство больных демонстрировали минимальные отклонения в биохимическом статусе сыворотки крови, у 25% пациентов отмечалось повышение уровня триглицеридов сыворотки крови на 44% от нормативного; увеличение показателей трансаминаз на 11% отмечалось у 15% больных, повышение содержания холестерина на 31% против нормативного – у 6–32% пациентов [12].

В постмаркетинговом периоде появились единичные публикации о возможности развития воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) у больных, получавших терапию СИ. Однако проведенные исследования установили возникновение ВЗК только у 1,2% больных, получавших СИ, что было сопоставимо с группой контроля (1,1%), при этом был несколько повышен риск развития язвенного колита. Известно, что абсолютный риск ВЗК увеличивается при высоких дозах и длительной терапии СИ, что диктует необходимую осторожность в отношении больных, имеющих ВЗК, до начала терапии СИ и клиническое мониторирование состояния пациентов [13, 14].
Появившиеся в литературе сообщения о единичных случаях возникновения симптомов тревоги, депрессии, о суицидальных попытках у больных акне, получавших терапию СИ, также были тщательно изучены специалистами. Проведенные исследования установили регистрацию подобных симптомов у 1–11% больных тяжелыми акне, при этом частота отклонений в психической сфере чаще наблюдалась у пациентов с семейным психиатрическим анамнезом и не превышала таковую у больных акне, получавших АМП, а прекращение терапии СИ в связи с психиатрическими симптомами было отмечено только у 0,7% больных тяжелыми акне (у 13 из 1743 пролеченных пациентов). Обобщенные данные об отсутствии прямой взаимосвязи формирования депрессии, суицидальных мотиваций и выраженных отклонений в психическом статусе у пациентов с акне, получавших терапию СИ, приведены также в доказательных Европейских рекомендациях по лечению акне [7, 14, 15].
В арсенале специалистов появились препараты – дженерики СИ, которых в настоящее время насчитывается более 40. В целях гармонизации, унификации инструкций по применению препаратов СИ в различных странах Европейской комиссией и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA) была разработана директива, содержащая общие требования к определению показаний для назначения препарата, дозового режима и мер, обеспечивающих предотвращение нежелательных побочных эффектов [16, 17].
В Российской Федерации терапия больных среднетяжелыми и тяжелыми акне проводится уже более 20 лет, а в последние годы для этих целей используются препараты СИ, одним из которых является препарат Сотрет («Сан Фарма», Индия).

С учетом недостаточности сведений о клинической эффективности препарата Сотрет нами было осуществлено открытое несравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости лекарственного препарата Сотрет в терапии больных с различными формами акне.
Сотрет (изотретиноин) – стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина). Патогенетическое воздействие препарата СИ у больных акне реализуется через подавление активности сальных желез и гистологически подтвержденное уменьшение их размеров; снижение продукции кожного сала и, как следствие, подавление бактериальной колонизации протока сальной железы Propionibacterium acnes; редукцию пролиферации себоцитов, нормализацию процессов дифференцировки клеток, умеренное противовоспалительное действие на кожу. Препарат Сотрет выпускается в форме капсул, содержащих 10,0 или 20,0 мг изотретиноина в качестве активного вещества, имеет в своем составе также вспомогательные вещества: соевых бобов масло гидрированное, растительное масло гидрированное, воск пчелиный белый, динатрия эдетат, бутилгидроксианизол, соевых бобов масло рафинированное.

Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 23 пациента в возрасте от 15 до 48 лет с установленным диагнозом различных форм и степени тяжести акне и ранее получавшие стандартную противоугревую терапию без выраженного эффекта. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБУ «УрНИИДВиИ» Минздрава России (протокол № 2 от 15.03.2013 г.). До начала терапии все больные подписывали информированное согласие на проведение лечения препаратом СИ.
Тяжесть процесса оценивали по наличию и количеству элементов акне и постакне (табл. 1).
В соответствии с критериями, представленными в таблице 1, больным устанавливалась степень тяжести акне, кроме того, проводилась балльная оценка выраженности симптомов акне до начала лечения и ежемесячно одним и тем же врачом-исследователем, данные фиксировались в индивидуальной регистрационной карте пациента (табл. 2).
Всем пациентам до начала лечения проводились общеклинические исследования, биохимическая гепатограмма; женщинам детородного возраста – тест на беременность.
Препарат Сотрет назначался в виде монотерапии в дозе, определяемой врачом-исследователем в соответствии с клинической тяжестью процесса, капсулы рекомендовалось принимать во время еды 1–2 р./сут.
Допускалось применение наружных увлажняющих и фотозащитных средств.

Результаты
В исследовании приняли участие 10 больных с вульгарными акне (ВА) средней тяжести; 8 пациентов с тяжелыми ВА, 2 больных с конглобатными акне (КА), 3 больных с редко встречающимися формами акне: инверсные акне (суппуративный гидраденит) у 2 больных и 1 пациент с диагнозом «абсцедирующий и подрывающий перифолликулит Гоффмана» (АППГ).
Основные данные, характеризующие пациентов и общий курс терапии препаратом Сотрет, представлены в таблице 3.
Больные с ВА средней тяжести получали препарат Сотрет в стартовой дозировке 0,3–0,4 мг/кг массы тела, что составляло 20–30 мг/сут. Длительность лечения у 6 больных с ВА средней тяжести составила 4 мес., у 4 пациентов – до 5 мес.

Клинические наблюдения за больными с ВА средней тяжести показали значимый регресс количества комедонов, папулезных и пустулезных высыпаний, узловых проявлений у больных данной группы уже после 2 мес. терапии препаратом Сотрет, к моменту окончания лечения процесс у большинства больных со среднетяжелыми акне регрессировал со снижением балльной оценки симптомов до уровня 1 балл и менее. Умеренно выраженные до начала лечения дисхромии и рубцовые изменения также имели тенденцию к уменьшению после окончания курса терапии препаратом Сотрет.
При этом среднегрупповое значение ОТУ до начала лечения составило 11,3±2,1 балла, а после окончания курса терапии препаратом Сотрет в сроки наблюдения 4–6 мес. – 1,0±0,2 балла.
Клиническое выздоровление – полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже – наблюдалось у 9 (90%) из 10 больных.
На рисунке 1 представлены результаты терапии больного А., 20 лет, с ВА средней степени тяжести.

Клиническая картина до начала терапии у пациентов с тяжелыми ВА (8 больных) была более выраженной: наблюдалась высокая жирность кожи, число воспалительных папулезных и пустулезных элементов было более 40–50, имелись узловые высыпания числом более 5, явления постакне в виде дисхромий и рубцов были у всех наблюдаемых пациентов, при этом значение ОТУ в среднем по группе составило 14,5±2,6 балла.
У больных с тяжелыми ВА стартовая доза препарата Сотрет была в пределах 0,5–0,7 мг/кг массы тела, суточная у большинства пациентов составила 40 мг.
Клинически значимое улучшение фиксировалось в течение 3-го мес. лечения: снижалась выраженная до лечения жирность кожи, вдвое уменьшалось количество папулезных и пустулезных элементов, регресс высыпаний был более выраженным в области лица. В период 4–6-го мес. терапии происходил регресс узловых элементов, папуло-пустулезной сыпи на коже спины и груди. После 6 мес. лечения среднегрупповой показатель ОТУ уменьшился до 3,5±0,9 балла как за счет регресса невоспалительных (комедоны), воспалительных папулезных и пустулезных элементов сыпи, так и за счет умеренного снижения выраженности дисхромии кожи и рубцов постакне. Клиническое выздоровление – полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже – наблюдалось у 6 из 8 (75%) больных, значительное улучшение достигнуто у 2 (25%) пациентов.
У 2 мужчин (16 и 23 лет), принимавших участие в исследовании, нами были диагностированы КА. Клиническая картина у данных больных отличалась распространенностью высыпаний на коже лица, спины, груди; наличием множества преимущественно воспалительных крупных папул и пустул, глубоких узлов, склонностью к гипертрофическому рубцеванию. Показатели ОТУ до лечения у данных больных были максимальными: 18 и 17 баллов. Стартовая суточная доза препарата Сотрет у больных с КА была 40–60 мг, длительность лечения составила 6 мес.

Уменьшение выраженности высыпаний (крупных воспалительных папул, пустул, узлов) происходило после 1–2 мес. лечения и отчетливо было заметно после 3-го мес. терапии. К моменту окончания 6-месячного курса лечения процесс у наших пациентов регрессировал на 70–75% от исходного со снижением ОТУ до 6,3 балла. У обоих пациентов отмечалось значительное улучшение состояния (рис. 2).
Среди наблюдаемых больных 2 пациента (мужчины 29 и 48 лет) страдали инверсными акне (суппуративный гидраденит). У этих больных высыпания локализовались в области подмышечных впадин и были представлены умеренно плотными воспалительными узлами, местами с флюктуацией и гнойным отделяемым из свищевых ходов в сочетании с многочисленными гипертрофическими рубцами. Ранее оба пациента наблюдались у хирурга с диагнозом «рецидивирующий гнойный гидраденит», получали массивные курсы АМП с незначительным эффектом. Препарат СИ Сотрет назначался из расчета 0,75–1,0 мг/кг массы, лечение проводили в течение 6 мес. Клинически значимый эффект терапии наблюдался уже в течение 2-го мес., когда воспалительные узлы побледнели, уменьшились в размерах. Длительный прием препарата и достижение кумулятивной дозы 90–130 мг/кг массы тела позволили добиться выраженного клинического улучшения у обоих пациентов.

На рисунке 3 представлена динамика кожного процесса у пациента с диагнозом АППГ. Указанное заболевание, как и суппуративный гидраденит, по мнению ряда авторов, относится к редким и тяжелым проявлениям акне, они имеют общие патогенетические механизмы развития, что является обоснованием использования в терапии препаратов СИ [18, 19].
Первичная клиническая эффективность была отмечена после 1,5–2 мес. терапии препаратом Сотрет в дозе 40 мг/сут. После лечения в течение 6 мес. у пациента полностью отсутствовали воспалительные проявления заболевания, не было свежих пустул и папул, рубцы стали более светлыми и плоскими.
При проведении исследования врачами фиксировались нежелательные явления, возникающие у больных в процессе проведения терапии препаратом Сотрет (табл. 4).
Следует отметить, что зафиксированные побочные эффекты в виде сухости кожи и слизистых являлись ожидаемыми и хорошо купировались применением стандартных увлажняющих средств. Другие явления носили легкий и умеренный характер и не требовали изменения режима лечения. Только у 2 пациентов, отмечавших появление носовых кровотечений, доза препарата Сотрет была снижена на 50%, и терапия была продолжена.
Показатели гемограммы и биохимической гепатограммы у всех 23 больных до начала терапии были в пределах нормативных. Начиная с 3-го мес. лечения отмечалось незначительное (25–30%) повышение содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови у 3 из 23 пациентов, что не требовало коррекции дозового режима. Уровень ферментов АЛТ, АСТ в сыворотке крови в процессе лечения препаратом Сотрет не изменялся.
Отмечалась отличная и хорошая переносимость препарата Сотрет у 22 из 23 (95,6%) пациентов. Последующее наблюдение за больными, закончившими прием препарата Сотрет, показало, что состояние клинического выздоровления и значительного улучшения сохранялось в течение 4–6 мес.

Заключение
Клинический опыт и данные литературы свидетельствуют, что терапия больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами акне СИ является наиболее эффективной с позиций доказательной медицины. Безопасность лечения была проанализирована у большого числа больных акне, и показано минимальное число серьезных нежелательных явлений при проведении стандартных курсов с учетом общепринятых рекомендаций, содержащихся в инструкции по медицинскому применению препарата. С появлением дженерических препаратов СИ возникла необходимость в обобщении данных по их клинической эффективности и безопасности в терапии различных форм акне.
Проведенным открытым проспективным исследованием установлено, что у больных с ВА средней степени тяжести назначение препарата Сотрет в стартовой дозировке 0,3–0,4 мг/кг массы тела с длительностью курса лечения до 4–5 мес. позволило добиться клинического выздоровления с полным исчезновением первичных элементов сыпи в 90% случаев. У больных с ВА тяжелой степени Сотрет, назначаемый в дозе 0,5–0,7 мг/кг массы тела с длительностью курса до 6 мес., способствовал клиническому выздоровлению в 75% случаев и значительному уменьшению акне у 25% пациентов. В группе больных КА, инверсными акне, в т. ч. АППГ, лечение препаратом Сотрет в дозировке 0,75–1,0 мг/кг массы в течение 6 мес. приводило к значительному улучшению клинического состояния у всех пациентов. Нежелательные явления в процессе терапии препаратом Сотрет носили предсказуемый характер, были выражены слабо или умеренно и не требовали прекращения лечения. Гемограмма и биохимические показатели сыворотки крови при мониторинге в процессе лечения не имели патологических отклонений.








Литература
1. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Шабардина О.В. Опыт терапии больных среднетяжелыми и тяжелыми акне препаратом Акнекутан // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 1. С. 56–62.
2. Кубанова А.А., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. и др. Системное лечение тяжелых форм акне: опыт использования изотретиноина в Российской Федерации // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 5. С. 102–113.
3. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Шабардина О.В. Терапия больных акне с различной тяжестью течения заболевания // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2009. № 4. С. 28–32.
4. Layton A.M., Cunliffe W.J. Guidelines for optimal use of isotretinoin in acne // J. Am. Acad. Dermatol. 1992. Vol. 27. P. 2–7.
5. Strauss J.S., Krowchuk D.P., Leyden J.J. et al. Guidelines of care for acne vulgaris management // J. Am. Acad. Dermatol. 2007. Vol. 56. P. 651–663.
6. Thiboutot D., Gollnick H., Bettoli V. et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 60. P. 1–50.
7. Nast A., Dreno В., Bettoli V. et. al. European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne // JEADV. 2012. Vol. 26 (Suppl. 1). P. 1–29.
8. Dreno B., Betttoli V., Ochsendorf F. et al. Treatment of acne with systemic antibiotics and/or oral isotretinoin in the light of the new European recommendations // Eur. J. Dermatol. 2006. Vol.16 (5). P. 565–571.
9. White G.M, Chen W., Yao J., Wolde-Tasadik G. Recurrence rates after the first course of isotretinoin // Arch. Dermatol. 1998. Vol.134. P. 376–378.
10. Haryati I., Jacinto S. S. Profile of acne patients in the Philippines requiring a second course of oral isotretinoin // Internat. J. Dermatol. 2005. Vol. 44 12). P. 999–1001.
11. James Q. Del Rosso. Face to Face with Oral Isotretinoin. A Closer Look at the Spectrum of Therapeutic Outcomes and Why Some Patients Need Repeated Courses // J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2012. Vol. 5. P. 17–24.
12. Zane L.T., Leyden W.A, Marqueling A.L, Manos M.M. A Population-Based Analysis of Laboratory Abnormalities During Isotretinoin Therapy for Acne Vulgaris // Arch. Dermatol. 2006. Vol. 142. P. 1016–1022.
13. Bernstein C.N., Nugent Z., Longobardi Т., Blanchard J.F. Isotretinoin Is Not Associated With Inflammatory Bowel Disease: A Population-Based Case – Control Study // Am. J. Gastroenterol. 2009. Vol.104 (11). P. 2774–2778.
14. Crockett S.D., Porter C.Q., Martin C.F., Sandler R.S. Isotretinoin use and the risk of inflammatory bowel disease: a case-control study // Am. J. Gastroenterol. 2010. Vol.105 (9). P. 1986–1993.
15. Rademaker M. Adverse effects of isotretinoin: A retrospective review of 1743 patients started on isotretinoin // Australas. J. Dermatol. 2010. Vol. 51 (4). P. 248–253.
16. Layton A.M., Dreno B., Gollnick H.P., Zouboulis C.C. A review of the European Directive for prescribing systemic isotretinoin for acne vulgaris // JEADV. 2006. Vol. 20. P. 773–776.
17. Ganceviciene R., Zouboulis C.C. Isotretinoin: state of the art treatment for acne vulgaris // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010. Vol. 8 (1). P. 47–59.
18. Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., Катина М.А. Клинико-морфологические особенности Acne inverse // Клиническая дерматол. и венерол. 2005. № 1. С. 37–34.
19. Михеев Г.Н., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Холодилова Н.А. Инверсные акне: современные представления о патогенезе, клинических проявлениях и терапии // Пластическая хирургия и косметология. 2010. № 3. С. 337–512.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak