Герпесвирусы человека – системная, интегративная,лимфопролиферативная иммуноонкопатология

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 11.09.2012 стр. 1133
Рубрика: Дерматология Иммунология

Для цитирования: Львов Н.Д. Герпесвирусы человека – системная, интегративная,лимфопролиферативная иммуноонкопатология // РМЖ. 2012. №22. С. 1133
Резюме
ABSTRACT

Мир в наши дни так быстро движется вперед, что не успевает человек заявить о невозможности

решения какой–либо задачи, как его перебивает другой, уже решивший ее
Элберт Хаббард

Все герпесвирусы – лимфопролиферативные, нейропатогенные, системные иммунодепрессанты, все – пантропны. Системные герпесвирусные инфекции, способные на протяжении десятилетий поддерживать хроническую персистенцию в организме или протекать в латентной форме, при реактивации вызывают бурную продуктивную клиническую манифестацию, вплоть до развития менингоэнцефалита, кератита, гепатита, панкреатита или тиреоидита, нередко приводящих к летальному исходу, а при среднетяжелом или легком течении – хроническую рецидивирующую или бессимптомную хроническую инфекцию (может приводить к бесплодию).
У подавляющего большинства населения планеты герпесвирусы находятся в состоянии так называемого «здорового» носительства, скрываясь от иммунной системы в структурах спинного (задние рога, дорсальные спинальные межпозвонковые ганглии) или головного (базальные ядра) мозга, а также в ганглионарных тканях (тригеминальные ганглии, тазовое сплетение, солнечное сплетение и т.д.), легко преодолевая гематоэнцефалический барьер, что малодоступно для специфических противовирусных препаратов.
Как иммуносупрессанты, герпесвирусы в течение всей человеческой жизни оказывают постоянное, с годами все более усиливающееся «прессинговое» воздействие на иммунную систему макроорганизма (процесс старения). Следует учитывать и тот факт, что ~3% генетического материала герпесвирусов представлены опухолеродными генами (онкогены). Герпесвирусы способны к иммортализации лимфоцитов человека, вызывая бласттрансформацию, а многие представители этого семейства: вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), герпесвирус человека 6–го типа (ВГЧ–6), 8–го типа (ВГЧ–8), герпесвирус обезьян саймири – прототипные модели для изучения вирусного канцерогенеза.
Диссеминация герпесвирусов в организме человека происходит различными способами: от клетки инфицированной к клетке неинфицированной, гематогенно, транслимфатически и трансневрально (трансаксонально). Заражение плода в инфицированном организме матери может осуществляться помимо гематогенного пути также трансплацентарно и трансовариально («восходящая инфекция»).
Нашими исследованиями еще в начале 1980–х гг. (Львов Н.Д.) впервые доказана возможность инфицирования новорожденных вирусом простого герпеса (ВПГ) через грудное молоко при вскармливании женщинами, страдающими генитальным герпесом. Тогда же мы показали наличие герпесвирусных маркеров в слизистом отделяемом влагалища, сперме, крови, отделяемом носоротоглотки, в ликворе, слезной жидкости и т.д. Это позволило нам [Львов Н.Д., 1985] выдвинуть рабочую гипотезу о передаче вирусов герпеса как через сперму, так и, возможно, через инфицированную яйцеклетку, что определяет инфицированность плода и новорожденного уже при зачатии. На наш взгляд, этого более чем достаточно для объяснения убиквитарности герпесвирусных инфекций.
По возможности индуцировать иммуносупрессию, широте клеточного тканево–органного тропизма, способности обусловливать хроническую персистенцию или латентную форму инфекции вплоть до бессимптомного «здорового» носительства, способности интегрироваться с геномом клетки–хозяина, системности воздействия на макроорганизм, по возможности распространяться в популяции как горизонтально, так и вертикально, способности к мимикрии в условиях полноценно функционирующих иммунной и, в частности, цитокиновой систем (инфицирование, как правило, не сопровождается клинической манифестацией), герпесвирусам, на наш взгляд, нет равных в мире микробов.
Нет им равных, по нашему мнению, и в отношении участия их в процессах, влияющих на жизненно важные функции организма, иммунобиологические системы его защиты (интерферон–цитокиновый статус, клеточные и гуморальные иммунные реакции). Это приводит к постепенному изнашиванию компенсаторных механизмов организма, инициации развития и постепенному прогрессированию фазы декомпенсации, нарушению регуляции апоптотических процессов с последующим развитием биологического угасания (механизм старения).
Оказывая угнетающее действие на иммунобиологические системы защиты организма, герпесвирусы в то же время параллельно взаимодействуют с другими микроорганизмами, обитающими у людей. Это могут быть как представители условно–патогенной микрофлоры, пожизненно, подобно герпесвирусам, населяющие организм человека, так и патогенные виды микробов, время от времени встречаемые биологическим индивидуумом на протяжении своего жизненного цикла (Сhlamydia pneumoniaе, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniaе, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Salmonella typhi, Treponema pallidum и т.д.).
Сложное комплексное взаимодействие герпесвирусов с иммунной системой макроорганизма на протяжении десятилетий так называемого «здорового» вирусоносительства, не говоря уже о хроническом, с тенденцией к прогрессированию, по мере развития иммунодефицитного состояния, при вялотекущем процессе и тем более рецидивирующей герпесвирусной инфекции, взаимодействие герпесвирусов с другими представителями мира микробов – бактериями, грибами, простейшими, другими вирусами, длительное время персистирующими в организме, суммарное, комбинированное их влияние на барьерные функции человеческого макроорганизма и функции жизненно важных органов и тканей и их нормальное функционирование, на наш взгляд, в значительной степени способствуют, а скорее всего, определяют процесс «дряхления», декомпенсации биологического потенциала организма и, соответственно, снижение интенсивности работы жизненно важных органов, изнашивание и постепенное угасание его приспособительных реакций, отвечающих за «коэффициент жизнедеятельности» биологического индивидуума.
Позволим себе представить собственное видение некоторых «предпочтений» герпесвирусов по отношению к поражаемым клеточным типам, дать собственное современное определение герпесвирусов (рис. 1).
Герпесвирусы – системные, пантропные, лимфопролиферативные иммунопатогены человека с выраженным онкопотенциалом, тенденцией к хронической персистенции и латентному инфицированию клеток. Герпесвирусы ассоциированы с аллергологической перестройкой организма, ведущей к постепенному развитию аутоиммунных процессов, способны к интегрированию с геномом клетки хозяина [Львов Н.Д., 2001].
Далее следуют наши представления относительно клеточного, тканевого и системного (органного) тропизма герпесвирусов.
Онкопотенциал герпесвирусов:
• Лимфома Беркитта (HHV–4).
• Назофарингеальная карцинома (HHV–4).
• Лимфомы, лимфосаркомы (HHV–4).
• Аденокарцинома простаты (HHV–5).
• Гемоцитобластоз, лимфоретикулез, лимфогрануломатоз (HHV–6).
• Саркома Капоши (HHV–8).
• Болезнь Кастльмана (HHV–8).
• Первичная эффузионная лимфома полостей тела человека (HHV–8).
• В–клеточная лимфома (HHV–8).
Далее мы позволим себе дать лишь основные (в силу ограниченного объема публикации) биопараметры герпесвирусов каждого из известных типов, поражающих человека.
Вирусы простого герпеса 1–го и 2–го типов
(ННV–1, ННV–2)
ННV–1 и ННV–2, будучи типичными представителями герпесвирусов, наиболее хорошо изучены (начиная с 1912 г.), повсеместно (убиквитарно) распространены среди населения планеты. Для поражений, связанных с этими вирусами, характерен клинический полиморфизм (нейро–, дермато–, висцеро–, лимфотропный эффекты). Основными гликопротеинами вирусной липопротеидной оболочки и иммуногенами являются гликопротеины gB, gC, gD, индуцирующие образование вирус–нейтрализующих антител и клеточный иммунный ответ организма.
Источники инфицирования: больной человек или носитель вируса. Пути передачи: респираторный, половой (в том числе трансплацентарная передача вируса плоду).
В большинстве случаев инфекция протекает бессимптомно. При генерализации процесса, сопровождающегося интенсивной виремией (обычно у лиц с выраженным иммунодефицитом), образуются очаги некрозов в ЦНС и других жизненно важных органах. ННV–1 и ННV–2 персистируют в организме человека пожизненно. Латентная фаза инфекции протекает в чувствительных нейронах нервных ганглиев (ганглии тройничного нерва – ННV–1 и сакральные ганглии – ННV–2). Реактивируясь, ННV–1 и ННV–2 переходят в продуктивную фазу инфекции, сопровождающуюся высыпаниями, локализующимися на определенных кожно–слизистых покровах. Такие факторы, как переохлаждение, перегревание, психоэмоциональный стресс, прием антибиотиков (как иммунодепрессанты), острые инфекции (грипп, ОРВИ), смена климатических зон, часовых поясов, геомагнетики, усталость, радиоактивное облучение провоцируют переход из латентной фазы в фазу клинической манифестации и периодическое рецидивирование заболевания на протяжении жизни пациента.
Основные клинические проявления: стоматит (гингивостоматит), поражение половых органов, генерализованная инфекция новорожденных, кератоконъюнктивит, герпетическая экзантема Капоши, энцефалит (менингоэнцефалит, серозный менингит, миелит, радикулоневрит).
Вирус ветрянки – опоясывающего лишая (ННV–3)
Вирус ветряной оспы – опоясывающего лишая является этиопатогеном двух различных клинических синдромов. Респираторное инфицирование приводит к развитию ветряной оспы, реактивация вируса Varicella zoster – к развитию герпеса zoster (опоясывающий лишай).
Симптоматика при ветряной оспе: лихорадка, интоксикация, везикулярная и макулопапулезная сыпь. Единственный резервуар инфекции – больной ветряной оспой или опоясывающим герпесом. Ветрянка среди взрослых встречается в 10–12% случаев. Вирус Varicella zoster, будучи выраженным нейротропным агентом, поражает межпозвоночные ганглии, структуры головного мозга, в частности мозжечок, может поражать внутренние органы: печень, легкие, ЖКТ. Персистирует в межпозвоночных ганглиях. Наиболее частые осложнения при ветрянке: энцефалит (часто мозжечковая или атактическая форма), серозный менингит.
Симптоматика при опоясывающем герпесе: воспаление задних корешков спинного мозга и межпозвоночных ганглиев, а также ганглиев ряда черепно–мозговых нервов. Отмечаются везикулезные высыпания на коже по ходу поражения чувствительных нервов, лихорадка (38–39ºС), интоксикация. Чаще встречается после 50 лет у людей, ранее перенесших ветряную оспу. Рецидивы не характерны.
Основное осложнение – постгерпетическая невралгия, может сохраняться месяцами и годами, инвалидизируя больного.
Вирус Эпштейна–Барр (ННV–4)
Основные заболевания: инфекционный мононуклеоз (ИМ), назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта, лимфосаркома, лимфома Ходжкина, В–клеточная лимфома, лимфопролиферативные посттрансплантационные лимфомы, синдром хронической усталости (вирус передается респираторно!).
Клинические признаки ИМ: полилимфоаденопатия, температура тела 39–40ºС на протяжении нескольких недель, атипичные мононуклеары в крови (до 12%), гепатоспленомегалия, герпангина. Среди герпесвирусов ННV–4 уникален своей способностью вызывать не цитолиз, а размножение пораженных клеток – В–лимфоцитов, способен к длительной персистенции в них. ННV–4 может инфицировать и трансформировать не только В–лимфоциты, но и эндотелиальные и эпителиальные клетки хозяина. Трансформированные вирусом В–лимфоциты становятся мишенью многокомпонентного иммунного ответа. Специфические Т–киллеры, воздействующие на вирусный антиген на поверхности лимфоцитов, а также Т–супрессоры, тормозящие пролиферацию и дифференциацию В–лимфоцитов, препятствуют размножению зараженных клеток. У переболевших лиц обнаруживаются вирус–нейтрализующие антитела, предотвращающие инфицирование интактных В–лимфоцитов. Реактивация ННV–4 обычно протекает субклинически.
Цитомегаловирус человека (ННV–5)
Цитомегаловирус (ЦМБ, HCMV), будучи условным патогеном, как и остальные герпесвирусы человека, при иммунодефицитных состояниях биологического индивидуума может вызывать генерализованные заболевания с тяжелыми поражениями внутренних органов, часто заканчивающиеся гибелью пациентов. Широта спектра клинической патологии, обусловленной HCMV, связана с выраженной пантропностью HCMV, что позволяет ему реплицироваться в большинстве клеток жизненно важных органов человека. Единственный из известных резервуаров HCMV – человек.
Пути передачи HCMV: антенатальный, интранатальный, постнатальный, контактный (в том числе вскармливание грудным молоком), половой, трансфузионный. HCMV способен преодолевать плацентарный барьер и поражать плод в любые сроки беременности. Активная фаза HCMV в организме беременной может приводить к самопроизвольным абортам, мертворождению.
Симптомы у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ): желтуха, тромбоцитопеническая пурпура, гепатоспленомегалия, пневмония, пороки развития, хориоретиниты, увеиты, поражение ЦНС, печени.
Лабораторные изменения у детей с врожденной ЦМВИ:
– гематологические: тромбоцитопения, гемолитическая анемия, нейтропения, макроглобулинемия;
– поражение функции печени: повышение содержания гепатоцеллюлярных ферментов, гипербилирубинемия.
Отмечаются внутричерепное обызвествление, скелетная дисплазия.
У детей, родившихся от матерей с активной ЦМВИ, наблюдаются отставание в умственном развитии, нейромышечные нарушения (церебральный паралич), соматосенсорная недостаточность, проблемы со слухом и зрением, пороки развития. Вирус в течение 0,5 ч персистирует на игрушках, в течение 2 ч – на поверхности предметов, на которую попала слюна, и в течение 48 ч – на пеленках.
ЦМВИ – одна из наиболее распространенных ассоциированных со СПИДом инфекций. У больных СПИДом на фоне активной ЦМВИ наблюдаются: слепота на почве хориоретинита – в 37% случаев, слабоумие и другие неврологические проявления – в 42%, пневмония – в 56%, почечная недостаточность, неукротимый понос – в 34% случаев.
Геном ННV–5 персистирует в клетках крови (проблема трансплантологии). До 2% лейкоцитов доноров содержат предранние белки ННV–5, по данным американских исследователей.
После пересадки органов у ~90% реципиентов обнаруживаются признаки ЦМВИ, у 10% – клинически выраженная ЦМВИ, у 20% – ЦМВ–пневмония, в 90% случаев приводящая к летальному исходу. Кроме передачи вируса от донора к реципиенту активизация латентного ННV–5 происходит при назначении иммуносупрессивной терапии в сочетании со стероидами и антибиотиками. ННV–5 способен вызывать иммуносупрессию, снижая число Т–хелперов в организме. До открытия ВИЧ в 1981 г. ННV–5 считался ведущим вирусным агентом, вызывающим иммунодефицитное состояние.
Группы риска в отношении ЦМВИ: медицинские работники, беременные, новорожденные, дети с их незрелой иммунной системой, реципиенты крови и органов, онкологические больные, пациенты с иммунодефицитным состоянием.
Вирус герпеса человека 6–го типа (ННV–6)
Выделен из В–лимфоцитов периферической крови больных с лимфопролиферативными (Т–клеточная лимфома, острая лейкемия, ангиоиммунобластоидная лимфаденопатия) и иммунодефицитными (СПИД) заболеваниями. Изначально назван В–лимфотропным вирусом человека (HBLV). Позднее показан преимущественный тропизм к Т–клеткам. Переименован в ННV–6. ННV–6 содержит гены, гомологичные соответствующим последовательностям HCMV и ряда представителей подсемейства α–herpesvirinae. Антигенных связей с другими герпесвирусами не обнаружено.
Изолированы 2 варианта: ННV–6 A и ННV–6В, отличающиеся по 9 генам. Различаются между собой по клеточному тропизму in vitro, рестрикционному эндонуклеазному профилю, нуклеотидной последовательности, причастности к различным заболеваниям. Сегменты генома отличаются в пределах 4–25% по группам.
Процесс созревания ННV–6 отличается от такового у остальных герпесвирусов тем, что в клеточной мембране инфицированных им клеток отсутствуют вирусные гликопротеины. СD4+ Т–лимфоциты инфицируются как вариантом ННV–6А, так и ННV–6В, тогда как СD8+ Т–клетки эффективно инфицируются лишь ННV–6А.
Как и другие вирусы герпеса человека, ННV–6 способен к персистированию в организме хозяина после первичного инфицирования. Персистенция включает как собственно латентное состояние (отсутствует продукция инфекционного вируса), так и хроническую репликацию на низком уровне в различных анатомических зонах. Если слюнные железы и ткань мозга – площадки для персистирования ННV–6, то латентное состояние характерно для моноцитов и ранних предшественников клеток красного костного мозга. Клетки пуповины плода свободны от латентной формы ННV–6, частой у периферических мононуклеаров крови взрослых. Предшественники клеток красного костного мозга содержат латентные геномы ННV–6. ННV–6 может быть реактивирован из латентного состояния суперинфекцией ННV–7, возможно, через посредство трансактивирующего механизма. Существует ряд сообщений об интеграции генома ННV–6 в ДНК клетки хозяина как in vitro, так и in vivo на концах хромосом 1, 17, 22.
ННV–6А вызывает лимфогранулематоз, лимфоретикулез, гемоцитобластоз, рассеянный склероз, ННV–6В – внезапную экзантему новорожденных (exanthema subitum or roseola infantum), ННV–6 – мононуклеоз с длительной лимфаденопатией. ННV–6 индуцирует у детей лимфопролиферативное заболевание с моноклональной пролиферацией В–клеток (дети от 3 мес. до 3 лет). ННV–6 – индуктор фульминантного гепатита, ННV–6 – проблема трансплантологии.
Вирус герпеса человека 7–го типа (ННV–7)
ННV–7 изолирован в 1994 г. из CD4+ Т–клеток и слюны здоровых людей и из мононуклеаров периферической крови пациентов с синдромом хронической усталости (СХУ). Гибридизационный анализ ДНК показал, что ННV–7 отличается от уже известных герпесвирусов, но имеет участки, идентичные последовательностям HCMV и HHV–6.
Степень изоляции ННV–7 у детей составляет: 0–11 мес. – 0%, 12–23 мес. – 50%, 24–35 мес. – 75%, старше 36 мес. – 100%, в контрасте с ННV–6, при котором сероконверсия отмечается в возрасте до 12 мес. Видимо, ННV–7 является причиной Exanthema subitum, но не прямо, а опосредованно, за счет реактивации ННV–6 из латентного состояния (возможны взаимоотношения, напоминающие таковые у адено– и аденоассоциированных вирусов). ННV–7 селективно тропен к CD4+ Т–клеткам. При взаимодействии ННV–7 и HIV проявляется конкурирующий эффект за очередность инфицирования CD4+ лимфоцитов. Этиологическая роль ННV–7 в развитии каких–либо заболеваний человека окончательно не доказана.
Вирус герпеса человека 8–го типа (ННV–8)
Герпесвирус обнаружен в 1994 г. Выделен из кожных поражений больного саркомой Капоши, возникшей на фоне СПИДа. Выявлена тесная связь вируса с первичной выпотной лимфомой (primary effusion lymphoma, PEL) или В–клеточной лимфомой полости тела (body cavity B–cell, BCBL), а также наиболее агрессивными вариантами мультицентрической болезни Кастльмана. ННV–8 содержит последовательности генома, гомологичные онкогенным герпесвирусам – герпесвирусу Саймири и вирусу Эпштейна–Барр и последовательностям генов человека, осуществляющих контроль за пролиферацией клеток.
ННV–8 подразделяется на 3 варианта: А, В, С по различиям в нуклеотидных последовательностях субсегментов генома. ННV–8, так же как VEB или HVS, инфицирует в первую очередь лимфоциты и ассоциирован с клеточной трансформацией и иммортализацией.
Саркома Капоши – мультифокальное заболевание с преимущественным поражением кожных покровов, а также вовлечением внутренних органов и лимфатических узлов. Типы саркомы Капоши: классическая, эндемическая, эпидемическая, иммуносупрессивно–посттрансплантационная, детская, СПИД–ассоциированная.
Далее очень кратко представлены основные научные результаты нашей работы.
Стратегия терапии герпесвирусных инфекций
Разработано новое научное направление – комплексная терапия герпесвирусных заболеваний (Львов Н.Д.). В работах 1984–1991 гг. обоснована, а в 1992 г. резюмирована целесообразность комбинированного, сочетанного использования противогерпетических препаратов с принципиально отличающимся механизмом действия:
• противовирусная терапия;
• индуктороинтерферонотерапия;
• иммунокоррекция.
Это позволило:
• получить синергидный эффект как результат противогерпетической терапии, невозможный при использовании каждого из препаратов в отдельности;
• избежать возможности формирования резистентности у вирусов герпеса к противовирусным препаратам.
Современная стратегия диагностики
герпесвирусных инфекций
Разработано новое научное направление – комплексная диагностика герпесвирусной патологии человека (Львов Н.Д.). В работах 1984–1991 гг. обоснована, а в 1992 г. подытожена целесообразность использования для диагностики герпесвирусных инфекций человека максимально широкой палитры диагностических технологий, таких как:
• обязательный анализ анамнестических данных;
• индикация и идентификация вируса в биоматериале, определение его инфекционности, чувствительности к противовирусным препаратам и других биопараметров;
• определение характеристик внутриклеточного и внеклеточного белкового синтеза;
• определение генетических маркеров вирусов герпеса;
• определение параметров клеточного и гуморального звеньев иммунного статуса организма;
• определение интерферонового и цитокинового статуса;
• статистический анализ данных по группам пациентов.
Стратегия комплексного дифференцирования герпесвирусных инфекций
Разработано новое научное направление – дифференцирование комплексного взаимодействия вирусов герпеса между собой; вирусов герпеса и других условных патогенов человека; вирусов герпеса и патогенной микрофлоры, с акцентом изучения роли в этом взаимодействии защитных факторов организма (Львов Н.Д.).
В публикациях и докладах 1993–2011 гг. обоснована целесообразность комплексного обследования пациентов с целью выявления факторов, влияющих на развитие вирусно–вирусных и вирусно–бактериальных ассоциаций.
1. Вирусы герпеса человека – вирусы герпеса человека (взаимодействие их между собой с учетом их убиквитарности и взаимодействия с иммунной системой и интерфероновым и цитокиновым статусом организма).
2. Вирусы герпеса и другие условные патогены человека (Myc. tuberculosis, Staphylococcus spp.; Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Pneumocystis carinii, Enterococcus spp., Citrobacter, Klostridium spp., Esherichia coli, Candida albicans, Gardnerella vaginalis).
3. Вирусы герпеса и патогены: хламидиоз, уреа– и микоплазменная инфекции, ВПЧ, ВИЧ, гепатиты, грипп, микозы.
В результате работы конца 1990–х – начала 2000 гг.:
• Впервые в России разработана культуральная модель HHV–6 in vitro. Оптимизированы условия культивирования. Определен спектр высокочувствительных лимфобластоидных клеточных линий, обеспечивающих максимальную продукцию HHV–6.
• Оптимизированы условия получения высокоактивных концентрированных и очищенных антигенных препаратов HHV–6.
В результате научной работы последних лет (2005–2010 гг.) показано, что возбудителем ИМ у детей является как один герпесвирус – моноинфекция (72,8%), так и комбинация герпесвирусов – микст–инфекция (22,8 и 4,4% соответственно) (рис. 2). В этиологической структуре ИМ доля ЭБВ составляет 66%, ВГЧ–6ИМ – 43,2%, ЦМВ – 23,3%. При этом ВГЧ–6 с одинаковой частотой выделялся при моно– (19,4%) и микст–инфекции (23,8%).
Наиболее значимые клинические симптомы ВГЧ–6–ИМ представлены на рисунке 3.
Разработаны критерии постановки диагноза ВГЧ–6–мононуклеоза и дифференциального диагноза с ИМ другой этиологии.

Рис. 1. Классификация герпесвирусной патологии человека (Львов Н.Д.). Акценты
Клеточный тропизм герпесвирусов (по Львову Н.Д.)
Тканевой тропизм герпесвирусов (по Львову Н.Д.)
Системный тропизм герпесвирусов (по Львову Н.Д.)
Рис. 2. Этиологическая структура инфекционного мононуклеоза у детей (%)
Рис. 3. Основные клинические симптомы ВГЧ–6–ИМ (n=40)

Литература
1. Львов Н.Д. Разработка лечебных противогерпетических препаратов и диагностических тест–систем: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. 1992.
2. Lvov N.D. et al. Herpesvirus human,s pathology – systemic, lymphoproliferative, background in context of virus–viruses associations // Koch–Metschnikow Forum 5th Russian–German conference. Human herpesvirus Infection: Problems in HIV/AIDS, transplantation and immunosupression, dermatologic disease and pregnancy. 2008. Р. 4–5.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak