Хроническая рецидивирующая крапивница, проблемы диагностики и терапии. Роль антигистаминных препаратов в лечении хронической рецидивирующей крапивницы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 06.03.2003 стр. 302
Рубрика: Дерматология

Для цитирования: Лусс Л.В. Хроническая рецидивирующая крапивница, проблемы диагностики и терапии. Роль антигистаминных препаратов в лечении хронической рецидивирующей крапивницы // РМЖ. 2003. №5. С. 302

ГНЦ - Институт иммунологии МЗ РФ, Москва



Крапивница (Urtica, лат. – крапива) – общее название группы заболеваний, различающихся механизмами развития и разными методическими подходами к диагностике и терапии.

Крапивница составляет не только важную медицинскую, но и серьезную социальную проблему в связи с высокой распространенностью, отсутствием унифицированных подходов к диагностике и лечению, большими финансовыми затратами на терапию и реабилитацию, резким снижением качества жизни пациентов.

Основной морфологический элемент крапивницы – волдырь. Волдыри представляют четко отграниченные, возвышающиеся над поверхностью кожи элементы размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, вплоть до гигантской крапивницы.

Ангионевротический отек (АО), или отек Квинке, описанный в 1882 г. Quinke, который часто сочетается с крапивницей или развивается самостоятельно и отличается от последней лишь глубиной поражения кожи. Клинически отек Квинке проявляется ассиметричным отеком дермы любой области. Патогенез крапивницы и отека Квинке общий – нарушение проницаемости микроциркуляторного русла с последующим местным отеком, а при АО в процесс вовлекаются более глубокие слои дермы.

По результатам эпидемиологических исследований, проводимых в разных регионах Российской Федерации, распространенность аллергических заболеваний кожи колеблется в широких пределах: от 7 до 50% и более [1,3,4].

Крапивница может быть симптомом самых разных по механизму и прогнозу болезней (аутоиммунные, онкологические, системные, паразитарные и пр.), что определяет сложности классификации, диагностики и терапии этой патологии.

До настоящего времени отсутствует общепринятая классификация крапивницы, а все попытки ее создания приводят к предложению громоздких схем, не удобных для использования в практическом здравоохранении. В клинической практике крапивницу различают по длительности заболевания: острая крапивница и хроническая крапивница; по этиологическому признаку: физическая (крапивница, вызванная давлением, вибрационная, солнечная, холинергическая, тепловая, холодовая), дермографическая крапивница, наследственный вибрационный отек, пигментная крапивница, лекарственная крапивница; другие виды крапивницы: папулезная, инфекционная, васкулит, паранеопластическая, психогенная, эндокринная, идиопатическая и др.

Выделяют также наследственные формы крапивницы, к которым относят наследственный ангионевротический отек, нарушение метаболизма протопорфирина, синдром Шнитцлера (крапивница, амилоидоз, глухота), наследственная холодовая крапивница, дефицит С3в инактиватора.

Чаще используют классификацию, в основе которой лежит патогенетический принцип.

По этому принципу выделяют иммунологическую крапивницу, в механизме которой лежат нарушения в системе иммунитета: аллергическая (пищевая, лекарственная, вследствие ужалений, трансфузионные реакции и др.), анафилактоидная, псевдоаллергическая (пищевая, лекарственная, аспиринзависимая).

Многообразие причин и механизмов формирования крапивницы объясняет сложности диагностики и терапии аллергодерматозов вообще и крапивницы, в частности.

К основным принципам диагностики крапивницы относятся выявление этиологических и провоцирующих факторов, способствующих формированию заболевания.

Протокол диагностики крапивницы включает:

 

  • Сбор анамнеза жизни и болезни
  • Клинико–лабораторные методы обследования
  • Рентгенологические, инструментальные, функциональные и другие (по показаниям) методы обследования
  • Аллергологические методы обследования
  • Иммунологические методы обследования

Существуют обязательные методы обследования и дополнительные.

Обязательные методы обследования должны проводиться неукоснительно всеми врачами, если у пациента выставляется диагноз крапивницы.

К обязательным лабораторным методам обследования при крапивнице относятся:

 

  • клинический анализ крови
  • биохимический анализ крови (общий белок, билирубин общий и прямой, АСТ, АЛТ, глюкоза, тимоловая проба, CRP)
  • общий анализ мочи
  • RW, ВИЧ

Дополнительные методы обследования назначаются в тех случаях, когда необходимо уточнить причины и механизм развития заболевания, а обязательные методы обследования были не информативны.

К дополнительным методам обследования при крапивнице относятся:

 

  • бактериологические исследования дуоденального содержимого, фекалий
  • бактериологические посевы на флору со слизистой ротоглотки
  • паразитологическое обследование (копроцитоскопия, АТ к АГ токсокары, эхинококка, описторхиса, трихинеллы)
  • УЗИ органов брюшной полости и других органов (по показаниям)
  • дуоденальное зондирование с посевом порций желчи В и С
  • велоэргометрия
  • рентгенограмма ОГК и ППН
  • колоноскопия
  • другие методы по показаниям

Консультации специалистов

 

  • гастроэнтеролог, гепатолог
  • отоларинголог
  • ревматолог
  • гинеколог
  • эндокринолог
  • другие – по показаниям

После анализа полученных результатов обследования больных крапивницей врач определяет объем проводимой терапии, схемы и методы лечения.

Основными принципами терапии, которые отвечают медицинским стандартам, являются:

 

  • устранение (элиминация) причинных и провоцирующих факторов
  • фармакотерапия
  • лечение основного заболевания
  • коррекция сопутствующих заболеваний
  • обучение пациентов в аллергошколе

Лекарственная терапия (фармакотерапия) относится к одним из основных методов лечения крапивницы, среди которых особое место занимают антигистаминные препараты [2].

Одним из важнейших медиаторов, ответственных за развитие клинических симптомов крапивницы, является гистамин. Гистамин в организме содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах.

Высвобождение его из тучных клеток и базофилов может быть вызвано как IgE–зависимым механизмом при ГНТ, так и разнообразными иммунологическими и неиммунологическими стимулами, приводящими к активации клеток и запуску секреторного процесса.

Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с его высвобождением из тучных клеток и базофилов, и вовлечение в реакцию разных тканей, органов и систем. Типичными клиническими проявлениями действия гистамина со стороны кожи является развитие зуда, гиперемии, волдырных и неуртикарных высыпаний. Со стороны дыхательных путей следствием влияния гистамина являются: отек слизистой носа, гиперсекреция слизи в полости носа, бронхоспазм и гиперпродукция слизи бронхиальными железами.

Среди антигистаминных препаратов можно выделить три основных группы лекарственных средств, используемых в лечении аллергических заболеваний кожи:

  • препараты, блокирующие Н1–гистаминовые рецепторы (антигистаминные препараты первой, второй и третьей генерации). Эта группа препаратов назначается в период обострения заболевания, для снятия симптомов крапивницы (симптоматическая терапия);
  • препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин (в частности, гистаглобулины). Эти препараты назначают в качестве неспецифической гипосенсибилизации и для снижения чувствительности рецепторов к гистамину;
  • препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток (кетотифен, кромолин–натрий и др.). Препараты этой группы назначают на длительный срок, как базисную неспецифическую терапию профилактической направленности.

Выделяют три поколения антигистаминных препаратов, блокирующих гистаминовые рецепторы – блокаторы Н1–рецепторов: антигистаминные препараты первого, второго и третьего поколения.

Антигистаминные препараты первого поколения относятся к числу наиболее используемых в мире в течение десятков лет (табл. 1). Нередко они отпускаются даже без рецепта врача.

 

Антагонисты Н1–рецепторов представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через «соединительный» атом азота, углерода или кислорода.

Н1–антагонисты обладают следующими свойствами, связанными с химической структурой:

– липофильные свойства, связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;

– основные свойства нитрогруппы;

– особенность «соединительного» атома (в зависимости от природы этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп: этаноламины, фенотиазины, этилендиамины, алкиламины, пиперазины, пиперидины).

Но, как показали многочисленные исследования, Н1–антигистаминные препараты 1–го поколения вызывают целый ряд побочных эффектов (среди которых наиболее выраженный – седативный эффект), ограничивающих их применение в клинике.

Основные побочные эффекты Н1–антигистаминных препаратов 1–го поколения:

– блокада рецепторов других медиаторов (например, М–холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко – расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);

– местно–анестезирующее действие

– хинидино–подобное действие на сердечную мышцу;

– анальгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к анальгетикам;

– противорвотное действие;

– действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);

– повышение аппетита;

– расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии);

– тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).

Классические Н1–антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1–рецепторов, поэтому связывание их с рецептором обратимо. Для достижения основного фармакологического эффекта необходимо использовать относительно высокие дозы таких препаратов, при этом легче и чаще проявляются нежелательные побочные эффекты классических Н1–противогистаминных средств. Кроме того, большинство этих препаратов оказывают кратковременное действие, а значит их необходимо принимать 3–4 раза в сутки.

В России, в лаборатории М.Д. Машковского создана новая группа – хинуклидиновые производные: квифенадин и секвифенадин. Квифенадин обладает низкой липофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому в меньшей степени имеет седативные свойства. Он не вызывает адренолитический и холинолитический эффект. Помимо блокады Н1–рецепторов, квифенадин уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Секвифенадин, кроме блокады Н1–рецепторов, блокирует и серотониновые рецепторы 1 типа, с этим свойством связано более выраженное противозудное действие бикарфена.

Антигистаминные препараты второго поколения по способности блокировать периферические Н1–рецепторы сопоставимы с препаратами первого поколения, но они не проникают через гематоэнцефалический барьер, а потому не вызывают седативного эффекта. Антигистаминные препараты второго поколения стали широко использоваться в клинике в 80-е годы (табл. 2).

 

Антигистаминные препараты 2–го поколения связываются с Н1–рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд–рецепторный комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется их более продолжительное действие.

У этой группы препаратов также были выявлены серьезные побочные фармакологические эффекты, связанные с их кардиотоксичностью.

В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая «веретенообразная» тахикардия, на ЭКГ – удлинение интервала QТ). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. Указанный побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина.

Все современные антигистаминные препараты в равной степени блокируют гистаминовые рецепторы (Н1–рецепторы), но отличаются профилем безопасности.

Наиболее низким профилем безопасности обладали антигистаминные препараты второго поколения – терфенадин и астемизол.

Основными противопоказаниями для назначения антигистаминных препаратов второго поколения являются:

– одновременное применение с кетоконазолом, интраконозолом или миконазолом

– одновременное применение с макролидами

– при одновременном применении с хинином

– одновременное применение с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, включая антиаритмические средства

– больные с нарушениями сердечного ритма

– некомпенсированные заболевания сердечно–сосудистой, нейроэндокринной системы, печени, почек

– больные с врожденным удлинением интервала QT на ЭКГ

– беременность и период лактации.

В 1997 году Администрация по контролю пищевых и лекарственных продуктов США (FDA) потребовала запретить использование терфенадина – первого неседативного антигистаминного препарата второго поколения. Позже был запрещен к применению и астемизол. Как уже говорилось выше, это было связано с тем, что при наличии клинического эффекта, сопоставимого с другими антигистаминными средствами, при применении терфенадина и астемизола отмечался высокий коэфициент риска кардиотоксического эффекта. С 2001 года эти препараты запрещены к применению и в России.

В настоящее время к антигистаминным препаратам предъявляют строгие требования, прежде всего они должны обладать:

– высокоселективной блокирующей Н1– гистаминовой активностью,

– высокой клинической эффективностью при аллергических заболеваниях (КАР, САР, ХРК и др.),

– высоким профилем безопасности,

– быстрым всасыванием и началом действия,

– высокой биодоступностью и длительным периодом полувыведения, которые позволяют добиться длительного клинического эффекта после однократного введения (не менее 24 часов),

– возможностью использовать вместе с другими группами медикаментов (антибиотики, противогрибковые, сердечные средства и др.), а также при отсутствии:

– необходимости изменять дозу препарата при нарушениях функции ЖКТ, гепато–биллиарной, мочевыделительной, сердечно–сосудистой систем и др., в пожилом и старческом возрасте,

– тахифилаксии,

– кумуляции и пр.

Наиболее высоким профилем безопасности среди антигистаминных препаратов второго поколения обладает эбастин. Основными преимуществами Эбастина являются: быстрый, выраженный и продолжительный клинический эффект, высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема препарата один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов, отсутствие тахифилаксии, высокий профиль безопасности, отсутствие седативного и кардиотоксического эффекта, возможность гибкого дозирования. Эбастин не усиливает действие алкоголя и доступен по цене.

Так же хорошо зарекомендовал себя препарат Международной Фармацевтической компании Lek (Словения) – лоратадин (Ломилан).

Лоратадин (Ломилан) быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта после перорального приема. Характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы и хорошим объемом распределения. Эффект проявляется через полчаса после приема и сохраняется на протяжении 24 часов. Метаболизируется в печени. Характеризуется выраженным эффектом «первого прохождения через печень». Период полувыведения составляет для лоратадина 7–11 часов, для активного метаболита – 17–24 часа. Выводится в виде метаболитов почками (около 40%) и кишечником (около 41%). Фармакокинетические параметры лоратадина (Ломилана) существенно не изменяются у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью.

В 90–х годах стали тщательно оценивать коэфициент риск/польза при назначении антигистаминных препаратов больным с аллергическими заболеваниями [5,6,7,8].

Учитывая, что некоторые метаболиты антигистаминных препаратов, в частности, терфенадина и астемизола, обладают даже более выраженной способностью блокировать гистаминовые Н1–рецепторы, чем сами препараты, появилась возможность разработки нового – третьего поколения антигистаминных средств.

Основной задачей при создании антигистаминных препаратов третьего поколения являлось получение активных метаболитов, обладающих выраженным клиническим эффектом, но лишенных известных побочных свойств предшествующих групп антигистаминных средств [8].

Разработка Н1–антагонистов 3–го поколения направлена на достижение следующих желательных свойств у препаратов этой группы: отсутствие седативного эффекта, отсутствие кардиотоксичности, быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органы–мишени, высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов, отсутствие тахифилаксии, отсутствие необходимости в изменении дозы у больных с нарушенной функцией печени и почек, отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами, противовоспалительная активность.

В 1996 году в Администрации по контролю пищевых и лекарственных продуктов США впервые был зарегистрирован новый антигистаминный препарат третьего поколения – фексофенадин. Позже стали разрабатываться другие препараты: дескарбоэтоксилоратадин и норастемизол [8].

Фексофенадин представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина, Н1–гистаминоблокатора 2–го поколения. Их противогистаминное действие начинает проявляться через 30 минут после приема препаратов per os, концентрация в крови достигает максимума в течение первых часов, длительность действия – до 24 часов. Клинические испытания фексофенадина показали, что даже двух– и трехкратное превышение средней терапевтической дозы препарата не вызывало седативного эффекта [5,6,7,8].

В предварительных исследованиях, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины, была показана высокая противогистаминная активность и клиническая эффективность препарата фексофенадин у больных с разными аллергическими заболеваниями, в том числе при хронической рецидивирующей крапивнице.

К антигистаминным препаратам относят также Н1–антагонисты, обладающие мембраностабилизирующим действием. К этим Н1–противогистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин, которые применяются при некоторых формах аллергодерматозов, например, при крапивнице, обусловленной механизмами псевдоаллергии.

При выборе антигистаминного препарата необходимо учитывать индивидуальную чувствительность пациента к противогистаминному действию конкретного медикамента.

Другим важнейшим фактором выбора является оценка потенциальной возможности нежелательных эффектов, т.е. профиля безопасности.

 

Литература:

1. Ильина Н.И. Аллергопатология в различных регионах России по результатам клинико–эпидемиологических исследований.// автореферат докт. дисс. М. 1996, 24 с.

2. И.С. Гущин// Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль//1998, М.,ФАМАРУС ПРИНТ, 251 с.

3. Лусс Л.В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике. Докт. дисс. М., 1993. 220 с.

4. Хаитов Р.М., Пинегин В.Б., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. – М. ВНИРО. 1995, с. 178 – 207

5. E. Paul, J. Berth–Jones, J–P. Ortonne, M. Stern// Фексафенадина гидрохлорид в лечении хронической идиопатической крапивницы: плацебо–контролируемое, параллельное иследование различных доз препарата// J. Dermatol. Treat., 1998, 143–149/

6. A. Finn, A. Kaplan, R. Fretwell, R. Qu// Двойное слепое, плацебо–контролируемое исследование Фексафенадина HCI в лечении идиопатической крапивницы// J. Allergy Clin. Immunol.,1999, 103, 1071–1078/

7. H. Nelson, R. Reynolds, J. Mason// Фексафенадин НСI – безопасное и эффективное средство лечения хронической идиопатической крапивницы// Ann. Allergy Asthma Jmmunol., 2000, 84, 517 – 522.

8. D. Handley, A. Magnetti, A. Higgins// Терапевтические преимущества антигистаминных препаратов третьего поколения// Exp. Clin. Invest. Drags// 1998, 7(7), 1045 – 1054.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak