В течение последних 50 лет подходы к местной терапии заболеваний кожи существенно изменились. Вместо традиционного использовавшихся ранее редуцирующих средств в арсенал дерматолога широко внедрились местные кортикостероиды (КС), обладающие активным противовоспалительным, противозудным и антиаллергическим действием.
Начало этому, поистине революционному, перевороту в местном лечении дерматозов было положено в 1952 г. исследователями Sulsberger и Witten, когда они обнаружили указанные выше свойства у 2,5% гидрокортизоновой мази при нанесении на кожу. Последующие исследования выявили резкое увеличение терапевтического эффекта при введении в молекулу стероида галогенов – фтора и хлора, в связи с чем появилась целая гамма активных КС мазей, широко применяемых в настоящее время [1,4].
Эти препараты дают очень быстрый и ощутимый эффект при большинстве воспалительных, аллергических и иных поражениях кожи, за исключением бактериальных и вирусных дерматозов.
Введение в их структуру различных средств противовоспалительного, антимикотического и антимикробного характера позволило применять их при воспалительных дерматозах, осложненных бактериальной и грибковой инфекцией.
Таким образом, в настоящее время местные КС средства как изолированно, так и в сочетании с различными антимикотическими и антибактериальными добавками приобрели доминирующее влияние в местной терапии большинства кожных заболеваний.
Высокая эффективность КС препаратов обусловлена их патогенетическим действием на три звена воспалительной реакции (экксудацию, пролиферацию и вторичную альтерацию). Основной противовоспалительный эффект достигается путем инактивации ферментов фосфолипазы А2 и ЦОГ–2, благодаря которой резко уменьшается образование медиаторов воспаления (МВ) (простагландины, лейкотриены, интерлейкины, фактор некроза опухоли). Результатом этого ингибирования является снижение порозности капилляров, вазоконстрикция и, как следствие – исчезновение экссудации [1,2,4,5].
Стабилизация мембран эозинофилов, базофилов, тучных клеток предотвращает развитие каскада аллергической реакции немедленного типа. Противозудное действие КС объясняется как реакцией нервных окончаний на отсутствие стимуляции МВ, так и повышением порога чувствительности к последним. Иммунносупрессивное действие КС основывается на индукции ими апоптоза лимфоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов [2].
Эффективность местного КС средства определяется его активностью, индифферентной основой препарата, которая обеспечивает высвобождение и скорость проникновения активного компонента в кожу, и состоянием эпидермиса (в частности, толщины рогового слоя и остроты воспалительной реакции). Проникновение препарата вглубь кожи происходит через роговой слой, сально–волосяные фолликулы и потовые железы. Большое значение при этом имеет лекарственная форма препарата. Так, она возрастает в ряду лосьон, гель, крем, мазь и особенно при использовании КС под окклюзионную повязку [3]. Проникновение действующего вещества препарата усиливается с увеличением его концентрации. Активность молекулы КС определяется силой ее связывания с ядерным рецептором. На силу этой связи в первую очередь влияет наличие атомов галогена в положениях 6– и/или 9–циклопентанпергидрофенантренового кольца [2,4,5].
В силу сложившихся политических и экономических обстоятельств отечественный фармацевтический рынок до 90–х годов прошлого столетия был ограничен поступлением на него препаратов из капиталистических стран. Основными поставщиками лекарственных препаратов были предприятия стран социалистического лагеря, в связи с чем на нем прочно укрепились и положительно зарекомендовали себя местные КС препараты, производимые в Польше, и в первую очередь Фармзаводом «ЕЛЬФА А.О.», построенном в 1945 г. В 1995–97 гг. завод был заново отстроен в соответствии со всеми стандартами GMP, и на сегодня это самое современное фармацевтическое предприятие в Европе. Выпускаемые им высокоэффективные средства соответствуют самым строгим международным стандартам, не уступают по качеству препаратам других производителей, при этом выгодно отличаются по цене.
Работая с препаратами «ЕЛЬФА А.О.» в течение нескольких десятилетий, мы сочли возможным поделиться собственным опытом их применения.
Критериями «идеального» местного КС препарата являются:
– высокая эффективность;
– разнообразие лекарственных форм препарата (для использования в зависимости от локализации и остроты процесса);
– косметологическая привлекательность препарата (не оставлять следов на теле и не пачкать белье);
– сведенный к минимуму риск местных и системных побочных реакций;
– минимальное число аппликаций на кожу в течение суток;
– в зависимости от желаемого результата целесообразна комбинация с антимикробными или кератолитическими компонентами;
– доступная цена препаратов.
Большинству из этих требований отвечают препараты польского Фармзавода «ЕЛЬФА А.О.», содержащие флуметазона пивалат в сочетании с салициловой кислотой (Лоринден А), флуметазона пивалат в сочетании с йодхлороксихинолином (ЙХОХ) (Лоринден С), флуоцинолона ацетонид (Флуцинар мазь, гель), флуоцинолона ацетонид в сочетании с неомицином (Флуцинар N), гидрокортизона бутират (Латикорт) и гидрокортизона ацетат в комбинации с гидроксихлоридом окситетрациклина (Оксикорт).
Следует отметить, что некоторые препараты, используемые для наружной терапии, помимо КС, содержат вспомогательные вещества, расширяющие спектр или/и усиливающие эффективность этих средств. Так, например, Лоринден А – салициловую кислоту (кератолитик, облегчающий проникновение КС через кожу), Лоринден С – йодхлороксихинолин (угнетающий развитие грибов, бактерий и усиливающий антиэкссудативное действие флуметазона пивалата), Флуцинар Н дополнительно содержит обладающий бактерицидным действием неомицин. Важно подчеркнуть, что негалогенизированные препараты КС для наружного применения, такие как Латикорт, Оксикорт (гидрокортизона ацетат в комбинации с гидроксихлоридом окситетрациклина), при использовании в рекомендованных дозах реже вызывают атрофию кожи и другие побочные явления.
Так как применение топических КС и в России, и за рубежом стало общепринятой практикой, следует избегать наиболее характерных ошибок, допускаемых в процессе их использования. К ним относятся:
- Использование КС в течение длительного периода.
- Назначение топических КС в чистом виде при экземе, сопровождающейся инфекционным процессом (пиодермия, дерматофития, кандидоз, герпесвирус), что приводит к прогрессированию заболевания.
- Неправильный выбор лекарственной формы (назначение мази на участок кожи с явлениями экссудации или крема – на сухую инфильтрированную кожу).
- Применение сильнодействующих КС на лицо, шею, в области крупных складок, а также у детей.
- Резкое прекращение лечения, особенно при продолжительном применении стероида, что часто приводит к возникновению рецидива заболевания.
Таким образом, знание принципов наружной терапии, механизмов действия классических лекарственных форм и разнообразных топических стероидов, методов их правильного применения в зависимости от характера воспалительного процесса, его локализации, распространенности, возраста больного, возможных побочных эффектов позволяет выбрать наиболее рациональную терапевтическую тактику и успешно контролировать течение заболеваний.
C целью повышения эффекта топических КС и снижения риска побочных реакций следует придерживаться следующих правил:
- Применять метод нисходящей терапии – начинать лечение сильнодействующими КС с последующим постепенным переходом на препараты с меньшей терапевтической активностью по мере нарастания положительного эффекта.
- При длительном курсе терапии использовать метод ступенчатого лечения, поочередно применяя КС на различные участки кожи.
- Чередовать применение топических КС сильной активности с классическими лекарственными формами и средствами.
- Использовать тандем–терапию для уменьшения частоты нанесения стероида, применяя его один раз в день и чередуя с классическими лекарственными формами и средствами.
- Наносить наружные КС на различные участки кожи в разное время.
Выполнение этих правил позволяет избежать развития синдрома привыкания к топическим КС, который часто возникает в течение нескольких недель активного применения высоко– и среднеактивных стероидных препаратов, особенно в области лица, области крупных складок и области гениталий, а также других побочных эффектов КС терапии.
При назначении наружных КС детям следует помнить о том, что вследствие анатомо–физиологических особенностей их кожа обладает повышенной резорбтивной способностью, при этом соотношение площади поверхности к массе тела больше, чем у взрослых. В силу этих обстоятельств, при нерациональном применении топических КС у детей нередко имеют место: подавление функции гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы, задержка роста и развития, развитие синдрома Иценко–Кушинга. Поэтому, особенно у детей раннего возраста, целесообразно использовать наружные КС слабой или средней активности с минимальной проникающей способностью (лосьоны, кремы), применяя их короткими курсами на ограниченные участки кожи.
Ввиду того, что сильнодействующие препараты при непродолжительном применении и слабые – при длительном использовании оказывают иммуносупрессивное действие с активацией бактериальной и грибковой флоры, были созданы препараты, сочетающие в себе КС и противопаразитарный компоненты. Это позволило использовать эти препараты более длительно как с целью регресса основного воспалительного дерматоза, так и для купирования вторичного инфекционного процесса.
Мазь «Лоринден С» содержит, кроме 0,02% флуметазона пивалата, антисептическое вещество – 3% йодхлороксихинолин (ЙХОХ). Основные продукты метаболизма ЙХОХ соединения оказывают сильное антибактериальное действие в отношении многих Грам+ и Грам– штаммов, без формирования бактериальной резистентности. Кроме того, один из метаболитов ЙХОХ – 5–хлор–8–гидроксихинолин проявляет активность в отношении грибов рода Trichophyton и Candida. Показаниями к назначению мази «Лоринден С» являются воспалительные дерматозы, осложненные бактериальной и микотической инфекцией. Следует отметить, что наблюдаемая в редких случаях неэффективность препарата может быть обусловлена гиперчувствительностью к ЙХОХ [4].
Многолетние наблюдения большого числа пациентов, использующих «Лоринден С», говорит о высокой эффективности препарата, которая близка к таковой у средства «Тридерм». Единственным недостатком «Лориндена С» является желтоватое окрашивание как кожи, так и соприкасающегося с ней белья.
Входящая в состав мази «Лоринден А», помимо 0,02% флуметазона пивалата, салициловая кислота (3%) оказывает кератолитическое действие на эпидермис, усиливая тем самым проникновение флуметазона в очаг воспаления. Салициловая кислота оказывает антисептическое действие, восстанавливает естественную резистентность к микроорганизмам (повышение кислотности). Свойство салициловой кислоты поглощать УФА и УФБ нашло свое применение в терапии и профилактике фотодерматозов. Мазь «Лоринден А» является препаратом выбора в терапии хронической экземы, псориаза (в том числе и на волосистой части головы), сопровождающихся шелушением, при атопическом дерматите, веррукозной форме красного плоского лишая, ладонно–подошвенных кератодермиях, дискоидной красной волчанке. Мазь «Лоринден А» применялась нами и у пациентов с очагами эритематозно–сквамозной экземой. Исчезновение шелушения отмечалось к 10–11 дню, а выраженный регресс инфильтрации – к концу третьей недели терапии.
Показаниями к применению мази «Оксикорт» (0,1% гидрокортизона ацетата и 0,3% окситетрациклина гидрохлорида) являются гнойничковые заболевания кожи (стрепто–стафилодермии), сопровождающиеся выраженной воспалительной реакцией; бактериальная опрелость; экзема, атопический дерматит, пруриго, осложненные пиодермией; термический дерматит; укусы насекомых; контактный дерматит; многоформная эритема. Мазь показана детям, страдающим экземой с локализацией высыпных элементов на проблемных участках кожи (лицо, шея, область складок), при буллезном дерматите новорожденных и когда экзематозный процесс протекает с нерезко выраженным воспалительным компонентом. Мазь «Оксикорт» применялась нами более чем у 100 пациентов с атопическим дерматитом, осложненным пиодермией. Препарат наносился на очаги с пиодермией 2–3 раза в сутки. Регресс пустул отмечался в среднем по группе к 8 дню, а основных проявлений атопического дерматита – к концу третьей недели.
Отсутствие в составе «Оксикорта» фторированного КС позволило с успехом применять его у детей, а также при поражениях на лице. Особую ценность в связи с этим препарат приобретает при терапии стрептококкового и вульгарного импетиго, наиболее часто встречающихся в детском возрасте.
Введение в состав КС препаратов салициловой кислоты в различных концентрациях потенцирует действие основного вещества при заболеваниях, протекающих с повышенной кератинизацией или лихенификацией.
Более сильной противовоспалительной активностью обладает дважды фторированный КС – флуоцинолона ацетонид, который в концентрации 0,025% входит в состав геля или мази «Флуцинар». По силе противовоспалительного действия препарат превышает гидрокортизон в 40 раз. Обладая высоким сродством к белкам эпидермиса и дермы, препарат задерживается в коже до 15 суток. Это следует учитывать при назначении препарата: аппликации производить один раз каждые 24–48 часов и общая продолжительность терапии должна быть ограниченной. Особенно эффективна мазь «Флуцинар» при веррукозной форме красного плоского лишая, при торпидных формах экземы и псориаза, при гиперкератотических формах дискоидной красной волчанки, кольцевидной гранулеме. Гелевая форма препарата используется 1 раза в сутки и особенно удобна в применении при дерматозах с локализацией в складках кожи и на волосистой части головы [4].
По силе противовоспалительного действия с мазью «Флуцинар» сопоставимо средство «Латикорт» (0,1% гидрокортизона бутират), который выпускается в виде лосьона, крема и мази. Экспериментально доказано, что длительное применение «Латикорта» не изменяет профиля концентрации гормонов надпочечников и не вызывает атрофии эпидермиса в связи с отсутствием в его структуре галогенов. Последнее обстоятельство существенно расширяет показания к его применению. Он может использоваться длительно на различные участки кожного покрова в связи с отсутствием побочного действия, свойственного галогенизированным топическим стероидам (гипертрихоз, атрофия и др.). Ограниченно его можно использовать и на кожу лица, где препараты, содержащие фтор и хлор, не назначаются из–за высокой вероятности развития стероидной розацеа, особенно при регулярном и длительном нанесении на кожу.
При изучении эффективности «Латикорта» в различных местных формах под нашим наблюдением находилось 167 больных с такими дерматозами, как вульгарный и экссудативный псориаз, красный плоский лишай, атопический дерматит, хроническая и дисгидротическая экзема, себорейный дерматит, бляшечный парапсориаз, аллергический дерматит. Выбор лекарственной формы препарата в первую очередь зависел от остроты процесса и локализации процесса, выраженности симптомов заболевания (мокнутие, инфильтрация) [4,5].
Учитывая действие мазевой основы, мы применяли мазь «Латикорт» в тех случаях, когда процесс сопровождался выраженной инфильтрацией, лихенизацией кожи. Так, у больных псориазом в стационарной стадии, красным плоским лишаем, атопическим дерматитом препарат применялся два раза в сутки. У большинства пациентов к 10 дню терапии отмечалось значительное уменьшение зуда, шелушения, инфильтрации, побледнение высыпаний. В среднем по группе регресс высыпаний отмечался на 22±2,3 день терапии.
Хороший терапевтический эффект отмечался нами при применении крема «Латикорт» в тех ситуациях, когда в клинической картине дерматоза превалировали эритема и сухость кожи, а также локализация процесса на лице (себорейный дерматит). У больных с эритематозной формой атопического дерматита, себорейным дерматитом, бляшечным парапсориазом и при эритематозно–сквамозной стадии экземы применение крема «Латикорт» 2–3 раза в сутки привело к значительному уменьшению зуда и эритемы к концу первой недели лечения, а полный регресс высыпаний отмечался в среднем по группе на 19±1,6 день терапии. Применение крема у больных аллергическим дерматитом позволило достичь клинического излечения к концу 4 недели лечения.
Следует отметить, что применение крема «Латикорт» у детей, страдающих атопическим дерматитом, приводило к значительному уменьшению зуда и островоспалительных явлений уже после 4–5 дней применения препарата и не сопровождалось развитием вторичной пиодермии. Эти наблюдения позволяют нам рекомендовать этот препарат для использования в педиатрической практике.
Применение лосьона «Латикорт» оказалось эффективным при локализации себорейного дерматита на коже волосистой части головы и в регрессирующей стадии псориаза этой же локализации, что позволяло достичь более быстрого клинического излечения.
Лосьон «Латикорт» показал свою высокую эффективность в ситуациях, когда основным клиническим симптомом заболевания было мокнутие. У больных в везикулезной стадии аллергического дерматита пораженные участки орошались 3 раза в день, клиническое излечение отмечалось на 3–4 день лечения. При дисгидротической экземе лосьон применялся как в виде влажно–высыхающих повязок, так и путем орошения кожи 2–3 раза в день. В большинстве случаев мокнутие прекращалось на вторые сутки лечения и процесс переходил в эритематозную или эритематозно–сквамозную стадию, что позволяло продолжить лечение уже кремом «Латикорт».
В случаях наиболее упорно протекающих воспалительных дерматозов, сопровождающихся выраженной инфильтрацией, мазь «Латикорт» применялась под окклюзионную повязку, что существенно увеличивало терапевтическое воздействие препарата. При локализациях процесса на лице «Латикорт» использовался в форме лосьона или крема непродолжительное время, до стихания явлений острого воспаления.
Таким образом, приведенные выше данные, основанные на результатах многолетнего применения топических кортикостероидов польского Фармзавода «ЕЛЬФА А.О.», говорят о том, что они не только не утратили своего места в терапии различных дерматозов, но и упрочили свои позиции, отличаясь разнообразием местных лекарственных форм и преимуществами комбинированного действия.
1. Бабаянц Р. С., Константинов А. В. Противовоспалительные мази в дерматологической практике. – М., 1974.
2. Белоусова Т. А. Современные подходы к наружной терапии аллергодерматозов // Materia Medica. – 2002. – № 3 – 4, С. 60 – 73.
3. Иванов О. Л., Белоусова Т. А. Дерматиты / Приложение к журналу «Здоровье» № 4 за 2000 год. – 64 с.
4. Приступа К. Польские кортикостероидные препараты для наружного применения // Новости фармации и медицины. – 1995. – № 1, том 29. – С. 15 – 18.
5. Самгин М. А., Севидова Л. Ю. Эффективность латикорта при стероидочувствительных дерматозах // Рос. журн. кож. и вен. бол. – 1998. – № 1. – С. 37 – 38.
