Место Кансидаса в лечении инвазивных микозов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 06.03.2004 стр. 336
Рубрика: Дерматология

Для цитирования: Клясова Г.А. Место Кансидаса в лечении инвазивных микозов // РМЖ. 2004. №5. С. 336

Гематологический научный центр РАМН, Москва



В течение последних 15–20 лет регистрируется существенное увеличение частоты заболеваемости и летальности от инфекций, вызванных грибами. Так, по результатам Национального центра статистики здравоохранения Соединенных Штатов Америки отмечен рост числа летальных исходов от инвазивных микозов с 1557 случаев в 1980 году до 6534 случаев в 1997 году: соответственно в структуре смертей населения от инфекционных осложнений – седьмая позиция (1997 г.) вместо десятой (1980 г.) [1]. В этот же период зафиксировано экспоненциальное увеличение летальности от аспергиллеза, достигшее 357%. При эпидемиологическом анализе 10319418 случаев сепсиса у 750 миллионов пациентов, находившихся на лечении в клиниках США в течение 22 лет (1979–2000 гг.), также продемонстрировано возрастание числа грибковых патогенов с 5231 до 16042 в этиологической структуре сепсиса за период с 1979 по 2000 гг, прирост при этом составил 207% [2]. Грибы рода Candida занимают на 4–е место в этиологической структуре внутрибольничных инфекций кровотока, частота выявления которых составляет 7,6%, летальность при этой патологии достигает 40% [3].

Наблюдаемая эскалация частоты инвазивных микозов объясняется рядом факторов, наиболее значимые из них – это усиление иммуносупрессии у больных злокачественными опухолями вследствие интенсификации программ химиотерапии, увеличение числа больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), расширение трансплантации солидных органов и гемопоэтических стволовых клеток, проведение активной, на высокотехнологичном уровне терапии выхаживания, прежде всего больным в отделениях интенсивной терапии, пациентам с ожогами, недоношенным новорожденным [4].

В структуре грибковых инфекций преобладают микозы, вызванные грибами рода Candida и Aspergillus, среди которых доминируют случаи кандидоза, однако следует отметить существенное увеличение частоты инвазивного аспергиллеза, регистрируемое в последнее время. Так, по результатам Японской группы исследователей частота инвазии органов аспергиллами, выявляемая на аутопсии, возросла с 29% (1989 г.) до 45% (1994 г.), в то время как инвазия кандидами снизилась с 41% до 28% [5]. Аналогичные результаты получены исследователями из Германии [6].

Наряду с увеличением частоты инвазивных микозов отмечается расширение популяции больных, у которых они регистрируются. Частота кандидемий составляет около 8 случаев на 100000 населения, но наиболее высокие показатели возникновения кандидемий зарегистрированы у детей в возрасте до 1 года жизни, достигающие 75 случаев [7]. Анализ возникновения 837 случаев кандидемий в зависимости от заболевания показал, что чаще всего они наблюдались у больных с злокачественными опухолями (26%), хроническими заболеваниями легких (15%), сахарным диабетом (13%), после абдоминальных вмешательств (14%) [7]. Высокая частота кандидемий отмечается в отделениях интенсивной терапии. Широкий диапазон нозологических форм заболеваний может осложниться присоединением инвазивного аспергиллеза. Так, частота инвазивного аспергиллеза составляет при хронической гранулематозной болезни 25–40%, трансплантации комплекса сердце и легкие или легких 19–26%, остром лейкозе – 5–24%, аллогенной трансплантации костного мозга – 4–9%; аутологичной трансплантации костного мозга – 0,5–6%, трансплантации печени – 1,5–10%, трансплантации сердца и почек – 1,5–10%, ожогах – 1–7%, системной красной волчанке – около 1% [8].

В течение последних десяти лет наблюдаются изменения в видовом разнообразии дрожжевых грибов. Из дрожжевых грибов наиболее частыми патогенами являются Candida albicans. Однако имеется тенденция к снижению частоты их выделения с 80–90% (70–80–е годы) до 40–60% (90–е годы). Начиная с 90–х годов, возрастает выделение Сandida non–albicans: С. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. pseudotropicalis, C. kefyr, C. parapsilosis и других. Одна из причин увеличения Сandida non–albicans – проведение антифунгальной профилактики азоловыми препаратами. На долю инфекций, вызванных C. glabrata, приходится от 5 до 35%, C. tropicalis – от 8 до 43%. C. lusitaniae, С. guilliermondii, C. dubliniensis относятся к редким патогенам, но в отношении первых двух дрожжей недостаточную активность проявляет амфотерицин В, в отношении C. dubliniensis – флуконазол. Высокая частота выделения Candida non–albicans регистрируется прежде всего в гематологической практике. Так, по данным многоцентрового исследования этиологии кандидемий у больных гемобластозами, соотношение между C. albicans и C. non–albicans составило 36% и 64% соответственно [9]. В отделениях интенсивной терапии частота C. albicans составляет 48–63% [10], среди амбулаторных больных – около 46% [7].

Летальность при инвазивных микозах остается высокой. При кандидемии погибает около 40% больных, и это в тех случаях, когда системные противогрибковые препараты назначены вовремя. Наиболее высокая частота летальных исходов наблюдается при инфекциях, вызванных C. glabrata (45%), C. tropicalis (35%) и C. krusei (30%) [9]. Если лечение кандидоза не проводится или препараты используются поздно, летальность достигает 85%, причем 50% смертей приходится на первую неделю возникновения грибковой инфекции. При аспергиллезе летальность значительно выше: при трансплантации костного мозга составляет 87%, остром лейкозе или лимфоме – 50%, трансплантации почки – 65%, СПИДе – 85% [11].

Арсенал препаратов, используемых для лечения инвазивных микозов, ограничен – это амфотерицин В, флуконазол, итраконазол. Регистрируемые неудачи в терапии инвазивных микозов в части случаев обусловлены резистентностью возбудителя к антимикотикам.

Каспофунгин (Кансидас, MSD) – первый представитель новой группы антимикотиков – эхинокандинов, обладающих принципиально иным механизмом действия на клетки грибов [12]. В основе взаимодействия препарата лежит подавление синтеза b–(1,3)–D глюкана, что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки гриба. Проявляет фунгицидное действие в отношении штаммов Candida spp., фунгистатическое – в отношении Aspergillus spp.

Каспофунгин активен в отношении Candida spp., включая штаммы, устойчивые к азоловым препаратам (флуконазолу, итраконазолу) и амфотерицину В. Проявляет активность в отношении Aspergillus spp., включая штаммы A. terreus, устойчивые к амфотерицину В [13]. Каспофунгин активен в отношении C. albicans и С. parapsilosis, определяемых в биопленках [14]. Отмечается активность против Pneumocystis carinii, подтверждением являются исследования in vitro и на животных, клинических исследований не проводились. Каспофунгин проявляет активность в отношении Paecilomyces variotti, Sdedosporium apiospermum, Acremonium, Bipolaris, Trichoderma, Alternaria [15]. Ограниченная активность препарата определяется в отношении Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii. Неактивен в отношении Cryptococcus neoformans, Fusarium spp., Rhizopus spp., дерматофитов.

Каспофунгин применяется только внутривенно, поскольку биодоступность его при пероральном применении не превышает 1%. Период полувыведения составляет 9–13 часов, применяется 1 раз в сутки. При ежедневном введении каспофунгина в дозе 50 мг, после первой нагрузочной дозы 70 мг, поддерживается концентрация препарата в крови, равная 1,0 mg/ml, которая является эффективной для лечения инвазивных микозов, вызванных Candida spp. и Aspergillus spp. [15] По результатам фармакокинетических исследований, суточная доза препарата 50 мг/м2, применяемая у детей, идентична суточной дозе 50 мг, назначаемой взрослым [16].

Высокие концентрации каспофунгина отмечаются в плазме крови, тканях легких, печени, селезенки и в кишечнике. В эксперименте на мышах концентрация каспофунгина в печени превышала в 16 раз концентрацию в плазме, в почках – в 2 раза [17]. Концентрации в моче, спинномозговой жидкости, в веществе головного мозга и в стекловидном теле низкие. 97% препарата связывается с белками плазмы. Каспофунгин выводится преимущественно в виде метаболитов через желудочно–кишечный тракт (35%) и почки (41%). Незначительное количество каспофунгина экскретируется в неизмененном виде с мочой (около 2%). При гемодиализе препарат не удаляется, поэтому доза каспофунгина не изменяется при почечной недостаточности или при проведении гемодиализа. Модификация дозы проводится лишь при нарушении функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Child–Pugh), в этих случаях начальная доза каспофунгина также составляет 70 мг, но последующие дозы не превышают 35 мг в сутки [15].

Существенным достоинством каспофунгина является хороший профиль безопасности, поскольку взаимодействие препарата происходит только с клеткой гриба. Профиль безопасности примения препарата оценен у 623 больных, 295 из них получали каспофунгин в дозе 50 мг/сут. в течение 1 недели и более [15]. Наиболее частыми побочными эффектами были лихорадка (12–39%), флебиты в месте инфузии (12–18%), головная боль (до 15%), тошнота (до 9%) [18,19]. В редких случаях возникала сыпь на теле. Эозинофилия была зарегистрирована у 3% больных, повышение уровня трансаминаз (менее 5 норм) – у 14% пациентов. Значимых нефротоксических проявлений не выявлено.

В исследованиях на животных отмечен эмбриотоксический эффект каспофунгина в виде нарушения оссификации костной ткани [12,19]. В связи с этим назначение каспофунгина при беременности оправдано лишь тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает риск развития эмбриотоксического действия.

У каспофунгина не выявлено клинически значимых лекарственных взаимодействий. Препарат не влияет на активность ферментов системы цитохрома Р–450 в печени, делая маловероятным взаимодействие его с другими препаратами, которые ингибируют данные ферменты. Однако в ходе исследований отмечено уменьшение площади под фармакокинетической кривой каспофунгина (ї20%) при совместном назначении с невирапином, нелфинавиром, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином. При сочетании каспофунгина с указанными препаратами рекомендуется увеличивать последующие дозы препарата, после начальной дозы 70 мг, с 50 мг до 70 мг, если не отмечается положительной динамики в лечении микозов [20].

Каспофунгин не оказывает влияния на концентрацию циклоспорина А, однако концентрация каспофунгина в плазме крови может возрастать при совместном применении с циклоспорином А, приводя к повышению уровня печеночных трансаминаз у части больных. Ввиду недостаточного числа наблюдений на данном этапе следует избегать совместного применения каспофунгина с циклоспорином, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от применения препарата будет превалировать над угрозой возникновения осложнений [20]. Исследования в этой области продолжаются.

Каспофунгин снижает содержание такролимуса примерно на 20%. В случаях их совместного применения необходимо проводить мониторинг за уровнем такролимуса и при небходимости увеличивать его дозу. Такролимус не влияет на фармакокинетику каспофунгина.

Клиническая эффективность каспофунгина подтверждена рядом исследований. В рандомизированном двойном слепом исследовании была оценена эффективность применения каспофунгина (50 мг и 70 мг ежедневно) по отношению к амфотерицину В (0,5 мг/кг/день) при кандидозном эзофагите [21]. В исследование было включено 128 пациентов, преобладали больные СПИДом. Длительность лечения составила 14 дней. Эффективность применения каспофунгина составила 74% и 89% при назначении его соответственно в дозе 50 мг и 70 мг, амфотерицина В – 63%.

В другом рандомизированном исследовании анализировалась эффективность терапии каспофунгином в дозе 35 мг, 50 мг и 70 мг в сравнении с амфотерицином В при орофарингеальном и эзофагеальном кандидозах. Минимальная длительность терапии орофарингеального кандидоза составляла 7 дней, эзофагеального – 10 дней; максимальная – 14 дней. Получены сопоставимые результаты по клинической эффективности сравниваемых препаратов, микологическая эрадикация была выше при терапии каспофунгином [22].

Эффективность и безопасность каспофунгина (в 1–й день 70 мг, далее по 50 мг) по отношению к амфотерицину В (0,6–1,0 мг/кг) была продемонстрирована в рандомизированном, двойном слепом многоцентровом исследовании (56 центров из 20 стран) при начальной терапии инвазивного кандидоза [23]. Было рандомизировано 239 пациентов, у 224 из них проанализированы результаты лечения. Эффективность (первичный анализ, терапия испытуемым препаратом не менее суток) была сходной в обеих группах и составила 73% (у 80 из 109 больных) при терапии каспофунгином, 62% (у 71 из 115 больных) – при лечении амфотерицином В. При вторичном анализе (терапия испытуемым препаратом не менее 5 суток) показатели излечения составили 81% (71 из 88 больных) для каспофунгина и 65% (63 из 97 больных), для амфотерицина В (р=0,03) Выживаемость больных в течение 6 и 8 недель была идентичной в обеих группах. Частота возникновения токсических эффектов отмечалась достоверно реже при назначении каспофунгина. Ввиду токсичности каспофунгин был отменен у 3 из 114 (3%) больных, амфотерицин В – у 29 из 125 (23%) пациентов (p=0,03).

В открытом многоцентровом исследовании была изучена эффективность каспофунгина в терапии резистентного инвазивного аспергиллеза (n=90), когда лечение стандартно применяемыми антимикотиками (амфотерицин В, липидные формы амфотерицина В, итраконазол, вориконазол, комбинированная терапия) было неуспешным или отмечалась непереносимость препаратов ввиду их токсичности [24]. Излечение или значительное улучшение (первичный анализ, терапия не менее суток) отмечено у 45% (37 из 83) больных. При вторичном анализе (терапия не менее 7 суток) излечение или значительное улучшение отмечались у 56% (37 из 66) больных. Эффективность каспофунгина при инвазивном легочном аспергиллезе составила 50% (у 32 из 64 больных), при диссеминированном процессе – 23% (у 3 из 13 больных). У 5 из 19 больных положительные результаты в лечении были достигнуты в период сохраняющейся нейтропении (нейтрофилов менее 500 в 1 мкл). Длительность терапии каспофунгином была от 1 до 162 дней. Препарат хорошо переносился, лишь у 2 из 90 больных лечение было прекращено ввиду развития побочных эффектов.

Недавно завершено рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности каспофунгина и липосомального амфотерицина В при эмпирическом назначении у больных с персистирующей лихорадкой в период нейтропении [25]. В исследовании приняли участие 116 клинических центров, включено 1123 пациента, эффективность препаратов оценена у 1111 больного. Каспофунгин назначался в стандартных дозах (в первый день 70 мг, далее 50 мг), липосомальный амфотерицин В в дозе 3 мг/кг/сутки. Общая эффективность препаратов была сопоставимой. Выживаемость составила при терапии каспофунгином 93%, липосомальным амфотерицином В – 89%. Преимущества терапии каспофунгином в сравнении с липосомальным амфотерицином В отмечены при лечении инвазивных микозов, которые были выявлены при включении больных в исследование – «на старте» (излечение у 52% против 26% больных, соответственно, p=0,043), в меньшей частоте летальных исходов от инвазивных микозов, зарегистрированных также при включении в исследование (11% против 44%, соответственно, p<0,01). Частота возникновения побочных эффектов была достоверно ниже при лечении каспофунгином, нежели липосомальным амфотерицином В.

Aliff T. с соавт. изучалась эффективность применения каспофунгина в сочетании с амфотерицином В или липосомальной формы амфотерицина В при резистентном к стандартной терапии антимикотиками инвазивном аспергиллезе у больных острыми лейкозами [26]. Медиана неэффективной терапии антимикотиками составляла 7 дней. Сочетанная терапия была эффективной у 18 из 30 (60%) больных. Причем терапия инвазивного аспергиллеза была успешной как у больных в ремиссии острого лейкоза (у 9 из 10 больных, 90%), так и у пациентов с резистентным течением острого лейкоза (у 6 из 9 больных, 67%).

Заключение

Эхинокандины, представленные в настоящее время первым препаратом из этой группы – каспофунгином (Кансидас, MSD) , зарекомендовали себя, как перспективный класс антимикотиков, и пополнили арсенал противогрибковых препаратов. Уникальная мишень действия каспофунгина, когда взаимодействие происходит только с клеткой гриба, создает благоприятный профиль безопасности для макроорганизма в процессе лечения. Спектр действия включает основных возбудителей микозов: Candida spp. и Aspergillus spp. Клиническая значимость препарата в отношении дрожжевых и мицелиальных грибов подтверждена исследованиями, которые доказали эффективность каспофунгина при инвазивном кандидозе, инвазивном аспергиллезе, резистентном к лечению стандартными антимикотиками, кандидозном эзофагите. Назначение препарата при этих осложнениях вполне оправдано.

 

Каспофунгин рассматривается как препарат первого ряда, наряду с амфотерицином В и флуконазолом, для лечения кандидемии взрослых; в качестве альтернативного препарата для терапии кандидемий у детей и хронического диссеминированного кандидоза [27]. Назначение каспофунгина при инвазивном кандидозе, в сравнении с другими антимикотиками, предпочтительно больным с нестабильным, тяжелым состоянием и неидентифицированной видовой принадлежностью дрожжевых грибов, а также в случаях прецизионной терапии инвазивных микозов, обусловленных C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, поскольку при инфекциях, вызванных этими патогенами, зафиксирована наиболее высокая частота летальных исходов у онкогематологических больных [9]. Применение каспофунгина при кандидозном эзофагите показано прежде всего при инфекциях, вызванных дрожжевыми грибами, резистентными к азоловым препаратам.

Согласно результатам клинических исследований каспофунгин может быть рекомендован для лечения инвазивного аспергиллеза, резистентного к терапии стандартно применяемыми антимикотиками, для эмпирической терапии персистирующей лихорадки в период нейтропении. Эмпирическое назначение каспофунгина предпочтительно прежде всего в тех случаях, когда нельзя исключить инвазивный микоз (например, наличие пневмонии и фебрильной нейтропении), а также больным с нарушенной функцией почек.

В последнее время, благодаря появлению новых антимикотиков с принципиально иным механизмов действия, появилось новое направление в терапии резистентных вариантов инвазивных микозов – это комбинированное лечение. Первые исследования продемонстрировали эффективность комбинированных схем антимикотической терапии, в частности, сочетания каспофунгина с амфотерицином В (или липосомальной формой амфотерицина В). Возможно, последующие исследования в этой области позволят определить категории больных, для которых вариант сочетанной терапии антимикотиками будет наиболее предпочтительным.

Не исключено, что показания для назначения каспофунгина могут расшириться и наряду с лечебным воздействием препарата при инвазивных микозах он будет использоваться в профилактических целях у отдельной категории больных.

 

Литература:

1. МсNeil M., Nash S., Hajjeh R. et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980–1997. Clin Infec Dises 2001; 33: 641–647

2. Martin G., Mannito D., Eaton S., Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N England J Med 2003, 348:1546–1554

3. Edmond M., Wallace S., McClish D. et al. Nosocomial bloodstream infections in United States Hospitals: a three–year analysis. Clin Infec Dises 1999; 29: 239–244

4. Kontoyiannis D., Mantadakis E., samonis G. Systemic mycosis in the immunocompromised host: an update in antifungal therapy. J Hosp Infec 2003, 53:243–258

5. Yamazaki T., Kume H., Murase S., Yamashita E., Arisawa M. Epidemiology of visceral mycosis: analysis of data in annual of the pathological autopsy cases in Japan. J Clin Microbiol 1999; 37:1732–1738

6. Groll A., Shah P., Menzel C. et al. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J.Infect 1996; 33: 23–32

7. Kao A., Brandt M., Pruitt W. et al. The Epidemiology of candidemia in two United States cities: results of a population–based active surveillance. Clin Infec Dis 1999; 29:1164–1170

8. Denning D. Invasive aspergillosis Clinical Infectious Diseases 1998 26:781–805

9. Viscoli C., Girmenia C., Marinus L. et al. Candidemia in cancer patients: a prospective multicenter surveillance study by the invasive fungal infection group (IFIG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Clin Infect Dis 1999; 28:1071–1080

10. Rangel–Frausto M., Wiblin T., Blumberg H. et al. National epidemiology of mycosis survey (NEMIS): variations in rates of bloodstream infections due to Candida species in seven surgical intensive care units and six neonatal intensive care units. Clin Infect Dis 1999; 29:253–258

11. Lin S., Schranz J., Teutsch S. Aspergillosis case–fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infec Dis 2001; 32:358–366

12. Каспофунгин – первый противогрибковый препарат из группы эхинокандинов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003; N1, с.32–34

13. Marco F., Pfaller M.A., Messer S.A., Jones R.N. Activity of MK–0991 (L–743,872), a new echinocandin, compared with those of LY303366 and four other antifungal agents tested against blood stream isolates of Candida spp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;32:33–37

14. Bachmann SP., VandeWalle K, Ramage G. et al. In vitro activity of caspofungin against Candida albicans biofilms. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3591–3596

15. Letscher –Bru V., Herbrecht R. Caspofungin: the first representative of a new antifungal class. J Antimicrob Chemother 2003; 51:513–521

16. Walsh TJ., Adamson PC., Seibal NL. et al. Pharmacokinetics (PK) of caspofungin (CAS) in pediatric patients. abstr. M–816, 42nd ICAAC, San Diego, 2002

17. Hadju R., Thompson R., Sundelof JG. et al. Preliminary animal pharmacokinetics of the parenteral antifungal agent MK–0991 (L–743,872). Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:2339–44

18. Stone J., Migoya E., Li S. et al. Safety and pharmacokinetics of higher doses of caspofungin. abstr. A–1389, 42nd ICAAC, San Diego, 2002

19. Sable C., Nguyen B., Chodakewitz J. et al. Safety and tolerability of caspofungin acetate in the treatment of fungal infections. Transplant Infect Dis 2002; 4:25–30

20. Ullmann A. Review of the safety, tolerability and drug interactions of the new antifungal agents caspofungin and voriconazole. Current Medical Research and opinion. 2003; 19:263–271

21. Villanueva A., Arathoon E., Gotuzzo E. et al. A randomized double–blind study of caspofungin versus amphotericin B for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infec Dis 2001; 33:1529–1535

22. Arathoon E, Gotuzzo E., Noriega L. et al. A randomized double–blind multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for the treatment of oropharyngeal and esophageal candidiasis. Antimicrob Anents Chemother 2002; 46, 451–457

23. Mora–Duarte J., Betts R., Rotstein C. et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. New Engl J Med 2002; 347: 2020–2029

24. Maertens J., Raad I., Petrikkos G. et al. Sable C. et al. Update of the Multicenter Noncomparative Study of Caspofungin in Adults with Invasive Aspergillosis Refractory or Intolerant to Other Antifungal Agents: Analysis of 90 Patients. abstr. M–868 42nd ICAAC, San Diego, California, USA, 2002

25. Walsh T., Sable C., DePauw B. et al. A randomized, double–blind, multicenter trial of Caspofungin vs Liposomal Amphotericin B for empirical antifungal therapy of persistently febrile neutropenic patients. abstr. M–1761 43rd ICAAC, Chicago, USA, 2003

26. Aliff T., Maslak P., Jurcic J. et al. Refractory aspergillosis pneumonia in patients with acute leukemia. Cancer 2003; 97:1025–1032

27. Pappas P., Rex J., Sobel J. et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38: 161–189


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak