Новые аспекты в проблеме выбора современного антимикотика

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 27.09.2004 стр. 1047
Рубрика: Дерматология

Для цитирования: Новосёлов В.С., Новосёлов А.В. Новые аспекты в проблеме выбора современного антимикотика // РМЖ. 2004. №18. С. 1047

В мире микозами страдает каждый четвертый человек. В си лу своих исключительных свойств грибы сопровождают че ловека повсеместно, в связи с чем проблема микозов всегдаактуальна. По данным литературы, на долю этой патологииприходится до 42% всех дерматозов , среди которых онихоми коз, в частности, является одним из самых распространенныхгрибковых заболеваний. Поэтому постоянно идет поиск новых,наиболее эффективных методов его лечения.Мы стараемся комбинировать те или иные средства для до стижения поставленной цели, дабы избежать возможных проб лем, связанных с приспособительными «ухищрениями» грибов,в свою очередь, стремящихся во что бы то ни стало нивели ровать наши усилия. К сожалению, среди тех, кто стоит назащите здоровья человека, нередко встречаются специалисты,не всегда знающие, как использовать то оружие, которым ониобладают. В связи с этим грибы приспосабливаются к нашимсредствам борьбы и усложняют жизнь не только пострадавше му, но и тому, кто пытается ему помочь.Другой причиной, обеспечивающей успешность развернутойкампании гриба против человека, является удивительное ка чество последнего, известное как долготерпение. Человекспособен терпеть неудобства, связанные с присутствием гри ба в его организме годами, десятилетиями! А скольких людейспособен заразить один человек, посвятивший треть жизникультивированию на себе микроорганизмов?! И не удивитель но, что зачастую усилия по лечению и профилактике онихоми козов становятся бесполезными. А какие средства вкладыва ются в профилактику, диагностику и лечение – говорить неприходится.Также очевидной проблемой, возникающей перед челове ком, становится факт длительности лечения онихомикозов, счем во многом и связано его «нечеловеческое» терпение. Че ловек готов терпеть, лишь бы это не отражалось на его по ложении в обществе. А это уже подводный камень все той жецивилизации, облегчающей жизнь здорового, но усложняющейоную больного.Для подтверждения актуальности данной проблемы доста точно обратиться к статистике. Так вот, только за послед ние 10 лет заболеваемость онихомикозами выросла более чемв 2 раза!приемом глюкокортикоидов, иммуносупрессоров, ВИЧ–инфициро ванностью, первичными иммунодефицитами или реакцией орга низма «трансплантат против хозяина» и др. На высокую час тоту микозов (>40%) у данных больных указывают Разнатов ский К.И. и соавт. («Трудный больной в микологии», 2004г.). Грибковый процесс у них имеет хроническое прогресси рующее течение, высокую частоту рецидивов, выраженную кон тагиозность и недостаточную эффективность применяемыхстандартных антимикотических схем. Авторы указывают на то,что основными фоновыми сопутствующими патологическими про цессами, способствующими развитию рефрактерных, торпидныхк антимикотической терапии патологических состояний, явля ются эндокринопатии, иммунодефицитные состояния, различныекожные заболевания, нарушения периферического кровообраще ния и нарушения гемопоэза (длительная нейтропения). У этихбольных, кроме прогредиентного течения микоза, отмечаетсягенерализация процесса, частые поражения придатков кожи,фолликулярные и инфильтративно–нагноительные формы заболе вания, при лабораторных исследованиях выявляется несколь ких видов грибов.Принципы терапии иммунокомпроментированных больных,страдающих дерматомикозами, требуют тщательной модификациилечения с учетом верификации выявляемых грибов . Должна учи тываться биодоступность антимикотика, возможность примене ния увеличенной дозы препарата, его хорошая переносимостьпри длительных сроках лечения, взаимодействие его с други ми медикаментами, в том числе противогрибковыми препарата ми (комбинированность лечения). Особое внимание должноуделяться профилактике возможных рецидивов микотическогопроцесса.Методом радикальной борьбы с грибковыми заболеваниями,в частности, с дерматофитиями, является излечение больных,страдающих ими, поскольку это ведет к разрыву эпидемиоло гической цепочки передачи инфекции от больного человеказдоровому и в окружающую среду, что способствует сокраще нию заболеваемости микозами в целом. Изыскание эффективных средств терапии больных различ ными микозами является одной из актуальных проблем совре менной микологии .Общеизвестно, что системные антимикотики, входящие вкомплекс терапевтических мероприятий, втрое повышают про цент излечения по сравнению с лечением только наружнымипротивогрибковыми средствами. Одним из общепризнанных эф фективнейших системных антимикотиков является аллиламино вое соединение – тербинафина гидрохлорид ( terbinafine ).По сравнению с другими противогрибковыми препаратами(азолы, морфолины) тербинафин действует на уровне сквале нового эпоксидазного цикла на самых ранних стадиях стероль ного метаболизма. С одной стороны, подавляя скваленовуюэпоксидазу, он тормозит формирование основного компонентаклеточной стенки грибов – эргостерола, с другой – способ ствует накоплению скваленов. Скваленовая эпоксидаза грибовв 10 000 раз чувствительнее аналогичного фермента человека.Этим объясняется избирательность действия тербинафина иего высокая специфичность в отношении именно клеток–мише ней грибкового происхождения. В свою очередь, препарат недействует на синтез стероидогенных структур человека (фер менты, холестерин, витамины, гормоны), формирующихся с по мощью фермента 14–а–диметилазы. Объектом прицельного дей ствия антимикотиков, например, азольной группы, являетсяименно этот фермент, причем не только грибов, но и челове ка.Тербинафин можно назначать соматически отягощеннымбольным, вынужденным по состоянию здоровья принимать раз личные медикаментозные средства. Поскольку скваленоваяэпоксидаза не относится к энзимам Р–450, тербинафин маловзаимодействует с медикаментами, метаболизирующимися этойэнзимной системой. Следует отметить высокий синергизм тер бинафина и азольных соединений на процессы формирования эр гостерола, являющегося основным компонентом клеточнойстенки грибов. Данное обстоятельство позволяет комбиниро вать азольные препараты с тербинафином с целью подавлениярезистентности грибов при моно–антимикотической терапии.Например, к комбинации тербинафина и флуконазола оказалисьчувствительны 90% резистентных к флуконазолу штаммов гри бов. Их резистентность, видимо, была связана с избыточнойвыработкой14–а–диметилазы и в связи с этим не полным ееразрушением.По типу действия на возбудителя тербинафин, как анти микотик, обладает фунгистатическим и фунгицидным свойст вами . Грибковые клетки, утрачивая способность расти и раз виваться, могут только выживать вследствие нарушения цито плазматических мембран в связи с недостаточностью в них эр гостерола – это обусловливает фунгистатический эффект пре парата. Фунгицидное свойство тербинафина основано на нако плении скваленов, которые еще больше усугубляют состояниеклеточных мембран грибов, так как подобно своеобразной губ ке экстрагируют из них липидные компоненты. С одной сторо ны, разрушается стенка гриба, с другой – увеличивается объ ем липидных гранул. В связи с внутриклеточным накоплениемобъема липидных структур происходит разрыв ранее изменен ной цитоплазматической мембраны, что приводит к гибелигрибковой клетки. Минимальная ингибирующая концентрация(МИК) тербинафина зависит от накопления скваленов больше,чем от недостатка эргостерола, поскольку снижение числажизнеспособных клеток от 10 до 0,1% коррелируется с увели чением уровня скваленов от 0 до 0,1 мкг/г.Является неоспоримым то, что фунгицидное действие тер бинафина превалирует над фунгистатическим. Поэтому лечеб ный эффект достигается меньшей концентрацией препарата,чем требуется для полного угнетения формирования эргосте рола. Этим можно объяснить значительную разницу в резуль татах лечения тербинафином и гризеофульвином (последнийобладает исключительно фунгистатическим действием на дер матофиты).Клиницистам известно, что при оральном применении тер бинафина нет необходимости создания особых условий для при ема препарата, поскольку тербинафин хорошо всасывается вжелудочно–кишечном тракте, и на этот процесс не влияет каккислотность желудочного сока, характер пищи, так и насы щенность ее липидами. Это условие является важным при ис пользовании некоторых других известных в стране системныхантимикотиков и особо оговаривается в прилагаемых к этимпрепаратам аннотациях.Терапевтическая концентрация тербинафина в организмепациента весьма стабильна. Она не зависит от возраста, по ла, иных демографических показателей и приема других ме дикаментозных средств, поскольку с ними тербинафин прак тически не взаимодействует и не влияет на их метаболизм.В крови тербинафин обнаруживается уже через два часа по сле приема препарата. Полупериод всасывания равен 0,8 ч,распределения – 4,6 ч. Отмечено, что в крови тербинафин в99% связывается с белками и в меньшей степени с клеткамикрови. При приеме его в дозе 250 мг/сут. пик концентрациив крови устойчив и составляет 0,9 мг/мл; доза 500 мг/сут.– создает 1,7–2,0 мкг/мл. Плазменная концентрация терби нафина становится стабильной через 1–4 недели непрерывно го приема препарата в дозе 250 мг в сутки. Благодаря ли пофильности препарата и его связи с хиломикронами распро странение тербинафина в организме происходит лимфатиче ским путем, что особо отмечается исследователями. По лим фатическим сосудам тербинафин непосредственно достигаетинфильтративно–нагноительных и абсцедирующих очагов пора жения кожи, сопровождающихся лимфаденитами и лимфангиита ми. Такой путь распространения системного антимикотика ворганизме пациента в сочетании с его выраженными антиба ктериальными свойствами и противовоспалительным действиемспособствует ускоренному разрешению осложненных форм дер матофитий.Таким образом, тербинафин активнее всего накапливает ся в тканях, богатых кератином и/или липидами, в абсцеди рующих очагах поражения, в жировой ткани, дерме, волося ных фолликулах, роговом слое кожи, ногтях и волосах. Посравнению с тканями накопление тербинафина в ногтях не сколько замедлено и обусловлено, во–первых, большей (в 10раз) толщиной ногтя по сравнению с роговым слоем кожи,во–вторых, меньшей обогащенностью его липидами, в–треть их, поступлением его через сосуды ногтевого ложа и матри цы. Доказательством этого является быстрое насыщение ног тя тербинафином при нормотрофическом типе поражения (тол щина 0,3–0,4 мм). При этом насыщенная тербинафином корне вая часть наслаивается на вентральную часть ногтя, пропи танную тербинафином, поступившим из сосудов ногтевого ло жа [Н.С. Потекаев и соавт., 2003 г.]. Высокая эффектив ность лечения тербинафином нормотрофических ногтей (за6–8 недель), в частности, на кистях обьясняется как уско ренным ростом ногтевых пластинок на верхних конечностях,так и быстрым поступлением препарата в пораженные струк туры ногтя.При гипертрофическом типе поражения ногтевой пластин ки нужны другие терапевтические подходы, поскольку подног тевой гиперкератоз утолщает ноготь в 20–30 раз, что ослож няет доступ тербинафина к грибам. Препарат, диффундирую щий из ногтевого ложа, пропитывает и санирует лишь тонкуючасть подногтевых образований, непосредственно прилежащихк ногтевому ложу. Основную роль играет тербинафин, посту пающий в корневую часть ногтя из матрицы, где создаетсяего высокая концентрация при перманентном приеме препара та. Насыщенная тербинафином корневая часть ногтевой пла стинки в процессе роста продвигается к ее дистальномукраю. Если не проводить чистки пораженных ногтевых струк тур, включая подногтевой гиперкератоз, то медленно отрас тающий ноготь, как правило, оказывается деформированным.Для излечения такого ногтя требуется 12–16 и более недельпостоянного приема препарата.При ежедневном приеме в дозе 250 мг/сут. тербинафин об наруживается в ногтевой пластинке уже спустя неделю, дос тигая через 2–4 недели уровня 0,3–0,55 мкг/г, а через 12недель – 0,78 мкг/г. Максимальная же концентрация тербина фина в ногтях обнаруживается через 18 недель от начала про тивогрибковой терапии.Поступая в организм, тербинафин постепенно обнаружива ется в ногтевых пластинках, где происходит его накоплениев течение 6–недельного, а также 12–недельного курсов тера пии, после которых он выводится из ногтей в течение 30 и36 недель соответственно.Минимальная ингибирующая концентрация тербинафина для T. Rubrum составляет всего 0,0001–0,0005 мкг/мл (в отличиеот большинства дерматофитов, требующих дозы от 0,003 до0,05 мкг/мл).В эксперименте профилактическая обработка тербинафиномздоровых (перед заражением) частей ногтей предупреждаетадгезию T. Interdigitalis и T. Rubrum , их рост, образова ние зародышевых труб, повреждение артроконидий на поверх ности ногтя. Минимальная концентрация препарата для преду преждения инвазии грибами составляет 0,002 мг/л.Помимо указанных выше разновидностей дерматофитов, Тербинафин подавляет активность плесневых грибов родов Aspergillus , Scitalidum , Scopufariopsis , Sporotrichum .Необходимая минимальная ингибирующая концентрация в дан ном случае составляет не менее 1 мг/мл.Тербинафин активен в отношении дрожжевых грибов рода Candida , Criptokokkus и Malassazea . По данным австрийскихисследователей, МИК для Candida albicans составляет 1–2мг/мл, для C. рarapsilosis – 0,008 мг/мл, для грибов рода Criptokokkus – 0,006 – 2 мг/мл. По отношению к C. glabrata и C. crusei препарат был не столь активен.Прекрасные фармакокинетические и фармакодинамическиекачества тербинафина компенсируют сравнительно высокий МИКв отношении плесневых и дрожжеподобных грибов. Этого ока зывается вполне достаточно для достижения хороших резуль татов в лечении этих микозов.Очевидно, что высокий противогрибковый эффект препара та зависит не только от его адсорбции, механизма действия,фармакологической активности, но также от его метаболизма,элиминации и взаимодействия с другими медикаментами.Так, 40% от принятой дозы тербинафина метаболизирует ся в печени, где он распадается на пятнадцать в основномнеактивных метаболитов. Однако некоторые из них, в частно сти, карбоксибутил и диметилкарбоксибутилтербинафин такжеобладают противомикотической активностью. Биотрансформациятербинафина осуществляется путем диметилирования атомаазота, формирования окислов и окисления побочных цепей. Набиотрансформацию препарата не влияют пол и возраст, но без условно то, что она замедляется при печеночной и почечнойнедостаточности.Небезынтересно, что элиминация тербинафина – трехфаз ная. Около 70–80% препарата выделяется с мочой, остальнаячасть – с испражнениями.Вне всякого сомнения тербинафин относится, пожалуй, ксамым щадящим системным антимикотикам, поскольку, совер шенно очевидно, безопасный характер тербинафина вытекаетпрежде всего из механизма его действия, и, как было сказа но выше, он в отличие от других системных антимикотиков не«набрасывается» на другие «мишени», целенаправленно дейст вуя на скваленовую эпоксидазу исключительно грибковых кле ток.Уровень гормонов, продуцируемых надпочечниками, яични ками и яичками в процессе терапии тербинафином не меняет ся, так как он не взаимодействует с ферментами, участвую щими в синтезе гормонов этих эндокринных желез. У здоровыхмолодых мужчин–добровольцев после недельного приема этогоантимикотика в суточной дозе 500 мг уровень тестостеронане отличался от исходного.К преимуществам тербинафина стоит отнести отсутствиенегативного влияния на функции лейкоцитов . Даже в концент рации, в 5 раз превышающей терапевтическую, он не влиял нафагоцитоз, метаболическую активность полиморфно–ядерныхнейтрофилов и хемотаксис. Добавленный вместе со спорамигрибов к монослою человеческих нейтрофилов в концентрации0,2 мкг/мл тербинафин повышал фагоцитоз и внутриклеточныйкиллинг грибов, осуществляемый нейтрофилами. Под влиянием терапии тербинафином улучшаются показате ли клеточно–опосредованного иммунитета , что связано с вы свобождением большого количества антигенного материала врезультате гибели грибковых структур.Кроме того, антибактериальная активность тербинафинавполне сопоставима с действием гентамицина сульфата. Этодействие вкупе с выраженной противогрибковой активностьюповышает эффективность лечения смешанных грибково–бактери альных тяжело протекающих абсцедирующих дерматофитий, прикоторых важную роль играет присоединение вторичной флоры.Также отмечается противовоспалительная активность тер бинафина . Он способен уменьшать генерацию супероксидныхрадикалов полиморфно–ядерных лейкоцитов и пероксидную ак тивность гидроксильных радикалов полиненасыщенных жирныхкислот. Клинически наблюдалось подавление тербинафиномультрафиолетовой UVB эритемы за счет подавления биологиче ской активности окислительных радикалов, вызываемых UVBоблучением.Таким образом, тербинафин при высокой противогрибковойи антибактериальной активности широкого спектра действияобладает еще и выраженными противовоспалительными свойст вами. Его применяли клиницисты более 80 стран мира у болеечем 18 млн. больных различными микозами в возрасте от 2 до98 лет. У более чем 9 млн. пациентов наличествовали сопут ствующие заболевания. Прием тербинафина сопровождался при менением и других медикаментов почти в половине случаев.Сроки лечения колебались от 1 до 6 месяцев, причем суточ ные и курсовые дозы препарата значительно варьировали.Итак, основываясь на обстоятельных клинических наблю дениях, тербинафин рекомендуется для лечения детей со вто рого года жизни с учетом массы тела, соответственно 12–20кг – 62,5 мг, 20–40 кг – 125 мг, > 40 кг – 250 мг одно кратно в сутки. Для лиц пожилого и старческого возраста ог раничения в приеме препарата существуют лишь при наличииинтеркуррентной патологии в виде нарушения функции печениили почек.Известен случай применения тербинафина, свидетельству ющий о его весьма щадящих свойствах по отношению к орга низму человека. Больной 40 лет с осложнением после транс плантации аортального клапана в виде грибкового эндокарди та, вызванного Culvularia lunata , применял тербинафин в те чение 7 лет по 250 мг/сут., что в результате привело к пол ному выздоровлению пациента. Существенно, что при стольдлительной терапии тербинафином у больного не возникло ка ких–либо побочных реакций и осложнений.Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются ос ложнения со стороны ЖКТ (4,9%), характеризующиеся чувствомпереполнения желудка, дискомфортом, болями в животе, дис пепсическими явлениями, тошнотой и рвотой. Печеночные ос ложнения чаще проявляются повышением уровня печеночных те стов. Они связаны с тем, что тербинафин метаболизируетсяпеченочной системой Сур2 Д6. Однако поскольку тербинафин на99% связан с плазменными белками, а данный фермент прини мает участие в метаболизме весьма незначительного количе ства фармакологических средств, препарат после обширныхисследований признали, как наименее повреждающий антимико тик в отношении печени (1 случай на 14 000).Поражения кожи и слизистых оболочек (2,7%) могут бытьпредставлены кожным зудом и высыпаниями – от пятнистых,лихеноидных, уртикарных и акнеиформных до многоформнойэкссудативной эритемы. Синдром Стивенса–Джонсона выявлену 1:350 000, а токсический эпидермальный некролиз – у1:700 000 обследованных, что может быть обусловлено и са мостоятельной частотой проявления данных патологий неза висимо от приема тербинафина. Тем не менее клиницистам ре комендуется прекращать прием тербинафина при появленииустойчивых кожных высыпаний, а также исключать его у боль ных многоформной экссудативной эритемой, системным эрите матозом и экссудативным псориазом.Мы склонны полагать, что большинство осложнений терби нафина носят аллергический характер, что можно предупре дить тщательно собранным аллергологическим анамнезом, на значением антигистаминных препаратов и гипоаллергенной ди еты.Психосоматические нарушения (1,3%) представлены слабо стью, сонливостью, повышенной утомляемостью, головными бо лями и головокружениями. В единичных случаях возможно крат ковременное нарушение вкусовой чувствительности.Крайне редко встречается тромбоцитопения (1:200 000) инейтропения (1:400 000).Препарат не рекомендуется назначать беременным и кор мящим женщинам (поскольку тербинафин способен выделяться сгрудным молоком), а также при почечной и печеночной недо статочности. В практике отмечен 1 случай (1:18 000 000) раз вития токсического гепатита на фоне приема тербинафина. Тербинафин выгодно отличается от других системных ан тимикотиков, поскольку значительно реже взаимодействует смедикаментами . Действительно, Тербинафин может совместноприменяться с антигистаминными препаратами (терфенадин,астемизол). Снотворные/транквилизаторы (производные бензо диазепина) – толперизон, триазолам, диазепам, нейролептики(пимозид) успешно сочетаются с тербинафином в лечении боль ных–психосоматиков. Статины (симвастатин, ловастатин), ре гуляторы моторики желудочно–кишечного тракта (цизаприд),антиаритмические средства (хинидин) также весьма совмести мы с тербинафином при одновременном лечении соматическиотягощенных больных, несмотря на длительные сроки их сов местного применения.Исследователями отмечено, что тербинафин снижает ак тивность циклоспорина. В свою очередь, активность тербина фина уменьшается при приеме рифампицина и терфенадина, од нако флуконазол и Н2–антагонисты повышают антимикотическуюактивность тербинафина. Поскольку не совсем ясен механизмнекоторых изменений свертываемости крови при сочетанномприеме тербинафина и варфарина, целесообразно проводитьдинамический контроль протромбинового индекса у даннойгруппы пациентов. Принципы антимикотического лечения . Комбинированноелечение (системное + местное противогрибковое средство)проводится с целью взаимного потенцирования действия анти микотиков. Воздействие на различные грибы–мишени, как точ ки приложения действия препаратов–антимикотиков, приводитк ускоренному разрешению клинических проявлений без сумми рования побочных эффектов и уменьшения терапевтической ши роты действия антимикотиков. Кроме того, данное лечениеспособствует снижению инвазивной способности грибов и какследствие – повышению сопротивляемости организма.Учитывая участившиеся случаи резистентности грибов кантимикотикам, а также нередкую микст–микотическую инфици рованность больных, с целью активизации воздействия на раз личные популяции грибов, в том числе резистентных к одно му из применяемых антимикотиков, следует шире использоватьвозможности комбинированной (системной) терапии противо грибковыми средствами, относящимися к разным химическимпроизводным и имеющим разные механизмы действия. Это явля ется практически обоснованной антимикотической терапией,ведущей к повышению противогрибковой активности препара тов.Так, тербинафин, как было сказано выше, успешно соче тается с флуконазолом. Преимущество этого сочетания обыч но заключается в синергизме применяемых препаратов. И этонеоспоримо, поскольку с целью преодоления резистентностигрибов к флуконазолу у больных тяжелыми микозами повышениеуровня тербинафина на 52% (при его комбинации с флуконазо лом) позволяет уменьшить вдвое комбинированную суммарнуюдозу тербинафина с флуконазолом [Н.С. Потекаев и соавт.,2003 г.]. Недостатками комбинированного лечения двумя сис темными антимикотиками (например, тербинафин + флуконазол)могут являться как увеличение риска нежелательных реакций,так и повышение стоимости терапии. Однако среди системныхантимикотиков тербинафин является самым экономичным препа ратом . Прерывистая схема приема флуконазола (однократно внеделю в дозе 150 мг), в различные часы (тербинафин – ут ром, флуконазол – вечером), динамичный ежемесячный конт роль за состоянием биохимических показателей позволяют из бежать развития нежелательных эффектов, создавая высокийклинический эффект проводимой терапии.Таким образом, многочисленные работы, посвященные ле чению больных, страдающих микозами, весь мировой опыт при менения тербинафина убедительно свидетельствуют: преимуще ственное фунгицидное действие тербинафина, повышенная чув ствительность к нему грибов, особенно дерматофитов – ос новных возбудителей грибковых заболеваний кожи, ногтей иволос, практически отсутствие резистентности грибов к дан ному системному антимикотику со щадящим характером дейст вия на организм делает тербинафин практически идеальнымсредством для лечения больных дерматофитиями ногтей и во лос.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak