ОПОЯСЫВАЮЩИЙ ЛИШАЙ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 18.03.1998 стр. 10
Рубрика: Дерматология

Для цитирования: Корсунская И.М. ОПОЯСЫВАЮЩИЙ ЛИШАЙ // РМЖ. 1998. №6. С. 10

Ключевые слова: Герпес – вирус – нервная система – ганглии – чувствительность – противовирусные средства – метисазон – ациклические нуклеотиды – анальгетики.

Опоясывающий лишай – вирусное заболевание, часто встречающееся, особенно на фоне иммунодепрессии. Диагностика основана на клинических проявлениях. Лечение должно быть комплексным и включать противовирусные препараты, ганглиоблокаторы, анальгетики.

Key words: Herpes - virus - nervous system - ganglia - antiviral agents - methisazone - acyclic nucleosides - analgetics.

Herpes zoster is a viral disease that is most common especially in immunodeficiency. The diagnosis is based on its clinical manifestations. Treatment should be combined and include antiviral, ganglion-blocking, and analgetic agents.

И.М. Корсунская – канд. мед. наук, ассистент кафедры дерматовенерологии Российской медицинской академии последипломного образования

I.M.Korsunskaya, Candidate of Medical Sciences, Assistant, Department of Dermatovenereology, Russian Medical Academy of Postgraduate Training

Опоясывающий лишай (Herpes zoster) – часто встречающееся вирусное заболевание, которое привлекает внимание не только дерматологов, невропатологов и вирусологов, но и врачей других специальностей.

Этиология

   История этого заболевания имеет большую давность, но только в конце прошлого века невропатологи Эрб (1893) и Ландори (1885) впервые высказали предположение об инфекционном генезе Herpes zoster, который подтверждался следующими клиническими данными: повышение температуры, циклическое течение, заболевание двух членов одной семьи и более. Вирус (Varicella zoster – VZ) входит в группу ДНК-содержащих вирусов. Размер вируса от 120 до 250 мк. Ядро вириона состоит из ДНК, покрытой белком. В состав вириона входит более 30 белков с молекулярной массой до 2,9 • 10 дальтон. Вирусы этой группы начинают репродуцироваться в ядре. В перекрестных опытах реакции нейтрализации, которые выполнил Тэйлор-Робинсон (1959), вирус ветряной оспы и вирус Herpes zoster одинаково нейтрализовались сыворотками реконвалесцентов. При этом сыворотки, взятые от больных Herpes zoster в остром периоде, обладали большей нейтрализующей активностью, чем сыворотки, взятые в те же сроки от больных ветряной оспой. A. K. Шубладзе и Т. М. Маевская считают, что это, по-видимому, связано с тем, что Herpes zoster является вторичным проявлением инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы. Большинство современных исследователей считают вирус VZ причиной данного заболевания.

Патогенез

   Для понимания патогенеза Herpes zoster важны данные патологоанатомических исследований, указывающие на связь участков высыпания с поражением соответствующих ганглиев. В дальнейшем Хед и Кемпбелл (1900) па основании патогистологических исследований пришли к заключению, что как неврологические явления при Herpes zoster, так и характеризующие их зоны кожных высыпаний возникают в результате развития патологического процесса в межпозвоночных узлах и их гомологах (гассеров узел и др. ). Но уже Вольвиль (1924), изучив нервную систему больных, погибших от генерализованной формы Herpes zoster, пришел к выводу, что поражение межпозвоночных ганглиев при Herpes zoster не является обязательным. В воспалительный процесс часто вовлекается спинной мозг, причем поражаются не только задние рога, но и передние. Вольвилем и Шубаком (1924) описаны случаи, когда герпетические высыпания были первыми проявлениями полиневротического процесса, протекающего по типу паралича Ландри. Вольвиль считает, что воспалительный процесс поразил вначале чувствительные нейроны, а потом распространился на спинальные сегменты и периферические нервы. В случае, описанном Шубаком, при патологоанатомическом исследовании были обнаружены гнезда воспалительной инфильтрации в седалищных нервах, шейных симпатических узлах и соответствующих спинальных ганглиях, задних рогах спинного мозга.
   Стамлер и Старк (1958) описали гистологическую картину молниеносного восходящего зостерного радикуломиелита, при котором смерть наступила в результате бульбарного и спинального дыхательного паралича. Были обнаружены демиелинизация проводников спинного мозга с глиальной и лимфоцитарной реакцией, околососудистая инфильтрация и пролиферация, изменение нейронов спинальных ганглиев, задних рогов и задних корешков.
   В 1961 г. Кро, Дунивиц и Далиас сообщили о семи случаях Herpes zoster с поражением центральной нервной системы. Заболевание протекало в форме асептического менингита, менингоэнцефалита с вовлечением черепных нервов, энцефаломиелита, полирадикулонерита. При патогистологическом исследовании была обнаружена картина "заднего полиомиелита". Авторы считают ее достаточной для гистологической диагностики Herpes zos
ter, когда заболевание протекает без четких герпетических высыпаний. 

Таким образом, в процесс вовлекаются не только спинальные и церебральные ганглии, которые поражаются чаще всего, но и вещество спинного (передние и особенно задние рога, белое вещество) и головного (продолговатый, варолиев мост, гипоталамическая область) мозга, а также оболочки мозга.

   Патоморфологические и вирусологические исследования свидетельствуют о том, что вирус Herpes zoster широко диссеминирует по организму: во время болезни его удается выделить из содержимого пузырьков, слюны, слезной жидкости и т. п. Это дает основание считать, что герпетические высыпания могут быть обусловлены не только оседанием вируса в чувствительных ганглиях и поражением находящихся в них парасимпатических эффекторных клеток, но и непосредственным внедрением его в кожу. Проникая в нервную систему, он не только локализуется в пределах периферического чувствительного нейрона (спинальные ганглии и др.), но и распространяется на другие отделы центральной нервной системы. При внедрении его в двигательные клетки и корешки возникает картина амиотрофического радикулоплексита, в серое вещество спинного мозга – миелитического синдрома, в ликворную систему – менингорадикулоневрита или серозного менингита и т. д.

Клиника

   Клиническая картина Herpes zoster складывается из кожных проявлений и неврологических расстройств. Наряду с этим у большинства больных наблюдаются общеинфекционные симптомы: повышение температуры, увеличение гормональных лимфатических узлов, изменение (в виде лимфоцитоза и моноцитоза) ликвора. 0бычно на коже обнаруживают эритематозные пятна круглой или неправильной формы, приподнятые, oтечные, при проведении по которым пальцем ощущается некоторая шагреневидность кожи (мельчайшие папулы). Затем на этих участках последовательно возникают группы пузырьков, чаще различной величины. Пузырьки могут сливаться, однако чаще всего они располагаются изолированно, хотя и близко один к другому – везикулярная форма Herpes zoster. Иногда они имеют вид маленького пузыря, окруженного по периферии красным ободком. Так как высыпание происходит одновременно, элементы сыпи находятся на одном и том же этапе своего развития. Однако сыпь может появляться в течение 1 – 2 нед в виде отдельных групп. В последнем случае при осмотре больного можно обнаружить высыпания различной стадии. В типичных случаях пузырьки первое время имеют прозрачное содержимое, быстро переходящее в мутное, а затем засыхают в корочки. Отклонение от описанного типа составляет более легкая абортивная форма Herpes zoster. При этой форме в очагах гиперемии развиваются также папулы, которые, однако, не трансформируются в пузырьки, этим данная форма отличается от везикулезной. Другой разновидностью является геморрагическая форма Herpes zoster, при которой пузырьки имеют кровянистое содержимое, процесс глубоко распространяется в дерму, корочки становятся темно-коричневого цвета. В тяжелых случаях дно пузырьков некротизируется – гангренозная форма herpes zoster, после которой остаются рубцовые изменения. Интенсивность высыпаний при этом заболевании очень изменчива: от сливных форм, почти не оставляющих здоровой кожи на стороне поражения, до отдельных пузырьков, хотя в последнем случае боли мотут быть резко выражены. Такие случаи дали повод к предположению, что может существовать и Herpes zoster без кожного высыпания.

Кожные проявления соответствуют уровню поражения определенных вегетативных образований. По локализации выделяют поражения следующих ганглиев: гассерова, коленчатого, шейных, грудных, пояснично крестцовых. 

   

 Одним из ведущих симптомов заболевания являются неврологические расстройства, как правило, в виде болевого синдрома. Чаще всего он возникает за 1 – 2 дня до появления высыпаний. Боли, как правило, носят интенсивный жгучий характер, зона их распространения соответствует корешкам пораженного ганглия. Следует отметить, что болевой синдром усиливается в ночной период времени и под влиянием самых различных раздражителей (холодовых, тактильных, кинестетических, барометрических) и нередко сопровождается вегетососудистой дистонией по гипертоническому типу. Кроме того, у пациентов отмечаются объективные расстройства чувствительности: гиперестезии (больной с трудом переносит прикосновение белья), гипостезии и анестезии, причем одновременно с тактильной анестезией может существовать гипералгезия.
   Обьективные расстройства чувствительности изменчивы по форме и интенсивности, обычно ограничены временными расстройствами чувствительности в области высыпания или рубцов. Анестезии касаются всех видов чувствительности, но в некоторых случаях наблюдают диссоциированный тип расстройств; иногда в пределах одного вида чувствительности, например горячего и холодного. Изредка гиперестезии принимают характер раздражения в виде каузалгий.
   Нe во всех случаях интенсивность болевого синдрома соответствует тяжести кожных проявлений. У некоторых больных, несмотря на тяжелую гангренозную форму заболевания, боли бывают незначительными и кратковременными. В противоположность этому у ряда больных наблюдают длительный интенсивный болевой синдром при минимальных кожных проявлениях.
   У части пациентов в острой фазе имеется диффузная цефалгия, усиливающаяся при изменении положения головы, что, возможно, связано с оболочечной реакцией на инфекцию Herpes zoster. В литературе имеются указания на поражение мозга и его оболочек.
   По мнению ряда авторов (А.А. Каламкарян и В.Д. Кочетков 1973; М.К. Цукер 1976, и др. ), герпетические ганглиониты гассерова узла встречаются чаще, чем ганглиониты межпозвоночных узлов. У большинства больных с данной локализацией процесса наблюдаются повышение температуры и отек лица на пораженной стороне, а также болезненность в точках выхода тройничного нерва.
   Часто поражается роговица в форме кератита различного характера. Кроме того, поражаются другие части глазного яблока (эписклерит, иридоциклит, зостер радужки). Сетчатка вовлекается очень редко (кровоизлияния, эмболии), чаще изменения касаются зрительного нерва – неврит зрительного нерва с исходом в атрофию, возможно, вследствие перехода менингеального процесса на зрительный нерв. При офтальмогерпесе (ирите) может развиться глаукома; обычно же при зостере наблюдают гинотензию глазного яблока, которая обусловлена, по-видимому, поражением цилиарных нервов. Осложнения при зостере со стороны двигательных нервов встречают довольно часто, они располагаются в следующем порядке: III, IV, VI нервы. Из ветвей глазодвигательного нерва поражаются как наружные, так и внутренние ветви. Часто наблюдают птоз. Кожные высыпания при офтальмологическом зocтepе, как правило, протекают более тяжело, чем на других частях тела, возможно, в зависимости от строения кожи в области глаза. Довольно часто наблюдают некроз пузырьков, тяжелые невралгии, сопровождающиеся слезотечением. Пузырьки высыпают не только на коже, но и на слизистых оболочках глаза.
   В результате процесса в роговице при офтальмическом зостере может развиться атрофия зрительного нерва и полная слепота. Кроме того, у некоторых больных отмечают выпадение бровей и ресниц на стороне поражения.
   Верхнечелюстные ветви тройничного нерва поражаются как в области кожи, так и в области слизистых (половина твердого и мягкого неба, небная занавеска, верхняя десна, внутренняя поверхность слизистой щеки, при этом слизистая носа может оставаться незатронутой). Ветви, снабжающие слизистые оболочки, могут быть поражены сильнее ветвей кожных, и наоборот. Поражения нервов верхних и нижних челюстей не всегда остаются строго локализованными, так как боли иногда иррадиируют в область офтальмических и других ветвей.
  
 При Herpes zoster обычно поражается вегетативная нервная система. Однако клинические наблюдения показали, что в патологический процесс может вовлекаться и анимальная нервная система. Свидетельством этого является то, что у некоторых больных одновременно с поражением гассерова узла имелся периферический парез лицевого нерва на стороне герпетических высыпаний. При офтальмическом зостере парализуются как наружные, так и внутренние мышцы глаза. Параличи IV пары бывают редко. Глазодвигательпые параличи обычно парциальные, нежели полные; чаще других мышц поражается m. levator palpebrae. Наблюдаются случаи офтальмического зостера с изолированным изменением формы и величины зрачка; односторонний симптом Арджила – Робертсона (Гильен). Эти параличи иногда частично или полностью проходят самопроизвольно, без особого лечения.
   

Одновременное поражение лицевого, слухового и тройничного нервов впервые описал Франкль Хохварт в 1895 г. Хант (1907) подробно описал четыре клинические формы этого заболевания, которое в дальнейшем стали называть синдромом Ханта или Herpes zoster oticus.

 

  А на поражение коленчатого узла при этой форме Herpes zoster впервые указал Нордал (1969). Обычно на ушной раковине или вокруг нее, а иногда в слуховом проходе и даже на барабанной перепонке появляются герпетические высыпания. Отмечаются резкая болезненность в окружности ушной раковины, припухлость лимфатических узлов, нарушение чувствительности. Нарушения функций лицевого, кохлеарного, вестибулярного нервов возникают в первые дни высыпаний или предшествуют им. Боли в таких случаях локализуются в глубине слухового прохода и ушной раковине с иррадиацией в область сосцевидного отростка, аурикулярную и темпоропариетальную области. Объективные расстройства чувствительности обнаруживают сзади уха, в складке между ушной раковиной и сосцевидным отростком. Эта кожная область снабжается ушной ветвью Х пары, которая иннервирует задние стенки слухового прохода. Наконец, в случаях очень распространенного ушного зостера последний захватывает не только наружный слуховой проход, ушную раковину, сосцевидный отросток, но и барабанную перепонку, которая иногда исключительно тяжело страдает. В таких случаях поражается область, иннервируемая V, VII и Х парами, причем поражене этих нервов сопровождается поражением ганглиев соответственных черепных нервов или же анастомозов, связывающих конечные разветвления всех перечисленных нервов.
   Нередко одновременно с параличом VII пары наблюдают паралич мягкого неба, анестезию и парестезию в языке, часто расстройство вкуса в передних двух третях языка вследствие поражения. Поражение Vlll пары обычно начинается шумом в ушах, который держится иногда долгое время после исчезновения других явлений. Гиперакузия при поражении VIII пары называется парезом n. stapeblii, хотя этот симптом может возникнуть также при изолированном и предшествовавшем поражении слухового нерва и является в таких случаях симптомом раздражения. Гипоакузия может возникать независимо от поражения слухового нерва на почве местных поражений среднего уха, высыпания пузырьков на барабанной перепонке, закладывания наружного слухового прохода, вследствие припухания слизистой оболочки на почве высыпания зостера.
   Вестибуляторные явления в противоположность кохлеарным обычно развиваются чрезвычайно медленно и выражаются различно: от легких субъективных симптомов головокружения до значительных расстройств статики.
   Невралгия при ушном зостере в противоположность офтальмическому встречается редко.
   Отдаленные результаты не всегда благоприятны, так как могут возникнуть стойкий парез лицевого нерва и глухота.
   Вольвиль подчеркивает, что комбинация паралича VlI и VIII пары, хотя и встречается особенно часто при зостере, тем не менее бывает и при поражении гассерова узла, ll, lll, шейных ганглиев, и, наконец, все указанные участки могут поражаться одновременно.
   Высыпания зостера описаны также в области иннервации IX пары: задняя часть мягкого неба, дужки, заднебоковые части языка, часть задней стенки глотки; эта же область иннервируется, кроме IX, также ветвями Х пары: корень языка, гортань, падгортанник, базальная и задняя часть стенки глотки. Хотя зостер преимущественно и даже элективно поражает чувствительные системы, тем не менее при нем иногда наблюдаются расстройства движений, особенно при локализации высыпаний в области головы, шеи, конечностей. Параличи при зостере носят корешковый характер, причем поражение задних корешков в этих случаях сопровождается явлениями со стороны соответствующих передних корешков.
   Поражение шейных симпатических узлов часто сопровождается высыпаниями на коже шеи и волосистой части головы. Боли при этом наблюдаются не только в местах высыпаний, но и в области паравертебральных точек. Иногда могут возникнуть приступы, имитирующие лицевую симпаталгию.
   При ганглионитах нижнешейной и верхнегрудной локализации наряду с обычными симптомами данного заболевания может наблюдаться синдром Стейнброккера. Доминирующими в картине указанного синдрома являются боли симпатического характера в виде жжения или давления, возникающие первоначалыю в кисти, а затем и во всей руке. Вскоре появляется и быстро нарастаег отечность кисти, распространяющаяся на всю руку. Присоединяются трофические расстройства в виде цианоза и истончения кожных покровов, гипергидроза, ломкости ногтей. Движения пальцев кисти ограниченны, болезненны. Часто боли и другие вегетативные расстройства держатся и после исчезновения высыпаний. Ганглиониты грудной локализации нередко симулируют клиническую картину инфаркта миокарда, что приводит к ошибкам в диагностике.
   При герпетическом поражении ганглиев пояснично-крестцовой области чаще всего высыпания локализуются на коже поясницы, ягодиц и нижних конечностей; наряду с болями в местах высыпаний могут возникать болевые синдромы, симулирующие панкреатит, холецистит, почечную колику, аппендицит. Герпетические поражения пояснично-крестцовых ганглиев иногда сопровождаются вовлечением в процесс анимальной нервной системы, дающей картину ганглиорадикулитов (корешковый синдром Нори, Мацкевича, Вассермана).
   Иногда наряду с высыпаниями по ходу нервного ствола появляются везикулезные высыпапия по всему кожному покрову – геперализованная форма опоясывающего лишая. Обычно заболевание не повторяется. Однако из литературы известно, что встречаются рецидивирующие формы заболевания на фоне соматической отягощенности: ВИЧ-инфекция, онкозаболевания, сахарный диабет, лимфогранулематоз и т. д.

Лечение

   При лечении Hеrpes zoster различной локализации и степени тяжести необходимо раннее назначение противовирусных препаратов. Известно, что в состав вируса входят белки, образующие его оболочку и несущие ферментативную функцию, а также нуклеиновая кислота – носитель его генетических свойств. Проникая в клетки, вирусы освобождаются от белковой защитной оболочки. Показано, что в этот момент можно тормозить их размножение с помощью нуклеаз. Эти ферменты гидролизуют нуклеиновые кислоты вирусов, но при этом не повреждают нуклеиновые кислоты самой клетки. Было установлено, что панкреатическая дезоксирибонуклеаза резко тормозит синтез ДНК-содержащих вирусов, таких как вирусы герпеса, осповакцины, аденовирусы. Учитывая изложенное, больным Herpes zoster рекомендуется назначать дезоксирибонуклеазу внутримышечно 1 – 2 раза в сутки по 30 – 50 мг в течение 7 дней. Кроме того, у больных с высыпаниями на слизистой полости рта, конъюнктивы и роговицы препарат применяют местно в виде водного раствора. Назначение дезоксирибонуклеазы способствует быстрому регрессу кожных высыпаний и уменьшению болевого синдрома.
   Хорошие результаты дает применение метисазона. Его назначают внутрь из расчета 20 мг на 1 кг массы тела больного в сутки в 3 приема после еды в течение 6 – 7 дней. Препарат противопоказан при выраженных поражениях печени и почек, желудочно-кишечных заболеваниях в стадии обострения. Не рекомендуется во время лечения принимать алкогольные напитки. Каких-либо осложнений при применении препарата не наблюдали.
   Метисазон не действует на адсорбцию вируса клеткой и на проникновение его внутрь клетки. Он не влияет на синтез вирусной ДНК и не нарушает синтеза многих вирусных белков. Препарат вмешивается, по-видимому, в синтез поздних белков, идущих па построение вирусной частицы. Высказано также предположение, что метисазон индуцирует образование в клетке новой рибонуклеиновой кислоты, которая обеспечивает синтез белка с противовирусными свойствами. При оральном введении метисазон может быть обнаружен через 30 – 40 мин в сыворотке крови, а через 2 – 3 ч – в моче.
   В последние годы для лечения Herpes zoster применяют противовирусные химиопрепараты из группы синтетических ациклических нуклеозидов. Наиболее хорошо изученным в настоящее время является ацикловир. Механизм действия ацикловира основан на взаимодействии cинтeтичecкиx нуклеозидов с репликационными ферментами герпесвирусов. Тимидикиназа герпесвируса в тысячи раз быстрее, чем клеточная, связывается с ацикловиром, поэтому препарат накапливается практически только в инфицированных клетках. Этим объясняется полное отсутствие у ацикловира цитотоксических, терратогенных и мутагенных свойств. Синтетический нуклеозид выстраивается в цепь строящихся ДНК для "дочерних" вирусных частиц, и этот процесс обрывается, таким образом прекращается репродукция вируса. Суточная доза ацикловира при опоясывающем лишае составляет 4 г, которые следует разделить на 5 разовых доз по 800 мг . Курс лечения составляет 7 – 10 дней. Наилучший терапевтический эффект достигается при раннем назначении препарата; сокращаются сроки высыпаний, происходит быстрое образование корок, уменьшаются интоксикация и болевой синдром.
   Ацикловир второго поколения – валацикловир, сохранив все положительные стороны ацикловира, за счет увеличенной биодоступности позволяет уменьшить дозу до 3 г в сутки, а число приемов – до 3 раз. Курс лечения составляет 7 – 10 дней.
   Фамцикловир применяют с 1994 г. Механизм действия такой же, как у ацикловира. Высокое сродство тимидинкиназы вируса к фамцикловиру (в 100 раз выше сродства к ацикловиру) обусловливает большую эффективность препарата при лечении опоясывающего лишая. Препарат назначают по 250 мг 3 раза в день в течение 7 дней.
   Наряду с противовирусными препаратами для уменьшения болевого синдрома используют ганглиоблокаторы, такие как ганглерон. Ганглерон применяют впутримышечно в виде 1,5% раствора по 1 мл 1 раз в сутки в течение 10 – 15 дней или 0,04 г в капсулах 2 раза в сутки в течение 10 – 15 дней в зависимости oт степени выраженности болевого синдрома. Кроме того, неплохие результаты дает применение карбамазепина, особенно при Herpes zoster гассерова узла, препарат назначают с 0,1 г 2 раза в день, увеличивая дозу на 0,1 г в сутки, при необходимости до 0,6 г суточной дозы (в 3 – 4 приема). После уменьшения или исчезновения болей дозу постепенно понижают. Обычно эффект наступает через 3 – 5 дней после начала лечения.
   При резко выраженном болевом синдроме назначают анальгетики per os и в виде инъекций, рефлексотерапию. При рефлексотерапии обычно используют как точки общего действия, так и точки соответственно пораженному ганглию, курс составляет 10 – 12 сеансов. Рекомендуют также назначение поливитаминов, в частности витаминов группы В. Местно можно использовать орошения интерфероном или мази с интерфероном, анилиновые красители, аэрозоль эридин, мази флореналь, хелепин, алпизарин. При гангренозных формах опоясывающего лишая применяют пасты и мази, содержащие антибиотик, а также солкосерил.
   После разрешения кожных высыпаний лечение проводят невропатологи до исчезновения неврологической симптоматики.
   Таким образом, лечение опоясывающего лишая должно быть комплексным и включать как этиологические, так и патогенетические средства.

Литература:

   1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н. – "Герпес". – М. – 1986.
   2. Шишов А.С., Лешинская Е.В., Мартыненко И.Н. – Журнал клиничеcкая медицина. – 1991. – №6. – С. 60–72.
   3. Баткаев Э.А, Корсунская И.М. – Вирусные дерматозы. – М. – 1992.
   4. Management of varicella zoster virus infection and the clinical implications of heresvirus latency.Building international congress. IHMF 1995;37.
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak