Опыт изучения онихомикозов, подходы к их терапии и профилактике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 02.06.2001 стр. 461
Рубрика: Дерматология

Для цитирования: Сергеев А.Ю. Опыт изучения онихомикозов, подходы к их терапии и профилактике // РМЖ. 2001. №11. С. 461

Национальная академия микологии



Научные публикации, посвященные проблеме онихомикозов, имеют более чем столетнюю историю. Несмотря на большой объем накопленных данных, проблема онихомикозов остается весьма актуальной. При наличии современных средств диагностики и нескольких десятков противогрибковых средств распространенность заболевания остается повсеместной, а лечение не всегда оказывается эффективным и не всегда предохраняет от рецидивов.

Эпидемиология

По данным западноевропейских эпидемиологических исследований 1980–90–х гг., распространенность онихомикозов среди населения составляет в мире не более 3–7% [8]. Однако истинная картина распространенности заболевания традиционно считается большей, – не менее 10–20% населения. Наибольший вклад в изучение современной эпидемиологии онихомикозов внесло общеевропейское исследование “Ахиллес”, проводившееся в 1997–98 гг., в ходе которого было обследовано более 19000 человек. Согласно данным проекта “Ахиллес”, распространенность онихомикоза по общей обращаемости к врачу составила 22%, а к дерматологу – 30%.

Онихомикозы поражают преимущественно лиц среднего возраста и пожилых, их распространенность возрастает с 3% у детей и подростков до 45% у пожилых людей. При анализе российского сегмента этого исследования нами было установлено, что средний возраст больных составлял 47 лет (в остальных европейских странах – около 44), а доля пациентов старше 65 лет составила 29,9% (в Европе – 18%), что является одной из отечественных эпидемиологических особенностей онихомикоза.

Основными предрасполагающими к онихомикозу факторами, по данным проекта “Ахиллес”, являются периферические ангиопатии (21%), ожирение (17%) и различные деформации стопы (15%). Четвертый (8%) по значимости фактор - сахарный диабет, при котором распространенность заболевания возрастает в 3 раза [13].

Поражение ногтей при онихомикозе, как правило, является вторичным после инфицирования кожи, окружающей ноготь. Можно выделить два основных источника заражения – семейный (при заражении от больного микозом стоп или онихомикозом члена семьи) и общественный (при заражении в местах общего пользования – бассейнах, спортивных залах, саунах, раздевалках). Со вторым источником связана высокая распространенность онихомикоза у шахтеров, металлургов, спортсменов, военнослужащих.

Этиология

Известных возбудителей онихомикозов принято делить на три группы: дерматофиты, дрожжевые грибы рода Candida и плесневые грибы–недерматофиты. Дерматофиты считаются главными возбудителями онихомикоза. На их долю приходится от 60% до 90% этиологии онихомикоза. В анализе, проведенном нами в 1994–96 гг. по материалам микробиологической лаборатории ЦКБ, совокупная встречаемость дерматофитного онихомикоза составила около 87,5% [10]. В проекте “Ахиллес”, где были задействованы лучшие из современных методик выделения возбудителей, встречаемость строго дерматофитной этиологии соответствовала 74% при наличии 5% так называемой смешанной этиологии. Главным дерматофитом–возбудителем онихомикоза считается Trichophyton rubrum. На втором месте стоит Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale. По нашим данным, современное соотношение этих возбудителей в России составляет 10:1 (в проекте “Ахиллес” – около 4:1). Это имеет важное эпидемиологическое значение, поскольку именно руброфития кожи и ногтей характеризуется семейной передачей инфекции, отличается продолжительным течением, вовлечением и распространенным поражением ногтей и окружающей кожи, устойчивостью к терапии.

Доля недерматофитных возбудителей онихомикоза в нашем первом исследовании составила 12,3% (9,6% плесневых грибов и 2,7% Candida spp.). В проекте “Ахиллес” доля плесневых грибов в этиологии составила 11%, а плесневых – 10%. Анализируя российскую часть проекта, мы установили, что в нем доля плесневых грибов существенно превышала таковую дрожжевых: 21 и 2% соответственно. Мы связываем это с большим возрастом больных онихокомикозом в России. Среди плесневых грибов следует выделить Aspergillus spp. (5–11%), в том числе редкие виды аспергилл и впервые описанные нами A. ustus [6] (рис. 1). Несколько реже встречается вид Scopulariopsis brevicaulis (рис. 2), значительно реже – Scytalidium spp. Среди прочих плесневых грибов преобладают разные представители Dematiaceae, а также Fusarium и Acremonium spp. [3].

 

Рис. 1. Микроморфология Aspergillus ustus, выделенного из пораженных ногтей. В препарате видны типичные для возбудителя клетки Хюлле.

Рис. 2. Микроморфология Scopulariopsis brevicaulis.

Патогенез

Патогенез онихомикоза определяется, с одной стороны, особенностями анатомического строения и физиологии поражаемого органа (ногтя и составляющих его тканей), а с другой – особенностями гриба–возбудителя. Недооценка значения каждой из этих сторон до недавнего времени приводила к ошибочным выводам о подходах к лечению больных онихомикозами.

Патогенез онихомикоза определяется, с одной стороны, особенностями анатомического строения и физиологии поражаемого органа (ногтя и составляющих его тканей), а с другой – особенностями гриба–возбудителя. Недооценка значения каждой из этих сторон до недавнего времени приводила к ошибочным выводам о подходах к лечению больных онихомикозами.

Внедрению грибов в область ногтя предшествует повреждение или разрушение ограничивающих ее структур. Поэтому наиболее частым фактором, предрасполагающим к развитию онихомикоза, является травма ногтя и окружающих его образований. Чаще всего к онихомикозу ведет не одномоментное сильное повреждение, а многочисленные последовательные микротравмы, например, при ношении тесной обуви, деформации стопы, синдроме диабетической стопы. Окклюзия и мацерация окружающей ноготь кожи также приводят к воспалению и повреждению естественных границ ногтя.

Наиболее частый сценарий развития онихомикозов – проникновение гриба под ногтевую пластинку из–под ее свободного края. Так развивается наиболее распространенная дистальная форма онихомикоза, обусловленная T. rubrum. Возбудитель продвигается в ногтевой пластинке и на ее стыке с ногтевым ложем в направлении корня ногтя, опережая скорость линейного роста ногтей с обратно направленным вектором. Если бы не было превосходства в скорости, то по мере отрастания ногтевой пластинки массы гриба смещались бы к свободному концу и удалялись. Нам представляется, что именно более быстрым отрастанием ногтей объясняется небольшая распространенность онихомикозов в детском возрасте. Медленное отрастание ногтей после 60–70 лет обусловливает высокую заболеваемость онихомикозом в данной возрастной группе и трудности в их лечении [5, 8].

Развитие онихомикоза на фоне уже существующих повреждений ногтя и при медленном его отрастании предопределяет возможность инфекции, обусловленной самыми разными возбудителями, даже с незначительными патогенными свойствами. Долгое время дерматологи отрицали саму возможность онихомикоза, вызванного недерматофитами. Утверждалось, что только дерматофиты (особенно T. mentagrophytes) способны продвигаться в ткани ногтя, разрушая слои кератина с помощью ферментов–кератиназ. Однако впоследствии аналогичные ферменты были описаны у Aspergillus spp., Scopulariopsis brevicaulis и разных видов Candida. Для ряда плесневых грибов способность разрушать вещество ногтя была доказана экспериментально [3].

Клинические проявления

Разные клинические формы, отдельные симптомы и степени их выраженности могут наблюдаться при онихомикозе практически любой этиологии. Тем не менее выделяют некоторые сочетания симптомов, характеризующие дерматофитный, кандидный или плесневой онихомикоз. Отечественные исследователи всегда описывали разные клинические формы и симптомы онихомикоза отдельно для каждой группы инфекций, вызываемых каким–то одним или несколькими возбудителями (трихофития ногтей, эпидермофития ногтей, руброфития ногтей и т. д.). Повсеместное изменение этиологической структуры онихомикозов и распространение недерматофитных инфекций с аналогичными проявлениями более не позволяют соотносить какие–либо клинические формы заболевания с определенной этиологией.

В целом наиболее рациональной на сегодня можно считать классификацию онихомикозов N. Zaias [13], выделившего поверхностную, дистально–латеральную подногтевую и проксимальную подногтевую формы (рис. 3–5). Их названия отражают глубину расположения возбудителя (на поверхности ногтевой пластинки или под ней) и место внедрения (сверху, со свободного или боковых краев ногтевой пластинки или из–под проксимального валика ногтя). Эти формы отражают особенности патогенеза заболевания, определяют его прогноз и поэтому влияют на выбор терапии. Наиболее характерные проявления дистальной формы – это онихолизис, т.е. видимая утрата прозрачности ногтевой пластинки из–за ее нарушенной связи с ложем, и подногтевой гиперкератоз – реактивное утолщение ногтевого ложа. Выраженный гиперкератоз традиционно описывался отечественными дерматологами, как гипертрофическая форма онихомикоза (рис. 6).

 

Рис. 3. Поверхностная форма онихомикоза.

Рис. 4. Дистальная (дистально-латеральная) форма онихомикоза.

Рис. 5. Проксимальная форма онихомикоза.

Рис. 6. Выраженный подногтевой гиперкератоз при дистальной форме.

Диагностика

Основой лабораторной диагностики онихомикозов в России остается исследование под микроскопом патологического материала, предварительно обработанного раствором щелочи (10–20% раствор КОН). Выделение культуры гриба, как стандартный метод диагностики, недоступно большинству лабораторий и почти нигде не проводится. Однако даже при постоянном использовании посевов процент положительных культур довольно невысокий. По данным нашего исследования [10], выделить культуру возбудителя удавалось не более чем в 36% случаев. С внедрением более совершенных методик сбора материала и культивирования этот процент можно довести до 50–60. Даже в этом “идеальном” случае от трети до половины этиологии онихомикоза остается скрытой от врача [3]. Это создает проблему при использовании противогрибковых средств с ограниченным спектром действия.

Основой лабораторной диагностики онихомикозов в России остается исследование под микроскопом патологического материала, предварительно обработанного раствором щелочи (10–20% раствор КОН). Выделение культуры гриба, как стандартный метод диагностики, недоступно большинству лабораторий и почти нигде не проводится. Однако даже при постоянном использовании посевов процент положительных культур довольно невысокий. По данным нашего исследования [10], выделить культуру возбудителя удавалось не более чем в 36% случаев. С внедрением более совершенных методик сбора материала и культивирования этот процент можно довести до 50–60. Даже в этом “идеальном” случае от трети до половины этиологии онихомикоза остается скрытой от врача [3]. Это создает проблему при использовании противогрибковых средств с ограниченным спектром действия.

Подходы к терапии

Для выбора правильного подхода к лечению онихомикоза врачу приходится брать в расчет сразу несколько факторов. То, какой вид терапии выбрать, определяется клинической формой заболевания. Например, при поверхностной форме онихомикоза достаточно лишь местной терапии, а при проксимальной подногтевой форме местная терапия неэффективна. Дополнительные факторы обусловливают стратегию лечения при дистальной форме онихомикоза. Так, при поражении, захватывающем лишь часть ногтя у свободного края, будет достаточно местной терапии. При распространенном поражении не обойтись без системной терапии. А при выраженном гиперкератозе даже системной терапии будет недостаточно – желательно сочетание системной терапии с местной (комбинированная терапия). Объем лечения зависит и от места поражения, скажем, при вовлечении ногтей на стопах потребуется схема наибольшей продолжительности [8, 9]. Особенность онихомикоза в России – большой удельный вес пожилых пациентов – заставляет чаще учитывать и возрастной фактор. У пожилых лиц скорость роста ногтей снижается в среднем на 25% по сравнению с молодыми. На фоне патологии сосудов и трофических нарушений замедление роста может быть еще более выраженным. Почему следует учитывать скорость отрастания ногтя перед началом лечения? Дело в том, что современные противогрибковые средства в терапевтических дозах не способны к радикальной элиминации возбудителя в ногте. Механизм действия таких препаратов при онихомикозе сводится к подавлению роста гриба на время роста ногтевой пластинки. Иными словами, пока действует противогрибковый препарат, рост ногтевой пластинки опережает встречный (приостановленный) рост гриба, смещая его кнаружи [4, 5]. Однако если ногти растут медленно, то для достижения перевеса в скорости требуется большая сила воздействия, определяемая концентрацией и дозой препарата.

Для определения схемы и продолжительности системной терапии нами разработан индекс КИОТОС [2]. Индекс представляет собой универсальную систему принятия терапевтических решений при онихомикозе. В системе КИОТОС подход к терапии (местная, системная или комбинированная, необходимость удаления ногтевой пластинки) выбирается на основании комплекса клинических факторов, оказывающих наибольшее влияние на эффективность лечения. К ним отнесены: клиническая форма онихомикоза, распространенность поражения и выраженность подногтевого гиперкератоза. Эти показатели оцениваются по трехбалльной шкале, а значение клинического показателя КИ рассчитывается по специальной формуле.

При показателях, требующих системной терапии (КИ более 3) дополнительно рассчитывается ростовой показатель (РИ), учитывающий основные факторы, определяющие скорость отрастания ногтевой пластинки. К ним отнесены локализация поражения и возраст пациента. Эти показатели также оцениваются по трехбалльной шкале, а конечное значение РИ рассчитывается по формуле.

Единое значение КИОТОС, являющееся произведением показателей КИ и РИ, указывает на необходимую продолжительность системной терапии. В целом, основные схемы системной терапии наиболее применимы при значениях КИОТОС выше 10, чему соответствует распространенное поражение или локализация процесса на медленно растущих ногтях. При КИОТОС от 16 и выше необходимы увеличение продолжительности лечения или комбинированная терапия. При этом на основе КИОТОС возможна последовательная комбинированная терапия, когда местные антимикотики назначаются не одновременно, а после стандартного курса системной терапии, когда КИОТОС снижается до значений, соответствующих местной терапии. Для более удобного расчета КИОТОС практикующими врачами нами разработаны особая линейка (рис. 7) и программное обеспечение – калькулятор КИОТОС. Индекс представляет также удобное средство для проведения клинических исследований при онихомикозе, поскольку на его основе возможно формирование сопоставимых групп для сравнения. Это было подтверждено в проведенных нами ретроспективном и проспективном исследованиях [11, 12].

 

Рис. 7. Линейка для расчета КИОТОС.

Тактика лечения и выбор препарата

Выбрав подход к терапии, врачу остается предложить своему пациенту препарат для осуществления намеченной программы лечения. Современный выбор средств лечения онихомикоза достаточно широк – пять системных и не менее 10 местных противогрибковых препаратов. Однако далеко не все из них являются приемлемыми при большинстве клинико–этиологических вариантов онихомикоза. При этом больше всего вопросов возникает при выборе средства для системной терапии.

Выбрав подход к терапии, врачу остается предложить своему пациенту препарат для осуществления намеченной программы лечения. Современный выбор средств лечения онихомикоза достаточно широк – пять системных и не менее 10 местных противогрибковых препаратов. Однако далеко не все из них являются приемлемыми при большинстве клинико–этиологических вариантов онихомикоза. При этом больше всего вопросов возникает при выборе средства для системной терапии.

Старые системные препараты гризеофульвин и кетоконазол существенно уступают по эффективности любому из трех современных средств: итраконазолу, флуконазолу и тербинафину. Относительная дешевизна старых препаратов перестает быть их преимуществом, если учесть низкую эффективность монотерапии, высокую вероятность рецидива и развитие побочных эффектов при длительном применении, необходимом для излечения.

Основными противогрибковыми препаратами при онихомикозе считаются итраконазол (Орунгал) и тербинафин (Ламизил) [1]. Многие исследования последних лет сравнивали эффективность этих средств, причем разница между результатами исследований достигала 50%.

Одной из ошибок исследователей и врачей, противопоставляющих итраконазол и тербинафин при онихомикозе, является, на наш взгляд, то, что они рассматривают эти два препарата, как равноценную замену друг другу, и что можно лечить все без исключения варианты онихомикоза либо одним, либо другим препаратом.

Итраконазол (Орунгал) и тербинафин (Ламизил) отличаются друг от друга спектром противогрибкового действия, фармакокинетическими свойствами и сродством к роговым структурам ногтя, профилем безопасности и схемой применения.

Широкий спектр действия Орунгала позволяет использовать его при онихомикозе любой этиологии. Орунгал действует и на дерматофиты, и на дрожжевые, и что особенно важно с учетом отечественных особенностей этиологии – на плесневые грибы, включая Aspergillus spp., Scopulariopsis brevicaulis и Dematiaceae. Тербинафин является препаратом ограниченного спектра действия, однако обладает исключительной активностью в отношении дерматофитов из рода Trichophyton, к которым относятся главные возбудители T. rubrum и T. mentagrophytes var. interdigitale. Таким образом, если дерматофитная этиология онихомикоза установлена, то лечение можно проводить и тем, и другим препаратом. Плесневая или дрожжевая этиология однозначно предопределяет выбор Орунгала. Под вопросом остается выбор препарата при неустановленной этиологии. Именно этот вопрос постоянно ставит в тупик врачей, не имеющих возможности подтвердить этиологию выделением культуры возбудителя [1, 10].

При выборе препарата в зависимости от необходимой продолжительности лечения ориентируются на известные сроки, в течение которых этот препарат задерживается в ногте. При использовании Орунгала в распространенной схеме пульс–терапии (по 400 мг/сут в течение первой недели месяца) эти сроки известны и составляют от 11 до 14 мес в зависимости от числа пульсов (3 или 4). Этот период является наибольшим среди современных системных антимикотиков. При онихомикозе, требующем длительного присутствия препарата в ногте (значения КИОТОС от 12 и выше) предпочтение отдают Орунгалу. При необходимости число пульсов можно увеличить, оценивая остающееся в ходе лечения значение КИОТОС.

Особенностью схемы пульс–терапии является ее безопасность, связанная с периодами, когда препарат отсутствует в крови. Тем самым дается “отдых” системам, связанным с трансформацией и выведением препарата (прежде всего печени), чего при постоянном применении, скажем, тербинафина, кетоконазола, гризеофульвина не происходит. Это позволяет также назначать итраконазол одновременно с другими препаратами, что особенно важно при лечении пожилых пациентов. Впрочем, и другие современные препараты – флуконазол и тербинафин – также имеют вполне удовлетворительный профиль безопасности и отличаются низким риском побочных и токсических явлений [7, 8].

Схемы пульс–терапии системными антимикотиками характеризуются более высокой комплаентностью и легче воспринимаются пациентами. Известно фармакоэкономическое преимущество пульс–терапии перед стандартными схемами.

Проблема рецидивов

До тех пор, пока в практике дерматологов не появились современные системные антимикотики, рецидивы после лечения онихомикозов были довольно распространенной проблемой. Внедрение новых средств позволило повысить эффективность лечения и за счет этого снизить рецидивы. Данные по отдаленным результатам эффективности и частоте рецидивов начали накапливаться только спустя несколько лет после того, как были проведены крупные сравнительные исследования середины 1990–х гг. Тем не менее, истинная картина частоты рецидивов и возобновления симптомов онихомикоза остается не ясной и сейчас. Считается, что современная частота рецидивов составляет около 10%.

С целью изучения сравнительной эффективности и безопасности лечения онихомикозов нами были исследованы отдаленные результаты лечения и частота рецидивов онихомикозов у 169 больных, получивших монотерапию системными антимикотиками: итраконазолом (Орунгалом), тербинафином (Ламизилом) и кетоконазолом в 1997–2000 гг. Длительность лечения составляла от 2 до 6 мес., что зависело от тяжести клинических проявлений. Во всех случаях терапия проводилась до полного клинико–микологического излечения и не ограничивалась рамками стандартной схемы.

Наилучшие результаты были отмечены у больных, получавших Орунгал, при этом частота рецидивов составила 4,5%. У больных, получавших тербинафин, рецидивы отмечались в 1,9 раз (8,3%), а кетоконазол – в 2,1 раза (9,5%) чаще по сравнению с группой итраконазола. Наименьшей частотой рецидивов отличались больные, получавшие терапию большей продолжительности. При этом у больных, получавших 3–месячную системную терапию, рецидивы отмечались в 4 раза чаще, чем у больных, получавших 4–х или 5–месячную. Большинство рецидивов отмечено у больных после 1 года наблюдения (5,3%), после 2 года частота сократилась в 4,5 раза (1,2%), после 3 года – еще в 2 раза (0,6%).

Динамика частоты рецидивов, убывающей с каждым годом, может свидетельствовать о все еще недостаточно полном по объему лечении, в ряде случаев не адекватном клиническим характеристикам. Отсутствие рецидивов или уменьшение их при отдаленных сроках наблюдения не ставит вопрос о реинфекции на первый план. По результатам данного исследования представляется очевидным, что возобновление симптомов онихомикоза происходит вскоре после окончания лечения, и мы имеем дело с явным рецидивом – следствием неполноценной терапии. Таким образом, участившиеся в последнее время дискуссии о якобы неясной границе между рецидивом и реинфекцией после лечения онихомикоза во многом утрачивают актуальность.

Профилактика

Профилактические мероприятия при онихомикозе сводятся к тому, чтобы не допустить развитие инфекции у еще не болевших (первичная профилактика), а у болевших и получивших лечение – предотвратить ее рецидив или повторное возникновение (вторичная профилактика). Соответственно уровню профилактических мероприятий мы выделяем личную (индивидуальную) профилактику и общественную, ставящую целью предотвратить распространение инфекции среди групп населения. Разновидностью общественной профилактики является профессиональная, направленная на предотвращение заболевания в отдельных предрасположенных коллективах (военнослужащие, спортсмены, шахтеры).

Меры первичной личной профилактики включают личную гигиену, уход за ногтями, устранение или компенсацию факторов риска, профилактическое использование местных антимикотиков при посещении мест общего пользования, а также своевременное выявление и излечение микоза стоп.

Первичная общественная профилактика во многом обеспечивается санитарно–гигиеническим просвещением населения. Его задачи включают не только рекомендации о том, как избежать заражения, но и разъяснения необходимости лечения для уже болеющих онихомикозом (т.е. своевременное выявление и санация источника инфекции на уровне популяции). Не секрет, что многие больные с длительным течением инфекции лечились еще в то время, когда не существовало современных высокоэффективных антимикотиков. Испытав неудачи терапии и рецидивы, эти люди нередко разочаровываются в возможностях медицины и не верят в излечение . Таким больным следует разъяснять возможность излечения и повышать их мотивацию к лечению.

Перспективным является современный вариант общественной профилактики – проекты типа “горячая линия”, направленные на привлечение населения с помощью средств массовой информации, а также телефонные консультации врача с заочной экспресс–диагностикой онихомикоза и мотивацией обратившихся за лечением.

Другой задачей общественной профилактики являются мероприятия в местах общего пользования, включающие их дезинфекцию и выявление больных микозом стоп или онихомикозом среди обслуживающего персонала и посетителей.

Не всегда заметная для врачей граница между рецидивом и реинфекцией может осложнять меры вторичной профилактики онихомикоза. Мы считаем, что такая граница должна всегда проводиться очень четко. Обеспечить это лучше всего перед лечением онихомикоза и в период курса терапии (см. табл.).

 

 

Литература:

1. Иванов О. Л., Сергеев Ю. В. Орунгал и ламизил: союзники или соперники? // Росс. Ж. Кож. Вен. Бол. – 1998.– 3.– C. 44–47.

2. Сергеев А. Ю. Индекс для клинической оценки онихомикоза и расчета продолжительности терапии системными антимикотиками. М.: Внешторгиздат.– 1999.– С. 4–12.

3. Сергеев А. Ю. Руководство по лабораторной диагностике онихомикозов –М.: Гэотар–Медицина.–2000.– С. 71–73.

4. Сергеев А. Ю. Современные представления о патогенезе онихомикозов. // Иммунопатология, аллергология, инфектология.– 2000.– 1.– С. 101–110.

5. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л. Вопросы фармакокинетики и эффективность системной терапии онихомикозов. // Иммунопатология, аллергология, инфектология.– 2000.– 2.– С. 88–96.

6. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю.В., Жарикова Н.Е., Зайцева О.Ю. Онихомикоз, вызванный Aspergillus ustus. // Росс. Ж. Кож. Вен. Бол.–1998.– 3.– C. 52–54.

7. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихомикозы и безопасность применения современных противогрибковых средств. // Росс. Ж. Кожн. и Вен. Бол. – 1998.– 2.– С. 20–25.

8. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихомикозы: грибковые инфекции ногтей. М.: Гэотар.– 1998.– С. 40–41.

9. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихомикозы: современные подходы к лечению. // Новый медицинский журнал. – 1997.– 2 – С. 25–28.

10. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Этиологический подход к лечению онихомикозов. //Вестн. Дерматол. Венерол.– 1998.– є. 2.– С. 68–71.

11. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Сравнительное исследование эффективности системной терапии онихомикозов на основе индекса КИОТОС. В кн: Индекс для клинической оценки онихомикоза и расчета продолжительности терапии системными антимикотиками. М.: Внешторгиздат.– 1999.– С. 24.

12. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Cравнительное изучение эффективности системных противогрибковых средств при лечении онихомикозов, вызванных T. rubrum, на основе индекса КИОТОС (проспективное исследование). М.: Изд–во Национальная академия микологии.– 2000.– С. 1–4.

13. Gupta A., Konnikov N., MacDonald P. et al. Prevalence of onychomycosis in diabetes: a North American survey. // Br. J. Dermatol.– 1998.– Vol. 139 (4).– P. 665–671.

14. Zaias N. Onychomycosis. //Arch. Dermatol.– 1972.– Vol. 105 (2).– P. 263–274.

 

Итраконазол–

Орунгал (торговое название)

(Janssen–Cilag)


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak