ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 17.04.1998 стр. 2
Рубрика: Дерматология

Для цитирования: Гусева Н.Г. ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ // РМЖ. 1998. №8. С. 2

В статье дается обзор современного состояния проблемы системной склеродермии. Рассматриваются этиология и патогенез заболевания. Обсуждаются наиболее важные в практическом отношении вопросы диагностики и современной фармакотерапии заболевания.

The paper reviews the present status of the problem of systemic scleroderma, considers the etiology and pathogenesis of the disease, details its diagnosis and treatment.

Н.Г. Гусева - доктор мед. наук, проф. член-корр. РАЕН Институт ревматологии РАМН, Москва
Prof. N.G.Guseva, MD, Corresponding Member of the Russian Academy of Natural Sciences, Institute of Rheumatology, Russian
Academy of Medical Sciences, Moscow

Системная склеродермия (ССД) – прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппрата, внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного тракта, почек) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которых лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология по типу облитерирующего эндартериолита [1]. По международной классификации болезней – МКБ – 10 ССД относится к группе системных заболеваний соединительной ткани [2]. Прогресс в изучении ССД в последние 30 лет обусловил значительную эволюцию в представлениях о заболевании, которое, однако, и сегодня нередко рассматривается как одна из интригующих медицинских и биологических проблем.
   Этиология и патогенез заболевания сложны и далеко не польностью изучены, однако их главные компоненты, как и направления дальнейших исследований, достаточно четко обозначены. Так, этиологию ССД можно представить как сочетание генетической предрасположенности с воздействием неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов: инфекция, химические агенты, стресс, нейро-эндокринные сдвиги, травма, вибрация, охлаждение и др., играющие роль провоцирующих или триггерных в развитии патологического процесса. Патогенез ССД характеризуется нарушениями иммунитета, фиброзообразования и микроциркуляции, взаимодействующими и формирующими своеобразный "облик" заболевания, особенности морфогенеза, клиники, течения и прогноза. Появление в последние десятилетия все новых форм индуцированной склеродермии и склеродермоподобных состояний, обусловленных в значительной степени воздействием химических (промышленных, алиментарных, лекарственных) веществ, свидетельствуют о большей роли внешнесредовых факторов, чем это считалось ранее.
Таблица 1. Диагностические признаки СД

Признаки

Основные

  • склеродермическое поражение кожи
  • синдром Рейно, дигитальные язвочки/рубчики
  • суставно-мышечный синдром (с контрактурами)
  • остеолиз
  • кальциноз
  • базальный пневмофиброз
  • крупноочаговый кардиосклероз
  • склеродермическое поражение пищеварительного тракта
  • острая склеродермическая нефропатия
  • наличие анти-Scl–70 (антитопоизомеразных) и антицентромерных антител
  • капилляроскопические признаки ССД по данным широкопольной капилляроскопии

Дополнительные

  • гиперпигментация кожи, телеангиэктазии, трофические нарушения
  • артралгии, миалгии, полимиозит
  • полисерозит (чащи адгезивный)
  • тригеминит, полиневрит
  • потеря массы тела (более 10 кг)
  • увеличение СОЭ (более 200 мм/ч)
  • гипергаммаглобулинемия (более 23%), антитела к ДНК или АНФ, ревматоидный фактор

   Современные исследования молекулярной генетики показали ассоциацию определенных антигенов и аллелей системы гистосовместимости (HIA) с собственно заболеванием и аутоиммунными реакциями, свойственными определенным клиническим формам или субтипам ССД [3]. Для ССД характерны повышенная активность фибробластов, аномалии мембранной рецепции клеток, увеличение биосинтеза коллагена и неофибриллогенеза, что наряду с изменением соединительнотканного матрикса обусловливает развитие генерализованного фиброза. Доказано участие иммунокомпетентных клеток в локальном и общем патогенезе заболевания, их взаимосвязь с фибробластами; наличие различных иммунных и аутоиммунных реакций, в том числе обнаружение специфических для ССД антицентромерных антител (АЦА) и антитопоизомераза – I антител (АТА), антинуклеолярных аутоантител и антител к различным компонентам соединительной ткани (коллаген, ламинин). Большой интерес вызывают работы, иллюстрирующие участие активных Т-лимфоцитов в префиброзную стадию патологического процесса, в частности, при быстропрогрессирующей индурации кожи, наличие иммунного воспаления при фиброзирующем альвеолите, что может быть трансполировано, хотя бы частично, на другие локализации склеродермического процесса и позволяет, как нам кажется, выдвинуть и обсуждать гипотезу "иммунного" фиброза при ССД.
Таблица 2. Предварительные классификационные критерии ССД [7]

Большой критерий
проксимальная склеродермия *

Малые критерии

   Склеродактилия

   дигитальные язвочки или рубчики ногтевых фаланг

   двусторонний фиброз легких

* Проксимальная склеродермия означает склеродермическое поражение кожи, проксимальное по отношению к метакарпофаланговым или метатарзофаланговым суставам.

   Не менее важными звеньями пато- и морфогенеза ССД являются нарушения микроциркуляции и поражению микроваскулярных структур по типу облитерирующего эндартериолита. Проведенные нами на большом клиническом материале детальные клинико-морфологические и функциональные исследования показали, что периферический синдром Рейно – ранний и характерный признак ССД, имеет свой "внутренний" эквивалент в виде висцерального (легкие, сердце, почки) синдрома Рейно.
Таблица 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ССД

Клинические формы Варианты течения
Диффузная (dSSc) Острое (быстро прогрессирующее)
Лимитированная (lSSc), ранее CREST Подострое (умеренно прогрессирующее)
Перекрестная (overlap): ССД+РА, ССД+ДМ/ПМ и др.  
Висцеральная склеродермия  
Ювенильная склеродермия Хроническое (медленно прогрессирующее)

  Свойственные ССД вазоспастические реакции в сочетании с поражением микрососудов лежат в основе развития дигитальных некрозов, легочной гипертензии, ишемических изменений миокарда и острой склеродермической нефропатии, определяя в значительной степени прогноз заболевания [4, 5]. Именно микроциркуляторное русло является органом - мишенью и важнейшим местом реализации патологического процесса при ССД, что проявляется повреждением эндотелия, интимальной пролиферацией гладкомышечных клеток, нарушениями собственно микроциркуляции и реологических свойств крови, микротромбозами.
Таблица 4. Основные виды терапии при ССД

Терапия Препараты
Антифиброзные средства Д-пеницилламин, унитиол, мадекассол, дуицифон
Сосудистые препараты (вазодилататоры, ангиопротекторы) Антагонисты Сa (нифеддипин и др.), ингибиторы , АПФ (каптоприл, эналаприл и др.), альпростадил, пентоксифиллин, дипиридамол, реополиглюкин и др.
Противовоспалительные средства и иммунодепрессанты Кортикостероиды (преднизолон и др.), циклофосфан, циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, аминохинолины, нестероидные противовоспалительные препараты
Экстракорпоральная терапия Плазмаферез, гемосорбция и др.
Локальная терапия Димексид (70 – 50% аппликации), гиалуронидаза, лидаза (фонофорез) мадекассол (мазь)
Бальнеотерапия, ЛФК, массаж, симптоматическая терапия   

  Недавно проведенные исследования выявили статистически достоверное повышение антиэндотелиальных антител (АЭА), VIII факторов Виллебрандта у больных ССД по сравнению с контролем, причем высокий уровень АЭА четко коррелировал с наличием выраженной сосудистой патологии. Аутоагрессия АЭА при ССД, как и повышение концентрации VIII фактора Виллебрандта, в плане последующих событий могут рассматриваться как возможные триггерные механизмы нарушений микроциркуляции и сосудистой патологии при ССД [6].

Клиническая картина

   Клиническая картина ССД отличается полиморфностью и полисиндромностью, отражая генерализованный, системный характер заболевания в целом. В патологический процесс могут вовлекаться практически все органы, конструктивно или функционально связанные с соединительной тканью, имеющие сосудистую, особенно микроциркуляторную, сеть, что с учетом сложного пато- и морфогенеза обусловливает широкую гамму клинических проявлений ССД. В Институте ревматологии РАМН имеется большой клинический опыт по изучению ССД на основании 35-летнего наблюдения и лечения более 1500 больных ССД. Наряду с исследованием патогенетических механизмов, детально изучена клиника и эволюция заболевания, разработаны основы диагностики и классификация ССД, создана программа патогенетической терапии заболевания с дифференцированным использованием антифиброзных, иммуномодулирующих и сосудистых средств.
Таблица 5. Лечение больных ССД с учетом доминирующей патологии

Патология Лечение
Кожи
– быстро прогрессирующая индурация
ДП (600 – 1000 мг/сут) ГКС: преднизолон (10 – 20 мг/сут)
ДМСО, лидаза (местно)
Сосудов
– синдром Рейно, дигитальные язвы
– некрозы
Антагонисты кальция: нифедипин (30 – 60 мг/сут) и др.
Кетансерин (40 – 80 мг/сут), ингибиторы АПФ: каптоприл
(20 – 50 мг/сут), альпростадил (внутривенно, внутриартериально),
пентоксифиллин, дипиридамол, реополиглюкин, тиклопидин,
медекассол (мазь) на дигитальные язвочки
Опорно-двигательного аппарата
– артрит
– миозит
– контрактуры ДП (300 – 600 мг/сут)
ГКС: преднизолон (20 – 50 мг/сут), ИД: метотрексат и др.
НПВП, аминохинолины ЛФК, массаж, физиотерапия
Легких
– фиброзирующий альвеолит
– легочная гипертензия
ГКС: преднизолон (30 – 40 мг/сут) ДП (600 мг/сут) ИД:
циклофосфан (100 мг/сут, по 200 мг 2 раза в неделю внутримышечно) антагонисты кальция: нифедипин(30 – 60 мг/сут и др. ингибиторы АПФ: каптоприл (по 25 – 100 мг/сут)
Сердца
– миокардит
– кардиофиброз
– ишемия и некроз
– нарушения ритма
ГКС: преднизолон (40 – 30 мг/сут), ДП (600 мг/сут), ингибиторы АПФ:
каптоприл (25 – 50 мг/сут) и др., антагонисты кальция (нифедипин и др.), антиаритмическая терапия
Желудочно-кишечного тракта
– рефлюкс-эзофагит
– структура пищевода
– нарушения всасывания
Гастропротекторы
Н2-блокаторы, омепразол (20 – 40 мг/сут),
бужирование; хирургическая коррекция, антибиотики
Почек
– истинная острая склеродермическая почка, ренальная гипертония
Ингибиторы АПФ: каптоприл (50 – 250 мг/сут); антагонисты кальция: нифедипин (60 – 90 мг/сут); интракорпоральная терапия: плазмаферез, гемосорбция, гемодилюция, гемофильтрация, трансплантация
Примечание. ГКС – глюкокортикостероиды, ДМСО – диметилсульфоксид (димексид), ИД – иммунодепрессанты, НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты. ДП - Д-пеницилламин.

   Проблема диагностики заболевания многогранна и включает в себя современные представления о ССД и склеродермической группе болезней, критериях диагностики, ранней и дифференциальной.
   Диагноз ССД у постели больного основывают на характерных для заболевания клинических симптомокомплексах, комбинации диагностических признаков, полученных в результате клинического, инструментального, иммунологического, иногда морфологического (биопсии) исследований.
   В табл. 1 представлены основные и дополнительные диагностические признаки, разработанные нами ранее на основании наблюдения 300 больных ССД и несколько модифицированные в последующем с учетом современных исследований [1].
   Наличие любых трех основных признаков или сочетание одного из основных, если им является склеродермическое поражение кожи, остеолиз ногтевых фаланг или характерное поражение пищеварительного тракта, с тремя и более дополнительными признаками достаточно для постановки диагноза СД.
   В плане ранней диагностики следует иметь в вдиу характерную триаду первоначальных признаков заболевания: синдром Рейно, суставной синдром (чаще полиартралгии или склонность к контрактурам) и плотный отек кожи; реже – висцеральные локализации процесса.
   Существенную помощь в диагностике заболевания оказывает морфологическое исследование биоптатов кожи, синовиальной оболочки и мышц, выявляющее фиброзную тарнсформацию тканей, патологию сосудов и другие изменения, однако решающей в постановке диагноза остается клиническая симптоматика болезни.
   Дифференциальная диагностика ССД проводится с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, дерматомиозитом, а также с другими заболеваниями склеродермической группы: диффузным эозинофильным фасциитом, склеродемой Бушке, паранеопластическим склеродермическим синдромом.
   Субкомитетом Американской ревматологической Ассоциации (АРА) проводились многоцентровые исследования и были разработаны предварительные классификационные критерии ССД (табл. 2).
   Для постановки диагноза ССД необходимо наличие большого или не менее 2 из 3 малых критериев.
   При последующием использовании критериев подтверждена их специфичность, но выявлена недостаточная чувствительность [8].
   Наши наблюдения также показали, что критерии АРА пригодны для выявления ССД с характерным кожным синдромом, но не охватывают все клинические формы заболевания (в частности, больных с ранней хронической ССД, с overlap-формами, ювенильной и висцериальной ССД).
   Следует, правда, учесть
, что А. Masi и соавт. [7] указывали на необходимость корректного использования предлагаемых критериев в клинических и научных целях, но не для постановки диагноза у индивидуального больного, когда необходимо учитывать весь широкий спектр патологии при ССД.
   В последние годы особое внимание обращено на клиническую гетерогенность ССД, что нашло отражение в классификациях заболевания. В зарубежной литературе в настоящее время нередко используют классификацию Е. С. LeRoy и соавт. [9] с выделением двух основных клинических форм в зависимости от кожных проявлений:
   1) диффузная (dSSc) и 2) лимитированная (lSSc), близкая выделенной ранее CREST-форме. Обсуждается и выделение третьей формы: сочетания ССД с ревматоидным артритом (ССД+РА), дермо- и полимиозитом
(ССД + ДМ/ПМ) и др. в рамках перекрестного (overlap) синдрома.
   Исходя из собственного многолетнего опыта изучения заболевания и рекомендации по созданию международной классификации, авторы считают целесообразным выделение 5 клинических форм и 3 вариантов течения ССД (табл. 3).
   При сопоставлении основных клинических форм ССД с вариантами оказалось, что у всех больных с острым течением имелась диффузная ССД (dSSc), при подостром течении поражение кожи чаще носило распространенный характер (dSSc у 72%)
, хотя и не было резко выраженным; преобладающее большинство больных с хроническим течением имело лимитированную (lSSc) форму ССД. Интересно отметить, что перекрестные формы ССД с ревматоидным артритом или дерматомиозитом (полимиозитом) практически не встречаются при диффузной быстро прогрессирующей склеродермии, при которой доминирует фиброз, а наблюдаются, главным образом, при подостром течении ССД с преобладанием воспалительного и иммунного компонентов в картине заболевания.
   Ассоциация с синдромом Шегрена, первичным билиарным циррозом и легочной гипертензией наблюдается преимущественно при лимитированной склеродермии хронического течения.
   Перекрестная (overlap), ювенильная и висцеральная формы ССД требуют дальнейшего накопления материала и исследования. Наблюдения последних лет свидетельствуют об увеличении числа больных ССД с overlap-синдромами, как и сочетанных форм ревматических заболеваний.
   Недавно проведенное в Институте ревматолоигии РАМН изучение ювенильной склеродермии на материале ретроспективного и проспективного исследования 60 больных ССД с началом заболевания до 16 лет выявило четкие особенности клиники и эволюции, которые необходимо учитывать при диагностике и своевременной адекватной терапии [10]. Обоснована целесообразность включения ювенильной ССД в классификацию в качестве клинической формы или субтипа ССД.
   При висцеральной ССД, как показывает название, преобладает поражение внутренних органов и сосудов, а кожные изменения минимальны или отсутствуют. Эта форма считается относительно редкой, возможно в связи с трудностями диагностики и првильной трактовки заболевания.
   Таким образом, современный диагноз ССД требует идентификации и включения в него клинической формы и характера течения, что принципиально важно для решения вопросов патогенетической терапии и выбора наиболее эффективного лечебного комплекса.
  Лечение
   
Многолетние наблюдения подтвердили целесообразность выработанных ранее общих принципов терапии ССД: 1) своевременность; 2) патогенетическая обоснованность; 3) комплексность; 4) дифференцированность; 5) длительность.
   "Современность" предусматривает раннее лечение больных ССД, до развития периферических и висцериальных фиброзно-склеротических изменений, которые даже с учетом современной терапии являются малообратимыми. Принцип патогенетической обоснованности терапии диктует необходимость использования в первую очередь "болезнь-модифицирующих" средств с целью подавления, коррекции или профилактики основных механизмов развития ССД: фиброза, иммунных и микроциркуляторных нарушений. Комплексность лечения при ССД обусловлена сложным патогенезом заболевания, требующим сочетанного использования антифиброзных, иммунотропных, сосудистых и других препаратов. Принцип диффернцированности нашел дальнейшее развитие в индивидуализации терапии в зависимости от возраста, клинической формы и характера течения ССД, ведущей органной патологии и др.
   Совершенно необходимо длительное лечение больных ССД, которое всегда является многолетним, а иногда и "пожизненным". С учетом прогрессирующего характера заболевания преследуется цель замедлить прогрессирование, добиться стабилизации, а затем – регресса клинической симптоматики.
   Основные группы фармакологических средств и методов лечения ССД представлены в
табл. 4.
   Из уже зарекомендовавших себя препаратов сохраняет свое ведущее значение Д-пеницилламин (ДП) – препарат выбора при быстропрогрессирующей ССД. Наряду с его хорошо известным антифиброзным действием, он обладает умеренным иммунодепрессивным, сосудистым эффектом и при длительном использовании (2 – 6 лет) вызыает отчетливое уменьшение индурации, контрактур, в известной степени висцеральной и общей патологии.
   Менее выраженным антифиброзным эффектом, но весьма положительным сосудистым обладает мадекассол, который, согласно полученным нами данным, может применяться как при ССД, так и при очаговых формах склеродермии, перорально (в таблетках) и локально в виде мази на дигитальные язвочки и очаги поражения. Наибольшую эффективность мадекассола мы наблюдали у больных ССД с изъязвлениями и другими сосудисто-трофическими нарушениями, где он способствовал заживлению ран.
   Из широкой гаммы сосудистых препаратов (вазодилататоров, дезагрегантов и ангиопротекторов) ключевые позиции сохраняют антагонисты кальция, обладающие отчетливым антиишемическим эффектом не только в отношении периферической, но и висцеральной патологии (легкие, сердце, почки); прямыми показаниями к их назначению являются синдром Рейно, легочная и ренальная гипертензии.
   Вазодилататоры целесообразно сочетать с
дезагрегантами и другими средствами воздействия на гемореологию: пентоксифиллином, дипиридамолом, тиклопидином и др.
   В последние годы нашли широкое применение при ССД ингибиторы ангиотензипревращающего фермента (АПФ), которые ранее считались средством выбора при истинной склеродермической почке и, действительно, кардинальным образом изменили судьбу больных с острой склеродермической нефропатией. Теперь мы имеем теоретическое и частично практическое обоснование их использования при ССД в качестве базисных средств. Доказано наличие ангиотензинрениновой системы в тканях, легких и сердце, что позволяет надеяться на общий и локальный эффект препаратов этой группы при ССД.
   Несмоненно перспективным следует признать введение в клиническую практику простагландин Е1 (альпростадил) для лечения больных ССД с генерализованным синдромом Рейно и тяжелыми язвенно-некротическими поражениями конечностей, отличающимися при ССД упорным непрерывно рецидивирующим течением и торпидностью к проводимой терапии. Благодаря многоплановому фармакологическому действию альпростадила (вазодилатация, подавление активности и агрегации тромбоцитов, антирадикальное действие, повышение деформируемости эритроцитов и др.) можно ожидать и системный эффект препарата, который, однако, должен быть подтвержден в процессе дальнейших клинических исследований.
   Как указывалось, при выборе лечебного комплекса необходимо учитывать клиническую форму и характер течения заболевания с превалированием антифиброзной терапии при остром, антивоспалительной – при подостром и сосудистой – при хроническом вариантах ССД.
   Изучение патогенеза заболевания на основе конкретных механизмов органной патологии открыло новые аспекты в развитии наиболее характерных и прогностически неблагоприятных проявлений ССД и позволило подойти к формированию еще более дифференцированной, селективной программы лечения с учетом клинических особенностей и морфогенеза основных локализаций процесса (табл. 5).
   Не останавливаясь на всех локализациях процесса, проиллюстрируем высказанное положение на отдельных примерах висцеральных поражений при ССД.
   Современные подходы к изучению патологии легких, в частности, бронхо-альвеолярный лаваж с исследованием клеточного состава, медиаторов воспаления и др., позволили подойти к расшифровке механизмов фиброзирующего альвеолита и склеродермического пневмофиброза. Преобладание макрофагальных элементов – основных клеток воспаления, увеличение фибронектина, факторов роста (TGF-b и РDGF), ЦИК в лаважной жидкости, как и результаты морфологического исследования свидетельствуют о наличии предшествующего фиброзу иммунного воспаления, обосновывая тем самым применение кортикостероидов и иммунодепрессантов наряду с антифиброзными препаратами, при поражении легких. Иной терапевтический подход – использование антагонистов кальция и блокаторов АПФ – необходим при наличии легочной гипертензии с легочным эквивалентом синдрома Рейно.
   На примере поражения миокарда также отчетливо прослеживаются два основных процесса: 1) очаговый или диффузный фиброз и 2) очаговый некроз в связи с микроваскуляторной патологией и нарушениями микроциркуляции (при интактности основных коронарных артерий).
   Возможна локализация патологического процесса в области перегородки, которая обусловливает тяжелейшие нарушения ритма и проводимости – основной причины внезапной смерти больных ССД. Современные функциональные методы исследования позволяют, с известной степенью достоверности, идентифицировать характер поражения миокарда и других отделов сердца (в том числе миокардит, перикардит, нарушение перфузии и др.), который также должен учитываться в основе дифференцированного использования противовоспалительной, антифиброзной, антиишемической и антиаритмической терапии. Возможно, своевременное применение антагонистов кальция, блокаторов АПФ и иммунотропных средств позволит предотвратить развитие прогностически неблагоприятной кардиальной патологии.
   Значительный прогресс отмечается и в изучении генеза других локализаций процесса, клеточных и медиаторных систем, участвующих в развитии
склеродермической микроангиопатии и обладающих потенциальным фиброгенным эффектом [11], что перспективно с позиций выявления новых точек приложения и направлений фармакотерапии ССД.
   Предлагаемая на сегодня программа дифференцированной терапии позволяет индивидуализировать лечение, повысить его эффективность, прогноз и качество жизни больных.  

Литература:

  1. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. М.: Медицина, 1993.
   2. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10). Tenth Revision. WHO, Geneva, 1992.
   3. Revell JD. Curr. Opin. Rheumatol., 1995;7:522–8.
   4. Гусева Н.Г. Системная склеродермия. М.: Медицина, 1975.
   5. Гусева Н.Г., Раденская С.Г., Богданов А.П. и др.
Клин. ревматология, 1996, 1: 17–25.
   6. Саложин К.В., Щербаков А.Б., Насонов Е.Л.и др. Терапевт. арх. 1995;5:54–7.
   7. Masi A., Rodnan G., Medsger T. et al. Arthrit. Rheum. 1980;23:581–90.
   8. Medsger T Jn. "Systemic sclerosis (scleroderma)", ed
Black CM, Myers AR., New York, 1985;16–7.
   9. LeRoy E., Black C., Fleischmajer R. et al. J. Rheumatol., 1988;15:202–5.
   10. Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Клин. ревматол., 1996;3:23–6.
   11. Black CM. Roy J. Coll., Physic. London, 1995;29:119–30.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak