Персонализированная терапия больных сахарным диабетом 2-го типа на основе данных молекулярно-генетических исследований

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №0 от 20.01.2015 стр. 32
Рубрика: Эндоболизм

Для цитирования: Лапик И.А., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Сорокина Е.Ю., Сенцова Т.Б., Батурин А.К. Персонализированная терапия больных сахарным диабетом 2-го типа на основе данных молекулярно-генетических исследований // РМЖ. 2015. С. 32

Резюме. В последнее время важная роль в развитии научных исследований в области диабетологии отводится молекулярно-генетическим исследованиям, позволяющим не только прогнозировать риск развития сахарного диабета (СД) 2-го типа, но и разрабатывать персонализированные подходы к лечению и профилактике СД 2-го типа и его осложнений.

Ключевые слова: персонализированная диетотерапия, ген UCP2, полиморфизм, сахарный диабет 2-го типа.

Personalized therapy in patients with type 2 diabetes based molecular genetic studies

I.A. Lapik 1, Kh.Kh. Sharafetdinov 1,2, O.A. Plotnikova 1, E.Y. Sorokina 1, T.B. Sentsova 1, A.K Baturin
FSI Research Institute of Nutrition, Moscow
Russian Medical Academy of Postdegree Education, Moscow1

Resume. In recent years, an important role in the development of scientific research in the field of diabetology belongs molecular genetic studies, allowing not only to predict the risk of type 2 diabetes, but also to develop personalized approaches to treatment and prevention of type 2 diabetes and its complications.
Key words: personalized dietary therapy, UCP2 gene, polymorphism, type 2 diabetes mellitus.

СД 2-го типа  представляет собой одну из глобальных проблем человечества [1–5], что связано с широкой распространенностью данного заболевания, постоянным ростом числа больных и тяжестью поздних сосудистых осложнений [1]. В половине случаев СД 2-го типа диагностируется на 5–7 году от начала заболевания, при этом у 20–30% больных в момент выявления заболевания уже обнаруживаются специфические для него осложнения: ишемическая болезнь сердца (ИБС), ретинопатия, нефропатия, нейропатия, синдром диабетической стопы [6, 7]. Риск развития СД 2-го типа прогрессивно увеличивается по мере нарастания массы тела, у 80–90% пациентов с этим заболеванием имеется ожирение различной степени выраженности [5, 8]. В связи с этим диетотерапия является одним из основных компонентов комплексного лечения данной категории больных. В настоящее время объем научной информации, касающейся не только диетотерапии, но и фармакотерапии больных СД 2-го типа, стремительно увеличивается [9, 10]. Существует ряд работ, посвященных изучению персонализированной терапии таких пациентов  [9, 10]. Однако остается неизученным вопрос о роли молекулярно-генетических исследований при выборе индивидуальной тактики лечения пациента. В настоящее время выявлено несколько генов-кандидатов, связанных с риском развития СД 2-го типа [11, 12]. Так, ген разобщающего белка 2 (UCP2) с помощью разобщения метаболизма β-клеток участвует в регуляции стимулированной глюкозой секреции инсулина. Мутации в гене UCP2 приводят к увеличению продукции белка, в связи с этим может развиваться патологическое уменьшение глюкозо-индуцированной секреции инсулина. Установлено, что аллель Т гена UCP2 можно рассматривать в качестве фактора риска развития СД 2-го типа [13]. Большинство работ показали ассоциацию аллеля Т с развитием СД 2-го типа и ИБС, а также снижением уровня липопротеидов высокой плотности, повышением индекса атерогенности и уровня маркеров окислительного стресса у больных СД 2-го типа [14].

Таким образом, результаты молекулярно-генетических исследований позволят не только прогнозировать риск развития СД 2-го типа и осуществлять меры по его профилактике, но и разработать персонализированные подходы к лечению и реабилитации больных с системными макро- и микрососудистыми осложнениями.
Целями настоящего исследования явились разработка и оценка эффективности персонализированной дието- и фармакотерапии на основе изучения полиморфизма rs659366 гена UCP2 у больных СД 2-го типа.

Материалы и методы
Дизайн исследования: «случай – контроль». На базе отделения болезней обмена веществ клиники ФГБНУ «НИИ питания» обследовано 120 женщин с СД 2-го типа в возрасте от 40 до 65 лет, средний возраст больных составил 58,5±6,1 года. Длительность заболевания колебалась от 1 до 20 лет. Средний уровень базальной гликемии у больных СД 2-го типа составил 7,6±0,2 ммоль/л, гликированного гемоглобина HbA1с – 6,6±0,09%. У всех больных СД 2-го типа было выявлено ожирение I–II степени. В контрольную группу вошло 120 женщин в возрасте от 40 до 65 лет без нарушений углеводного обмена в анамнезе.

Генотипирование проводили с применением аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени и использованием TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК. ДНК выделяли из крови стандартным методом с использованием сорбента и набора реагентов «ДНК-сорб-С» производства ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора (Москва).
В зависимости от генотипов гена UCP2 больные СД 2–го типа получали различную схему терапии и были разделены по 30 человек на 2 группы: А (с генотипом С/Т) – получали низкокалорийную диету (1600 ккал/сут) + метформин 2000 мг/сут; В (с генотипом Т/Т) – получали персонализированную диету + витаминно-минеральный комплекс (ВМК) + метформин 2000 мг/сут. ВМК обеспечивал дополнительное поступление витаминов С и Е (100–120% от рекомендуемой нормы потребления (РНП)), β-каротина (40% РНП), никотинамида (38% РНП), пантотеновой кислоты и биотина (60% РНП), витаминов В12, В2 и фолиевой кислоты (75–83% РНП), витаминов В1 и В6 (160–300% РНП), цинка (100% РНП) и хрома (400% РНП).

Энергетическую ценность персонализированной диеты для каждого пациента определяли индивидуально, исходя из данных, полученных методом непрямой калориметрии (уровень обмена веществ в состоянии покоя составил в среднем 1600±120 ккал/сут) с использованием коэффициента физической активности, равного 1,4 (низкая физическая активность), с последующей редукцией калорийности на 500 ккал/сут. Уменьшения калорийности персонализированной диеты достигали за счет включения в нее продуктов с низким содержанием жира. Количество углеводов было снижено за счет полного исключения быстровсасываемых углеводов. Включение в диету продуктов животного и растительного происхождения, сочетание углеводсодержащих продуктов с растительными и животными белками позволило уменьшить повышение уровня глюкозы крови после приема пищи.
На фоне проводимой терапии оценивали показатели состава тела (содержание жировой, тощей массы, висцерального жира) методом биоимпедансометрии с использованием мультичастотного анализатора «InBody 720» (Biospace, Южная Корея). Для оценки состояния углеводного обмена на фоне лечения у больных СД 2-го типа определяли уровень препрандиальной гликемии с помощью глюкометра One Touch® Ultra™.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы SPSS Statistics 21,0. Результаты представлены в виде средних величин и стандартной ошибки средней величины (M±m). Достоверность различий выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна – Уитни. Уровень значимости считался достоверным при р<0,05. Для сравнения частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфных маркеров использовался метод χ2 с поправкой Йетса на непрерывность, для вычисления которого прибегали к построению «сетки 3х2». Достоверными считали различия при p<0,05. Распределение аллелей и генотипов соответствовало закону Харди – Вайнберга. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR=1; как положительную ассоциацию («предрасположенность») – OR>1; как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием (пониженный риск развития заболевания) считали OR<1. Указывали доверительный интервал (CI), представляющий собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR.

Результаты
Результаты исследования полиморфизма rs659366 гена UCP2 у больных СД 2-го типа показали, что 40% из них являются носителями мутантного аллеля Т в гетерозиготном варианте и 44% – в гомозиготном варианте, что свидетельствует о достаточно высокой встречаемости аллеля Т у данной категории пациентов, сопоставимой с встречаемостью мутантного аллеля Т у больных СД 2-го типа в ряде европейских популяций [15]. В контрольной группе частота гетерозиготного генотипа С/Т составила 33%, а гомозиготного генотипа Т/Т – 28%.

При анализе распределения частот аллелей и генотипов гена UCP2 у больных СД 2-го типа и в контрольной группе были обнаружены статистически достоверные различия (табл. 1). Выявлено, что носительство аллеля Т, генотипа Т/Т и С/Т гена UCP2 ассоциировано с риском развития СД 2-го типа у женщин в возрасте от 40 до 65 лет (ОR=2,18; 2,02; 1,33 соответственно, р<0,05).
При оценке показателей состава тела у больных СД 2-го типа с различными полиморфными вариантами гена UCP2 на фоне комплексной терапии наибольший уровень снижения анализируемых параметров был отмечен в группе В: снижение содержания жировой массы в среднем составило 6,5%, площади висцерального жира – 8,8% (p<0,05). В группе А наблюдалось снижение содержания тощей массы в среднем на 3% (p<0,05), а также незначительное снижение жировой массы на 2% и площади висцерального жира – на 1,7%. Таким образом, уменьшение калорийности диеты способствовало снижению массы тела в группе А (на фоне низкокалорийной диеты) преимущественно за счет тощей массы, а в группе В (на фоне персонализированной диеты) – преимущественно за счет жирового компонента (табл. 2).

При оценке гликемического контроля у больных СД 2-го типа у носителей генотипа С/Т (в группе А) на фоне низкокалорийной диетотерапии с метформином наблюдалось достоверное снижение уровня препрандиальной гликемии в среднем на 15%, а у носителей генотипа Т/Т (в группе В) на фоне персонализированной диетотерапии с метформином и ВМК – на 26% (табл. 3).

Выводы
Риск развития СД 2-го типа у женщин в возрасте от 40 до 65 лет в российской популяции ассоциирован с носительством полиморфизма rs659366 гена UCP2 (OR=2,18, 95% CI [1,51–3,15]). Носительство гомозиготного генотипа Т/Т и гетерозиготного генотипа С/Т варианта rs659366 гена UCP2 наблюдается в 2,0 и 1,3 раза (соответственно) чаще у женщин с СД 2-го типа по сравнению с популяционным контролем.
Установлено, что уменьшение калорийности диеты способствует снижению массы тела на фоне низкокалорийной диеты преимущественно за счет тощей массы, а на фоне персонализированной диеты – преимущественно за счет жирового компонента. На фоне лечения достоверное снижение уровня гликемии наблюдается независимо от проводимой комплексной терапии (диета + метформин), однако степень благоприятного изменения гликемического профиля (до меньших значений параметра) более выражена у больных СД 2-го типа, получающих персонализированную диету с включением ВМК. У носителей генотипа Т/Т гена UCP2 отмечается более высокий уровень гликемии, чем у носителей генотипа С/Т, поэтому для подбора терапии необходимо проведение молекулярно-генетических исследований, что позволит повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий при данном заболевании и снизить риск развития поздних сосудистых осложнений СД 2-го типа.




Литература
1. Барсуков И.А., Древаль А.В., Кузнецов А.В. и др. Распространенность сахарного диабета 2 типа и других нарушений углеводного обмена в зависимости от критериев диагностики // Сахарный диабет. 2010. № 1. С. 116–121.
2. Дедов И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике // Сахарный диабет. 2010. № 3. С. 6–13.
3. Дедов И.И. Сахарный диабет – опаснейший вызов мировому сообществу // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012. № 1. С. 7–13.
4. Дедов И.И., Смирнова О.М., Кононенко И.В. Значение результатов полногеномных исследований для первичной профилактики сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Персонализированный подход // Сахарный диабет. 2014. № 2. С. 10–19.
5. Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. Сахарный диабет типа 2: легко ли предупредить и можно ли вылечить? // Consilium medicum (эндокринология). 2012. Т. 14. № 12. С. 5–9.
6. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным. М., 2008. 66 с.
7. MacDonald M., Petrie M., Hawkins N. et al. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction and chronic heart failure // Eur. Heat J. 2008. Vol. 29. Р. 40.
8. Niswender К. Diabetes and obesity: therapeutic targeting and risk reduction—a complex interplay // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010. Vol. 12. P. 267–287.
9. Зыкина В.В. Индивидуализация диетотерапии пациентов сахарным диабетом типа 2 на основе анализа пищевого статуса с использованием методов нутриметаболомики: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2008.
10.Плотникова О.А., Шарафетдинов Х.Х., Зыкина В.В. и др. Клинико-метаболические показатели и витаминная обеспеченность больных сахарным диабетом 2 типа при включении в диету витаминно-минерального комплекса // Вопросы питания. 2010. № 2. С. 57–58.
11.Li Y.Y. The KCNJ11 E23K gene polymorphism and type 2 diabetes mellitus in the Chinese Han population: a meta-analysis of 6,109 subjects // Mol. Biol. Rep. 2013. Vol. 40. Р. 6–141.
12.Parikh H., Groop L. Candidate genes for type 2 diabetes // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2004. Vol. 5. P. 151–176.
13.Wang S., Se Y., Liu Z. et al. Effect of genetic polymorphism of UCP2-866 G/A on repaglinide response in Chinese patients with type 2 diabetes // Pharmazie. 2012. Vol. 67. P. 9–74.
14.Потапов В.А. Поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к сахарному диабету 2 типа: Автореф. дисс…. канд. биол. наук. М., 2010. 24 с.
15.De Souza В., Brondani L., Bouças А. et al. Associations between UCP1 -3826A/G, UCP2 -866G/A, Ala55Val and Ins/Del, and UCP3 -55C/T polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes mellitus: case-control study and meta-analysis // PLOS ONE. 2013. Vol. 8. Р. 259.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak