Адренокортикальный рак

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 06.05.2015 стр. 461
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Бритвин Т.А., Кривошеев А.В., Белошицкий М.Е. Адренокортикальный рак // РМЖ. 2015. №8. С. 461

Адренокортикальный рак (АКР) – сравнительно редкое, но агрессивно протекающее заболевание, вопросы своевременной диагностики и лечения которого остаются до настоящего времени окончательно не решенными. Ежегодное выявление АКР, по данным зарубежной статистики, составляет 1–2 случая на 1 млн населения; распространенность не имеет какой-либо тенденции к увеличению, а доля АКР в структуре онкологической смертности не превышает 0,2% [1]. Женщины заболевают чаще мужчин, средний возраст больных составляет 50 лет, при этом отмечаются 2 возрастных пика заболеваемости: у детей до 15 лет (по некоторым данным, в первые 5 лет жизни) и у взрослых 40–60 лет [2].

Этиология и патогенез АКР неясны. К факторам, повышающим риск АКР, относят у женщин прием оральных контрацептивов, у мужчин – курение табака [3]. В большинстве случаев опухоль развивается спорадически, редко АКР ассоциируется с синдромами Беквита – Вайдемана, Ли – Фраумени, Гарднера, множественной эндокринной неоплазией I типа.

Основная проблема дооперационной диагностики АКР заключается в отсутствии четко сформулированных критериев этого заболевания. Клинические симптомы и данные лучевых методов диагностики позволяют лишь заподозрить АКР, притом что один из основных онкологических принципов – верификация диагноза на основании цито- или гистологического исследования биоптата опухоли до начала лечения в случаях АКР не соблюдается в связи с низкой информативностью исследования [4].

Клиническая симптоматика АКР определяется функциональной активностью, размером опухоли и степенью ее распространенности.

По данным ряда авторов, преобладающими среди карцином коры надпочечника являются гормонально-активные, а у детей такие опухоли составляют подавляющее большинство [5]. «Яркая», быстропрогрессирующая клиническая симптоматика, как правило, свидетельствует о злокачественности опухоли надпочечника, особенно при наличии соответствующих данных лучевых методов исследования. У взрослых наиболее часто (до 60% случаев функционирующих карцином) наблюдается сочетанная гиперпродукция кортизола и андрогенов. Реже синдром Кушинга и вирильный синдром развиваются изолированно (25–35 и 20% соответственно). Гормонально-активные адренокортикальные карциномы у детей чаще сопровождаются вирильным синдромом (до 55%), реже отмечаются смешанная функциональная активность (30%) и синдром Кушинга (10–15%). Эстроген-генитальный синдром при АКР развивается крайне редко, а первичный гиперальдостеронизм представляет казуистическую редкость.

Гормонально-неактивный АКР на ранних стадиях протекает без специфических, присущих только этому заболеванию симптомов, что и является причиной его несвоевременного выявления. При прогрессировании опухолевого процесса пациенты предъявляют неспецифические жалобы на общую слабость, утомляемость, плохой аппетит, тошноту, снижение массы тела, лихорадку. Со временем развивается болевой синдром различной интенсивности с локализацией в верхних отделах живота и в пояснице, появляется пальпируемое новообразование в брюшной полости. Описано расширение вен семенного канатика как симптом АКР [6]. Также имеются и редкие наблюдения нефункционирующих карцином коры надпочечника, манифестирующих клиникой острого живота [7, 8].

Широкое внедрение в клиническую практику методов лучевой диагностики, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ), мультиспектральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография, привело к резкому увеличению числа случайно выявленных опухолей надпочечников – инциденталом, среди которых доля АКР колеблется от 1,9 до 8% [9, 10].

Первичная лабораторная диагностика АКР заключается в выявлении гормональных нарушений, характерных для адреногиперкортицизма. Очень важно выявление субклинического гиперкортицизма (хотя и редкого при АКР), недооценка наличия которого связана с риском острой послеоперационной надпочечниковой недостаточности.

У больных гормонально-активным АКР мониторинг уровня соответствующих гормонов позволяет также оценивать эффективность лечения и в дальнейшем судить о течении заболевания. Так, Т.А. Бритвин и соавт. [6] у больных АКР с синдромом Кушинга после радикальной операции отмечали либо нормализацию уровня кортизола в крови и суточной экскреции его свободной фракции в моче, либо развитие надпочечниковой недостаточности. По данным этих авторов, в случаях рецидива опухоли или развития метастазов наблюдалась гиперкортизолемия, причем у некоторых больных она предшествовала появлению соответствующей клинической симптоматики синдрома Кушинга. С клинической точки зрения интерес представляют отдельные наблюдения АКР, в которых описан феномен изменения функциональной активности опухоли при ее прогрессии [11].

Наряду с исследованием уровня гормонов надпочечников и их предшественников в биологических жидкостях современная лабораторная диагностика располагает методами определения различных молекулярно-биологических факторов как для первичной диагностики новообразований, так и для мониторирования течения заболевания в процессе лечения или после завершения лечебной программы. И, несмотря на то, что применительно к АКР такие факторы достоверно не установлены, результаты отдельных исследований показали определенную эффективность некоторых из них, в частности фактора роста эндотелия сосудов [12, 13].

Методы лучевой диагностики на современном этапе имеют важнейшее значение для дооперационной верификации АКР. И если наличие прямых признаков злокачественности опухоли, таких как инвазия в окружающие органы, метастатическое поражение регионарных лимфоузлов, печени, легких, делает диагноз АКР практически очевидным, то их отсутствие ставит задачу по выявлению признаков, патогномоничных именно для этой опухоли.

Хотя «золотым стандартом» лучевой диагностики опухолей надпочечников является компьютерная томография (КТ), довольно часто в качестве первичного визуализирующего метода используется УЗИ. АКР при УЗИ характеризуется неправильной овальной или округлой формой, неровными, не всегда четкими контурами. Структура опухоли негомогенно гипоэхогенная или с чередованием зон повышенной и пониженной эхогенности [14]. Одним из характерных признаков АКР, отмечаемым примерно в 50%, является наличие в массиве опухоли участков обызвествления, которые в некоторых опухолях имеют вид обширных бесформенных скоплений извести.

В последние годы диагностические возможности УЗИ существенно возросли. В этой связи представляют интерес работы, в которых оценивалась информативность УЗИ с контрастным усилением в выявлении метастазов АКР в печени по сравнению с таким же показателем МСКТ, свидетельствующие о ее более высокой чувствительности и специфичности [15].

Наиболее точной для диагностики злокачественного потенциала опухоли надпочечника в отсутствие инвазии и метастазирования является оценка количественных денситометрических показателей при 3-фазной МСКТ: плотность тканевого компонента до контрастирования (нативная фаза), плотность в тканевую фазу контрастирования (артериальная и венозная фазы), плотность в отсроченную фазу контрастирования (показатель «wash-out»). Нативная плотность менее 10 HU, ее быстрое снижение в тканевую и отсроченную фазы контрастирования («wash-out» более 60%) наиболее характерны для доброкачественных аденом коры надпочечника. Напротив, высокая нативная плотность (более 40 HU) и медленное снижение плотности в тканевую и отстроченую фазы (менее 60%) характерны для АКР и метастатического поражения надпочечника. Точный дифференциальный диагноз между АКР и метастазами других опухолей основывается на анамнезе онкологических заболеваний и результатах пункционной биопсии опухоли.

Еще одним из методов топической диагностики АКР является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Показано, что чувствительность ПЭТ с фтордезоксиглюкозой в отношении выявления АКР достигает 98,5%, специфичность – 92%, а выполнение исследования в режиме ПЭТ-КТ повышает специфичность до 98%. Отмечена высокая информативность ПЭТ и при выявлении рецидива и метастазов АКР [16], а также в оценке эффективности химиотерапии [17]. Для диагностики АКР с помощью ПЭТ предлагаются и другие радиофармпрепараты, например 11С-метомидат. Метомидат связывается с 11β-гидроксилазой надпочечников и таким образом позволяет уточнить органную принадлежность опухоли. Также данный метод может быть полезным для определения метастатических образований при АКР [18]. Несмотря на высокую точность ПЭТ, она имеет некоторые недостатки, которые связаны с ограниченной доступностью и высокой стоимостью исследования, а также со снижением точности при опухолях небольших размеров.

Ангиографические методики в настоящее время имеют ограниченное применение в диагностике АКР, что прежде всего связано с возможностью выполнения непрямой ангиографии при МСКТ с последующей 3D-реконструкцией. Гораздо большее клиническое значение имеют методики интервенционной ангиографии, направленные на эмболизацию питающих опухоль сосудов с целью предотвращения массивной кровопотери во время операции, а также химиоэмболизацию печеночных метастазов опухоли.

Как известно, лечебная тактика и прогноз при АКР зависят от степени распространенности опухолевого процесса, поэтому адекватное стадирование является необходимым условием при выборе лечебной программы и последующего диспансерного наблюдения. Для определения стадии АКР предложено несколько классификаций, наиболее применимыми из которых являются системы TNM (AJCC/UICC) и ENSAT, причем последней большинством специалистов отдается предпочтение как более клинически адаптированной и удобной. Следует отметить, что в 2014 г. была опубликована работа, авторы которой предложили усовершенствованный вариант классификации ENSAT, использование которого позволило выявить различия в показателях общей выживаемости не только между II–III, III–IV, но и между I–II стадиями АКР [19].

Единственным методом потенциально радикального лечения АКР является хирургический, причем наблюдаются максимальная 5-летняя выживаемость (61,7%) у оперированных больных с I–II стадией (ENSAT), а также улучшение 5-летней выживаемости у больных, имеющих местные и отдаленные метастазы (39,1 и 6,7% соответственно) [20]. Предпочтительной считается адреналэктомия единым блоком с опухолью и окружающей жировой клетчаткой. В опухолевый процесс могут быть вовлечены окружающие органы и сосуды: почки, печень, селезенка, поджелудочная железа, ободочная кишка, нижняя полая вена и аорта, соответственно, для радикального удаления опухоли могут быть необходимы их резекция, пластика или удаление. Сохранение целостности капсулы опухоли при ее удалении имеет принципиальное значение для предупреждения рецидива опухоли [21]. Некоторые авторы считают обязательным удаление лимфатических узлов паранефрального, парааортального, паракавального коллекторов. Преимущества лимфаденэктомии при АКР продемонстрированы в исследовании J. Reibetanz et al. [22], в котором доказано статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости и АКР-ассоциированной смертности у больных с выполненной Ro-резекцией.

Продолжает обсуждаться целесообразность выполнения видеоэндоскопической адреналэктомии по поводу АКР. Многие авторы считают его нецелесообразным, основываясь на данных, свидетельствующих о более высоком риске рецидива опухоли, чем при «открытой» адреналэктомии, связанном с высоким риском повреждения капсулы опухоли, более высокой частотой нерадикальной резекции, а также клеточной опухолевой дисперсией в брюшной полости, обусловленной инсуффляцией газа для создания пневмоперитонеума [20]. В исследовании B. Miller et al. [23] показаны худшие результаты для эндоскопического доступа в сравнении с открытой адреналэктомией. В то же время часть экспертов придерживается мнения, что при размере опухоли менее 5 см (I и II стадии ENSAT) вероятность диссеминации опухоли не отличается от таковой при открытом вмешательстве, соответственно, может быть выполнена эндоскопическая адреналэктомия.

Гистологическая верификация АКР основывается на выявлении макро- и микроскопических критериев малигнизации. В настоящее время наиболее распространена панель гистологических критериев при использовании световой микроскопии, предложенная в 1984 г. L.M. Weiss. Каждый из 9 критериев оценивается в 1 балл: 1) высокий ядерный индекс, 2) митотическая активность (более 5% на 50 репрезентативных полей зрения), 3) атипичные фигуры митоза, 4) эозинофилия цитоплазмы опухолевых клеток (более 75% клеток в опухоли), 5) диффузная архитектоника опухоли (33% ткани опухоли), 6) некрозы, 7) опухолевая венозная инвазия, 8) опухолевая синусоидальная инвазия, 9) инвазия капсулы. При наборе 4 и более баллов верифицируется АКР. В 2002 г. система L.M. Weiss была модифицирована, при этом предложено учитывать 5 критериев (митотическая активность (более 5% на 50 репрезентативных полей зрения) – 2 балла, атипичные фигуры митоза – 1 балл, эозинофилия цитоплазмы опухолевых клеток (более 75% клеток в опухоли) – 2 балла, некрозы – 1 балл, инвазия капсулы опухоли – 1 балл), а АКР верифицируется при наборе 3 и более баллов.

Несмотря на высокую чувствительность шкалы L.M. Weiss, многими исследователями признается необходимость разработки более четких морфологических критериев злокачественности опухолей надпочечников, а также биомаркеров, которые могут использоваться в массовых анализах [1]. Для этих целей применяются цитогенетические, молекулярные методы, а также иммуногистохимическое исследование, которое имеет ведущее значение. Определяется экспрессия таких маркеров, как топоизомераза II-α, Ki-67, р53, E-cadherin, HER-2, p27, белки семейства IGF, SMAD4, SF-1, CYP2W1, кальретинин, цитокератины 8 и 18, виментин, ингибин А, мелан А, SRC-1, протеин S-100, Pax8, хромогранин А, рецепторы эстрогена [1, 24–28].

В исследовании С. Wang et al. [1] описано применение в комплексе генетического и иммуногистохимического методов (гибридизация): определение экспрессии микроРНК (miR483-3p) и иммуногистохимических маркеров (IGF-2, SMAD4, Ki-67), а также оценка их взаимодействия для разработки теоретических основ дифференциальной диагностики, прогностической оценки и таргетной молекулярной терапии. МикроРНК являются эндогенными, некодирующими РНК, состоящими приблизительно из 22 нуклеотидов, которые регулируют экспрессию гена, контролируя передачу информации матричной РНК. Сообщается, что повышенная экспрессия miR483-3p наблюдается при раке молочной железы, толстой кишки, печени, АКР [27, 29]. SMAD4 – медиаторная молекула в TGF-B сигнальном пути, который контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие функции в большинстве клеток. В некоторых исследованиях показано, что ген, кодирующий SMAD4, является мишенью для miR483-3p. MiR483 закодирована в гене IGF2. В нескольких исследованиях выявлено, что нарушение регуляции экспрессии IGF2 является фактором развития АКР [29]. В работе С. Wang et al. [1], включившей 25 случаев АКР и 25 доброкачественных опухолей, показана повышенная экспрессия miR483-3p при АКР – 68% (17 из 25). Экспрессия miR483-3p была повышена только в 12% доброкачественных опухолей (3 из 25) (р<0,05). Более того, выявлена положительная корреляция между экспрессией miR483-3p и IGF2 (р<0,05). Кроме того, показаны статистически значимая низкая экспрессия SMAD4 в случаях АКР (23 из 25), а также специфичность низкой экспрессии SMAD4 и высокой miR483-3p для случаев АКР, что с достаточно высокой чувствительностью (92,8%) может использоваться в дифференциальной диагностике АКР и доброкачественных опухолей надпочечника. Для оценки прогноза агрессивности заболевания важна оценка пролиферативного индекса Ki-67 [14].

В качестве базового препарата для лечения АКР предложен 1-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)2.2-дихлорэтан (митотан). Препарат используется с 1970-х гг., вызывает клеточную дегенерацию коры надпочечников, не затрагивая клубочковую зону, а также повышает печеночный клиренс кортизола, в связи с чем целесообразным является применение митотана при гормонально-активном АКР. Митотан имеет узкий терапевтический диапазон дозирования. При достижении целевых концентраций (14–20 мг/л) побочные эффекты наблюдались не менее чем в 80% случаев, интенсивность и амплитуда нежелательных клинических явлений нарастают при кумуляции дозы, проявления исчезают с отменой препарата. Преимущество митотана в качестве адъювантной терапии при достижении в крови целевого диапазона концентрации (>14 мг/л) продемонстрировано в многоцентровом европейском исследовании ADJUVO [29].

Устойчивость АКР к стандартной цитостатической терапии объясняется высоким уровнем белка множественной лекарственной устойчивости (MDR-protein-1) – P–гликопротеида, транспортирующего из клетки гидрофобные цитостатические препараты. Наиболее успешным сочетанием препаратов полихимиотерапии признан «итальянский» протокол (схема EPD-M: этопозид, доксорубицин, цисплатин в сочетании с митотаном). Создаются препараты – ингибиторы MDR-1 для цитотоксической терапии в сочетании со стандартными препаратами [21].

Лучевая терапия применяется для послеоперационного или паллиативного лечения метастазов АКР в кости и центральную нервную систему [20, 21].

Изучение онкогенеза АКР улучшило понимание молекулярных и генетических механизмов инициации и прогрессирования опухоли. Выявлены потенциальные биомаркеры для ранней диагностики, улучшения прогнозирования заболевания, разработаны механизмы воздействия новых лекарственных средств. Выявлено нарушение регуляции более чем 500 генов при АКР в сравнении с доброкачественными образованиями надпочечника. Среди них ген, кодирующий IGF-2, нарушение его экспрессии выявляется в 90% случаев АКР. Также выявлена повышенная экспрессия IGF-1R – рецептора IGF2. Понимание этого патологического пути позволило разработать антагонисты IGF-1R (figitumumab, cixutumumab), провести клинические испытания, в которых доказано подавление клеточной опухолевой пролиферации и роста опухоли [29, 30]. Разрабатываются также препараты, действующие на другие пути онкогенеза АКР: Wnt/β–catenin pathway, ингибиторы рецепторов тирозинкиназы, рецепторов эстрогена, антагонисты mTOR и др.

Литература
  1. Wang C., Sun Y., Wu H., Zhao D., Chen J. Distinguishing adrenal cortical carcinomas and adenomas: a study of clinicopathological features and biomarkers // Histopatology. 2014. Vol. 64. P. 567–576.
  2. Dackiw A., Lee J., Gagel R., Evans B. Adrenal cortical carcinoma // World J.Surg. 2001. Vol. 25. P. 914–926.
  3. Hsing A., Nam J., Co Chien H., McLaughlin J., Fraumeni J.Jr. Risk factors for adrenal cancer: an exploratory study // Int.J.Cancer. 1996. Vol. 65. P. 432–436.
  4. Williams A., Hammer G., Else T. Transcutaneous biopsy of adrenocortical carcinoma is rarely helpful in diagnosis, potentially harmful, but does not affect patient outcome // Eur.J.Endocrinol. 2014. Vol. 170. P. 829–835.
  5. Hanna A., Pham T., Askegard-Giesmann R. Outcome of adrenocortical tumors in children // J.Pediatr.Surg. 2008. Vol. 43. P. 843–849.
  6. Бритвин Т.А., Калинин А.П., Пирогов Д.А. Адренокортикальный рак (современное состояние проблемы) // Сибирский медицинский журнал. 2008. № 6. С. 13–17.
  7. Kasperlik-Zaluska A., Zgliczynski W., Slapa R., Cichocki A. Retroperitoneal hemarrage from adrenocortical carcinoma as a poor prognostic factor // Int.J.Biomed.Sci. 2008. Vol. 4. No. 1. P. 78–81.
  8. Ramos-Medina A., Que F.G., Adrenocortical carcinoma presenting as a retroperitoneal abscess: an unusual presentation of a rare tumor // Endocr.Pract. 2007. Vol. 13. P. 567–570.
  9. Cawood T., Hunt P., O'Shea D., Cole D., Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time to rethink? Literature rewiev // Eur.J.Endocrinol. 2009. Vol. 161. P. 513–527.
  10. i>
  11. ный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
  12. i>
  13. Androulakis I., Kaltsas G., Piaditis G., Grossman A. The clinical significance of adrenal incidentalomas // Eur.J.Clin.Invest. 2011. Vol. 41. P. 552–560.
  14. Barzon L., Masi G., Fincati K. et al. Shift from Conn's syndrome to Cushing's syndrome in a recurrent adrenocortical carcinoma // Eur.J.Endocrinol. 2005. Vol. 153. P. 629–636.
  15. Бритвин Т.А. Первичные опухоли надпочечников: оценка клинико-морфологических и биохимических критериев диагностики и факторов прогноза: Дисс. … докт. мед. наук. М., 2006.
  16. Foltyn W., Strzelczyk J., Marek B. et al. The usefulness of determining the serum concentrations of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor type 2 (sVEGF-2) in the differential diagnosis of adrenal incidentalomas // Endokrynol. Pol. 2012. Vol. 63. P. 22–28.
  17. Филимонюк А.В. Адренокортикальный рак (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза): Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2013.
  18. Bauditz J., Quinkler M., Beyersdorff D., Wermke W. Improved detection of hepatic metastases of adrenocortical cancer by contrast-enhanced ultrasound // Oncol.Rep. 2008. Vol. 19. P. 1135–1139.
  19. Launay N., Silvera S., Tenenbaum F. et al. Value of 18-F-FDG PET/CT and CT in the diagnosis of indeterminate adrenal masses // Int.J.Endocrinol. 2015. Vol. 2015. P. 1–8.
  20. Takeuchi S., Balachandran A., Habra M. et al. Impact of ¹⁸F-FDG PET/CT on the management of adrenocortical carcinoma: analysis of 106 patients // Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging. 2014. Vol. 41. P. 2066–2073.
  21. Razifar P., Hennings J., Monazzam A. et. al. Masked volume wise principal component analysis of small adrenocortical tumours in dynamic [11C]-metomidate positron emission tomography // BMC Med.Imaging. 2009. Vol. 9. P. 1–6.
  22. Asare E., Wang T., Winchester D. et al. A novel staging system for adrenocortical carcinoma better predicts survival in patients with stage I/II disease // Surgery. 2014. Vol. 156. P. 1378–1386.
  23. Livhits M., Li N., Yeh M., Harari A. Surgery is associated with improved survival for adrenocortical cancer, even in metaststic disease // Surgery. 2014. Vol. 156. P. 1531–1541.
  24. Tacon L., Prichard R., Soon P. et al. Current and emerging therapies for advanced adrenocortical carcinoma // Oncologist. 2011. Vol. 16. P. 36–48.
  25. Reibetanz J., Jurowich C., Erdogan I. et al. Impact of lymphadenectomy on the oncologic outcome of patients with adrenocortical carcinoma // Ann. Surg. 2012. Vol. 255. P. 363.
  26. Miller B., Gauger P., Hammer G., Doherty G. Resectio of adrenocotical carcinoma is less complete and local recurrence occurs sooner and more often after laparoscopic adrenalectomy than after open adrenalectomy // Surgery. 2012. Vol. 152. P. 1150–1157.
  27. Ronchi C., Sbierra S., Volante M. et al. CYP2W1 is highly expressed in adrenal glands and is positively associated with the response to mitotane in adrenocortical carcinoma // Plos one. 2014. Vol. 9. P. 1–9.
  28. Shen X., Gu C., Qiu Y. et al. Estrogen receptor expression in adrenocortical carcinoma // J.Zhejiang.Univ.Sci.B. 2009. Vol. 10. P. 1–6.
  29. Soon P., Gill A., Benn D. et al. Microarray gene expression and immunohistochemistry analyses of adrenocortical tumors indentify IGF2 and K–67 as useful in differentiating carcinomas from adenomas // Endocr.Relat.Cancer. 2009. Vol. 16. P. 573–583.
  30. Veronese A., Lupini L., Consiglio J. et al. Oncogene role of Mir-483-3p at IGF2/483 locus // Cancer Res. 2010. Vol. 70. P. 3140–3149.
  31. Bazerra J., Latronico A. MicroRNA era: the importance for diagnosis and prognosis of adrenocortical tumors // BioMed.Research.Int. 2014. Vol. 2014. P. 1–6.
  32. Aufforth R., Nilubol N. Emerging therapy for adrenocortical carcinoma // Int. J.EndocrOncol. 2014. Vol. 1 (2). Р. 173–182.
  33. Naing A., LoRusso P., Fu S. et al. Insulin grow factor receptor (IGF-1R) antibody cixutumumab combined with the mTOR inhibitor temsirolimus in patients with metastatic adrenocortical carcinoma // B.J.C. 2013. Vol. 108. P. 826–830.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak