Андрогенный дефицит у мужчин как междисциплинарная проблема: результаты пилотного эпидемиологического исследования частоты андрогенного дефицита у мужчин в амбулаторной практике врачей различных специальностей (Ярославское исследование)

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 20.05.2013 стр. 660
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Тюзиков И.А. Андрогенный дефицит у мужчин как междисциплинарная проблема: результаты пилотного эпидемиологического исследования частоты андрогенного дефицита у мужчин в амбулаторной практике врачей различных специальностей (Ярославское исследование) // РМЖ. 2013. №12. С. 660

Введение Активное решение проблемы продолжительности и качества жизни российских мужчин должно стать одним из приоритетных направлений медицины XXI в. Это связано прежде всего с тем, что в России на протяжении последних лет происходят негативные демографические процессы, приведшие к тому, что практически во всех субъектах РФ численность мужского населения в среднем на 16,2% меньше, чем женского, а средняя продолжительность жизни российского мужчины на 12 лет меньше, чем российской женщины [1]. С другой стороны, решение гендерных демографических проблем не может быть успешным без движения вперед по пути развития патогенетической гендерной медицины, поскольку наблюдающийся демографический кризис является отражением в т.ч. и неудовлетворительного состояния здоровья мужчин в целом: к 60 годам не менее чем у 64% из них развиваются различные соматические заболевания, которые крайне негативно влияют на длительность периода качественной жизни представителей старшего поколения [2].

Активное решение проблемы продолжительности и качества жизни российских мужчин должно стать одним из приоритетных направлений медицины XXI в. Это связано прежде всего с тем, что в России на протяжении последних лет происходят негативные демографические процессы, приведшие к тому, что практически во всех субъектах РФ численность мужского населения в среднем на 16,2% меньше, чем женского, а средняя продолжительность жизни российского мужчины на 12 лет меньше, чем российской женщины [1]. С другой стороны, решение гендерных демографических проблем не может быть успешным без движения вперед по пути развития патогенетической гендерной медицины, поскольку наблюдающийся демографический кризис является отражением в т.ч. и неудовлетворительного состояния здоровья мужчин в целом: к 60 годам не менее чем у 64% из них развиваются различные соматические заболевания, которые крайне негативно влияют на длительность периода качественной жизни представителей старшего поколения [2].
Одной из многих и наиболее популярных теорий старения является теория эндокринологических сдвигов В.И. Дильмана (1984), согласно которой с возрастом в эндокринной системе происходят необратимые потери структуры и функции клеток, связанные с дефицитом гормонов, среди которых ключевую роль играет дефицит половых гормонов [3].
В настоящее время мировая популяция переживает настоящую «неинфекционную эпидемию» болезней цивилизации, среди которых наибольшую тревогу вызывает неуклонный и плохо контролируемый рост частоты ожирения, сахарного диабета 2 типа и других компонентов метаболического синдрома (МС), а также ассоциированных с ними кардиоваскулярных рисков, являющихся одной из наиболее актуальных причин современной мужской смертности [4–10]. При этом связь между основными компонентами МС, кардиоваскулярными рисками и андрогенным дефицитом настолько тесная, что дефицит мужских половых гормонов некоторые исследователи в настоящее время считают целесообразным рассматривать как дополнительный компонент МС у мужчин [11–14]. Междисциплинарная концепция МС в настоящее время получила внушительную доказательную базу, подтверждающую патогенетическое единство МС, андрогенного дефицита, многих соматических (включая сердечно-сосудистые и онкологические) заболеваний и заболеваний мужского урогенитального тракта [15–21]. Одно из самых цитируемых исследований XXI в. – Массачусетское исследование старения мужчин «A Population-Level Decline in Serum Testosterone Levels in American Men» (MMAS, 2006) – позволило получить данные как о частоте андрогенного дефицита в большой популяции мужчин, так и о влиянии на него различных факторов: у 52% мужчин с андрогенным дефицитом имелось одно или более хронических заболеваний, 25% оказались курильщиками, у 22% отмечалось ожирение, а еще 22% респондентов сообщали о длительном приеме каких-либо лекарственных препаратов [22]. В исследовании также отмечено, что в течение последних 20 лет в популяции мужчин прогрессирует снижение уровня тестостерона, находящееся в достоверной взаимосвязи с возрастом, и одной из ведущих причин этого может быть ожирение [22].
Таким образом, при сопоставлении результатов современных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований можно сделать вывод, что андрогены имеют ключевое значение не только для обеспечения половой и репродуктивной функции мужчины. Их системные физиологические эффекты настолько многогранны, что можно говорить об универсальности эффектов андрогенов в мужском организме [6–9, 10–14, 18–20, 22]. С учетом этого факта можно предполагать, что новое, комплексное и междисциплинарное понимание роли андрогенного дефицита в патогенезе большинства соматических заболеваний у мужчин позволит существенно оптимизировать не только раннюю диагностику дефицита половых гормонов, но и добиться успехов в терапии многих соматических заболеваний, которые сегодня все чаще протекают у мужчин под масками нераспознанного дефицита половых гормонов, приобретают прогрессирующее течение и нередко становятся резистентными к стандартной фармакотерапии [6–9, 13].
В последнее время интерес к андрогенному дефициту у мужчин, кроме урологов и эндокринологов, проявляют врачи смежных медицинских специальностей, занимающиеся вопросами гендерного здоровья (кардиологи, терапевты, неврологи, врачи общей практики и т.д.). Это можно рассматривать как позитивную методологическую тенденцию современной клинической медицины, включая российскую. Однако существенным препятствием к раннему выявлению многообразных соматических «клинических масок» дефицита андрогенов у мужчин в рутинной медицинской практике в России можно считать отсутствие в отечественной литературе последнего десятилетия эпидемиологических данных о возможной частоте андрогенного дефицита у пациентов врачей различных специальностей (соматически ассоциированный андрогенный дефицит). Можно предположить, что андрогенный дефицит у соматических больных не только плохо выявляется и очень редко корректируется, но в ряде случаев может усугубляться проводимой фармакотерапией, способствующей развитию медикаментозно-индуцированного андрогенного дефицита у мужчин [6–9, 13]. Современные эпидемиологические данные о возможной клинической и лабораторной частоте дефицита андрогенов у мужчин-пациентов врачей различных специальностей в амбулаторной практике жизненно необходимы, т.к. они позволили бы очертить клинические группы риска по андрогенному дефициту в зависимости от нозологической принадлежности основного заболевания и специализации врача, а в перспективе – обосновать целесообразность расширения показаний к определению уровня тестостерона у мужчин с соматической патологией.
Цель исследования. Изучить в пилотном эпидемиологическом исследовании частоту клинических и лабораторных признаков андрогенного дефицита у мужчин с различной соматической патологией (соматически ассоциированный андрогенный дефицит) в амбулаторной медицинской практике врачей различных специальностей.
Материал и методы исследования
Пилотное сплошное клиническое текущее исследование выполнено в группе 670 пациентов мужского пола в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст составил 45,6±3,4 лет) при их первичном обращении к врачам-специалистам различного профиля на этапе амбулаторной специализированной медицинской помощи. От каждого пациента было получено согласие на участие в исследовании. В качестве базовых специалистов были выбраны уролог, эндокринолог, кардиолог, невролог и врач общей практики (терапевт) как врачи, занимающиеся диагностикой и лечением наиболее распространенной и социально-значимой амбулаторной патологии. В ходе исследования анализировались данные первичной медицинской документации и вновь полученные результаты, основанные на простом в исполнении и воспроизводимом объеме минимальных диагностических тестов, которые включали в себя:
1. Анкетирование с использованием одного из наиболее распространенных и наиболее простых валидных опросников по выявлению возможных клинических симптомов андрогенного дефицита – опросника J.E. Morley (1993) [23] (табл. 1).
2. Однократное скрининговое определение уровня общего тестостерона в образце утренней венозной крови радиоиммунным методом [24]. За нижнюю границу нормального референтного значения уровня общего тестостерона крови принимали показатель, равный 3,46 нг/мл (ISSAM, 2011) [24].
Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы Statistica 6.0. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых межгрупповых различий) принимали равным p<0,05.
Результаты и их обсуждение
Результаты пилотного исследования выявили высокую потенциальную частоту андрогенного дефицита у мужчин, обращающихся за амбулаторной медицинской помощью, независимо от возраста и профиля имеющейся соматической патологии: возможные клинические симптомы андрогенного дефицита при анкетировании выявлены у 32,8% (220/670) опрошенных мужчин, а частота однократного лабораторно подтвержденного низкого уровня общего тестостерона крови составила 40,7% (273/670) (p<0,05). Опросник J.E. Morley (1993) содержит не все вопросы, освещающие возможные клинические симптомы андрогенного дефицита у мужчин (и потому не является строго специфичным), а однократное определение низкого уровня общего тестостерона в крови может иметь транзиторный характер (и потому требовать проведения повторных лабораторных измерений при любом несовпадении клинико-лабораторных данных) [23, 24].
Однако полученные результаты свидетельствуют о том, что при пилотном (первичном, ориентировочном) скрининге у каждого третьего амбулаторного пациента мужского пола независимо от его возрасти и профиля соматического заболевания можно выявить возможные клинические и/или лабораторные признаки дефицита мужских половых гормонов.
При анализе нозологической структуры частоты андрогенного дефицита оказалось, что наибольшее число пациентов – потенциальных кандидатов для клинико-лабораторного исследования андрогенного статуса – обращаются на прием к урологу, эндокринологу и кардиологу (рис. 1).
Как следует из рисунка 1, врачи основных амбулаторных специальностей практически всегда наблюдают на приеме пациентов с возможными клиническими и/или лабораторными признаками дефицита андрогенов. Наибольшее число потенциальных больных с андрогенным дефицитом в настоящее время выявляют урологи и эндокринологи, что кажется вполне логичным с учетом андрогензависимости мужского урогенитального тракта и существенной роли андрогенов в реципрокных эффектах периферических гормонов. При этом у урологических пациентов частота возможных клинических и лабораторных симптомов андрогенного дефицита примерно совпадает, что связано с известным фактом наиболее раннего негативного влияния дефицита мужских половых гормонов на либидо, эрекцию и эякуляцию, что является основным поводом для обращения к урологу. Число пациентов с лабораторными признаками возможного андрогенного дефицита на приеме у эндокринолога (38,3%) меньше по сравнению с числом пациентов с возможными клиническими симптомами дефицита андрогенов (49,2%). Этот факт мы объяснили тем, что в отсутствие патогномоничных симптомов андрогенного дефицита он может маскироваться другими эндокринными нарушениями, более знакомыми эндокринологам (ожирением, гипотиреозом, гиперкортицизмом, гиперпролактинемией и т.д.), поэтому у части пациентов с возможными симптомами андрогенного дефицита после гормонального скрининга выставляются другие эндокринологические диагнозы [24]. Однако следует подчеркнуть важную роль современного квалифицированного эндокринолога в выявлении андрогенного дефицита в рутинной амбулаторной практике и его взаимодействие с урологом, поскольку большинство заболеваний эндокринной системы могут оказывать негативное влияние на состояние тестикулярного стероидогенеза или гипоталамо-гипофизарной системы, что может сопровождаться различной степени выраженности симптомами дефицита тестостерона, равно как и невыявленный андрогенный дефицит влияет на клиническое течение эндокринологической патологии [6, 9, 10, 24].
Далее свой вклад в раннее выявление андрогенного дефицита могли бы внести кардиологи, которые, согласно полученным данным, лечат не менее 22,7% пациентов с возможными симптомами андрогенного дефицита, но частота выявления низкого лабораторного уровня общего тестостерона у мужчин – пациентов кардиологов достигает 40,0%. Иными словами, низкий (референтный или индивидуальный) уровень общего тестостерона имеется у каждого второго кардиологического пациента в России!
С одной стороны, эти эпидемиологические данные подтверждают известный факт тесного патогенетического единства факторов риска и прогрессирования сердечно-сосудистых и уроандрологических заболеваний (в частности, через андрогензависимый механизм эндотелиальной дисфункции) [5, 6, 11–14]. С другой стороны, результаты исследования позволяют сделать однозначный вывод о том, что мужчины с кардиологической патологией сегодня должны рассматриваться как кандидаты первой линии для скрининга на андрогенный дефицит независимо от возраста, характера и длительности течения кардиоваскулярной патологии. В-третьих, очевидно, пришло время, когда в имеющиеся стандарты по ведению урологических пациентов как обязательный этап необходимо включать кардиолога, равно как и при любой кардиологической патологии должна проводиться консультация уролога, и это представляется логичным. Если учесть, что эректильная эндотелиальная дисфункция предшествует эндотелиальной дисфункции другой локализации (кардиальной, церебральной), то совершенно очевидно, что кардиологический пациент уже a priori имеет некоторые проявления эректильной дисфункции, которые по разным причинам не позволили ему посетить уролога. Поэтому роль кардиолога в выявлении такой «пропущенной» эректильной дисфункции и направлении бессимптомного или малосимптомного пациента на консультацию к урологу просто сложно переоценить.
Ввиду вышеперечисленных общих механизмов развития дисфункции эндотелия каждый уролог должен понимать, что он имеет дело с универсальным механизмом прогрессирующего ухудшения сосудистого статуса, поэтому иметь информацию о состоянии сердечно-сосудистой системы своего потенциального пациента от просто обязан. Сегодня ситуация в диагностике эректильной дисфункции существенно улучшилась: урологи активно назначают своим пациентам ЭКГ, исследуют липидный, углеводный и гормональный профиль, назначают длительные вазопротективные курсы ингибиторов ФДЭ 5 типа не просто как средств лечения нарушений эрекции, но как эндотелийпротективную системную терапию.
Результаты исследования также показали, что огромный и пока не используемый в полном объеме потенциал ранней диагностики андрогенного дефицита в мужской популяции скрыт в практике терапевтов (врачей общей практики). Согласно полученным данным, не менее 26,7% мужчин-пациентов на первичном приеме у терапевта имеют возможные клинические симптомы андрогенного дефицита, лабораторные методы выявляют низкий уровень общего тестостерона крови при однократном исследовании у большего числа пациентов – практически у каждого второго из них (45,3%). Нельзя достоверно точно установить на данном этапе пилотного исследования, является ли лабораторный дефицит андрогенов транзиторным или стойким (для этого нужны уточняющие исследования в динамике), но очевиден факт, что практически у каждого четвертого пациента на приеме у терапевта соматическая патология, возможно, протекает в условиях абсолютного или относительного дефицита андрогенов. Вопрос о выявлении андрогенного дефицита врачами общей практики (терапевтами) нам представляется «краеугольным камнем» ранней диагностики дефицита тестостерона у мужчин, т.к. именно терапевты являются врачами первой линии, с которыми прежде всего и чаще всего приходится контактировать мужчине, имеющему проблемы со здоровьем. Роль терапевтов в ранней диагностике андрогенного дефицита у мужчин должна возрастать еще и потому, что именно они сталкиваются в большинстве случаев с начальными стадиями соматических заболеваний, а, значит, наиболее мобильными с точки зрения курабельности, высокой реверсированности в прежнее состояние здоровья и, следовательно, имеющими принципиальное значение как подлежащие ранней патогенетической первичной или вторичной профилактике. Одним из ключевых аспектов этой концепции может стать раннее выявление и коррекция дефицита андрогенов как одного из универсальных патогенетических механизмов гендерных соматических заболеваний.
У больных с неврологической симптоматикой в 19,0% случаев выявлены жалобы, напоминающие таковые при дефиците мужских половых гормонов (изменения настроения, психоэмоциональная лабильность, снижение выносливости, боли в спине, мышечная слабость, нарушения координации и скорости движений и т.д.). Только в 14,0% случаев это сопровождалось низким уровнем общего тестостерона в крови, но и этот факт говорит о том, что у каждого седьмого неврологического пациента можно выявить андрогенный дефицит. Андрогены являются мощными природными антидепрессантами, поэтому при любой необъяснимой с позиции моноконцепции неврологии психоневрологической симптоматике, очевидно, имеет смысл рассмотреть в качестве возможной причины эндогенной депрессии дефицит тестостерона и провести скрининг-оценку андрогенного статуса пациента на основании использования специального опросника и определения уровня общего тестостерона в крови. Польза может оказаться существенной, особенно если учесть тот факт, что практически все современные синтетические антидепрессанты прямо или косвенно способствуют усугублению нераспознанного андрогенного дефицита и, таким образом, прогрессированию психоневрологической симптоматики. Выявленная частота андрогенного дефицита у мужчин с неврологической симптоматикой представляется интересным эпидемиологическим моментом, но не является уникальным патогенетическим фактом, т.к. взаимосвязь андрогенного дефицита, ожирения, депрессии и нейропатии достоверно доказана [17, 19, 20] .
Заключение
Проведенное российское пилотное эпидемиологическое исследование распространенности андрогенного дефицита у мужчин с амбулаторной соматической патологией (Ярославское исследование, 2013) подтвердило результаты аналогичного и наиболее крупномасштабного на сегодняшний день исследования MMAS (2006) о возрастающей частоте дефицита тестостерона в современной популяции мужчин в целом и его патогенетической тесной связи с соматическими и гормонально-метаболическими заболеваниями. Амбулаторная медицина – первый этап оказания квалифицированной и специализированной медицинской помощи населению страны, поэтому ее роль не только как этапа диагностики и лечения, но и как этапа профилактики заболеваний со временем будет только возрастать. В связи с этим будут возрастать и требования к квалификации врача первичного амбулаторного звена, среди профессиональных задач которого профилактика стоит на одном из первых мест. Решение проблем мужской гендерной демографии неразрывно связано с качественным решением задач патогенетической гендерной медицины, одной из ключевых позиций которой является гормонозависимость соматических, половых и репродуктивных функций мужчин, объединенных через универсальные системные и метаболические эффекты андрогенов.
Решение этих проблем позволило бы более эффективно решать вопросы гендерной мужской демографии, среди которых следует назвать увеличение продолжительности качественной жизни российских мужчин. Как писал Л.А. Сенека, «…благо не в том, чтобы жизнь была долгой, а в том, как ею распорядиться: может случиться, да и случается нередко, что живущий долго проживает мало». Чтобы российские мужчины жили долго и при этом также долго проживали жизнь, а не существовали, научно-практический потенциал здравоохранения должен быть использован качественно и разумно, и одним из путей может стать новое понимание андрогенного дефицита у мужчин как комплексной междисциплинарной проблемы, требующей усилий как от самих мужчин, так и от врачей, независимо от их специальности.

Таблица 1. Опросник J.E. Morley (1993) для выявления возможных клинических симптомов андрогенного дефицита [23]
Рис. 1. Сравнительная частота возможных клинических и лабораторных признаков андрогенного дефицита у мужчин при их амбулаторном обращении к различным врачам- специалистам [Тюзиков И.А. Ярославское исследование, 2013]

Литература
1. Современная демографическая ситуация в РФ. Отчет Роскомстата. 2010. www.hppt: gks.ru›wps/wcm/connect/rosstat…main…demography.
2. Доброхлеб В.Г. Ресурсный потенциал и занятость пожилых людей в современной России. – Ярославль: Лад, 2004.
3. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. – М.: Медицина, 1983.
4. Golden S.H., Robinson K.A., Saldanha I. et al. Clinical review: prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: a comprehensive review // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 1853–1878.
5. Yassin A.A., El-Sakka A.I., Saad F. Metabolic syndrome, testosterone deficiency and erectile dysfunction never come alone // Andrologia. 2008. Vol. 40. P. 259–264.
6. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 176 с.
7. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю. Андрогенный дефицит в общей врачебной практике: эндокринология, рациональная диагностика и клинические «маски» (лекция). Часть 1. Клинические аспекты эндокринологии тестостерона для практикующих врачей // Медицинский алфавит. Больница. 2012. Т.1. № 6. С. 15–21.
8. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Мартов А.Г. Андрогенный дефицит и соматические заболевания у мужчин: есть ли патогенетические связи? // Земский врач. 2012. № 3. С. 12–14.
9. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Практическая андрология. – М.: Практическая медицина, 2009. 400 с.
10. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. – М.: Практическая медицина, 2006. 240 с
11. Kalyani R.R., Dobs A.S. Androgen deficiency, diabetes and the metabolic syndrome in men // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2007. Vol. 14. P. 226–234.
12. Svartberg J., von Mohlen D., Schirmer H. et al. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromso Study // Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 150. P. 65–71.
13. Traish A.M., Saad F., Guay A. The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance // J. Androl. 2009. Vol. 30. P. 23–32.
14. Gorbachinsky I., Akpinar H., Assimos D.G. Metabolic Syndrome and Urological Diseases // Rev. Urol. 2010. Vol. 12(4). P. 157–180.
15. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Заболевания предстательной железы и метаболический синдром: новая патогенетическая концепция (литературный обзор)// Медицинский алфавит. Больница. 2011. № 4. С. 38–43.
16. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Греков Е.А. и др. Метаболический синдром и доброкачественная гиперплазия предстательной железы: единство патофизиологических механизмов и новые перспективы патогенетической терапии // Consilium Medicum. 2012. № 7. С. 19–24.
17. Печерский А.В., Домбровская Ю.А., Печерская О.В. и др. Роль частичного возрастного андрогенного дефицита в развитии инсулинорезистентности и нарушений микроциркуляции. Материалы Международного Конгресса по андрологии. – Сочи, Дагомыс, 2009. С. 132.
18. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. P. 490–494.
19. Тюзиков И.А., Мартов А.Г., Калинченко С.Ю. Новые системные механизмы патогенеза симптомов нижних мочевых путей у мужчин (литературный обзор)// Бюллетень Сибирской медицины. 2012. № 2. С. 93–100.
20. Тюзиков И.А. Новые патогенетические подходы к диагностике заболеваний предстательной железы у мужчин с ожирением, андрогенным дефицитом и диабетической нейропатией // Андрология и генитальная хирургия. 2011. № 4. С. 34–39.
21. Тюзиков И.А., Мартов А.Г., Калинченко С.Ю. Влияние ожирения и андрогенного дефицита на кровообращение предстательной железы // Бюллетень Сибирской медицины. 2012. № 2. С. 80–83.
22. Kupelian V., Shabsigh R., Araujo A.B. Erectile dysfunction as a predictor of the metabolic syndrome in aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study // J. Urol. 2006. Vol. 176. P. 222–226.
23. Morley J.E., Perry H.M., Kaiser F.E. et al. Effect of testosterone replacement therapy in old hypogonadal males: a preliminary study // J. Amer. Geriatrics Soc.1993. Vol. 41. P. 149–152.
24. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA Recomendations: diagnosis, treatment and monitoring of Aging Male Hypogonadism // The Aging Male. 2008. 1–8, First article.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak