Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 03.03.2005 стр. 339
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Строков И.А., Самигуллин Р.Р. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии // РМЖ. 2005. №6. С. 339

Современные возможности фармакологической компенсации сахарного диабета (СД) с достижением в течение суток уровня глюкозы, близкого к нормогликемии, выдвигают на первый план в проблеме увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных так называемые поздние осложнения СД. Наиболее частым поздним осложнением СД является дистальная симметричная сенсорно–моторная полиневропатия – диабетическая полиневропатия (ДПН). Распространенность ДПН в европейской популяции больных СД составляет около 50%, что соответствует распространенности ДПН в Северной Америке по данным Рочестерского исследования [1]. ДПН формируется в результате действия избыточного содержания глюкозы в крови на метаболические процессы в нервных волокнах и их сосудистое обеспечение. Поражение толстых и тонких волокон при ДПН приводит к снижению чувствительности всех модальностей в дистальных отделах ног, снижению или исчезновению сухожильных рефлексов, в первую очередь ахиллова, появлению слабости мышц стопы и голени с изменением архитектоники стопы, что является причиной развития язвы стопы и последующей ампутации конечности [11].

По современным представлениям гипергликемия приводит к увеличению в плазме, мембранах и клетках уровня свободных радикалов на фоне недостатка ферментов защитной антиоксидантной системы – оксидантному стрессу [8,16]. Слабость антиоксидантной системы, судя по исследованию полиморфизма генов антиоксидантных ферментов, имеет генетическую основу. Показано, что в группах больных с ранним (до 5 лет) и поздним (после 10 лет) развитием ДПН имеется различие в структуре полиморфного маркера Ala(–9)Val гена митохондриальной супероксиддисмутазы. Аллель Ala и генотип Ala/Ala коррелируют со сниженным риском развития ДПН, а аллель Val и генотип Val/Val – c повышенным риском развития ДПН [18]. Эти данные хорошо согласуются с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложений СД [10]. Гипергликемия определяет включение нескольких базисных механизмов, ответственных за развитие ДПН:
– активация полиолового пути, которая может вызывать снижение активности синтеза некоторых антиоксидантных ферментов и приводить к псевдогипоксии;
– нарушение функции митохондрий супероксидом, что приводит к блокаде гликолиза по гексозаминовому пути и развитию основных нарушений метаболизма;
– вторичная недостаточность фермента транскетолазы, с накоплением промежуточных продуктов гликолиза [10].
Отправным механизмом, запускающим эту сложную многозвеньевую систему и вызывающим патологические изменения в структурах периферических нервов и микроциркуляторном русле, можно считать оксидативный стресс.
Интенсивная гипогликемическая терапия может уменьшить вероятность развития ДПН, но не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к ее серьезному регрессу [15]. В этой связи понятен интерес фармакологов, патофизиологов, неврологов и эндокринологов к лечению ДПН препаратами, действующими на патогенетические механизмы ее формирования – патогенетической терапии ДПН. Основными препаратами, имеющими патогенетическое действие, являются антиоксиданты и тиамин. Антиоксидантные препараты уменьшают выраженность оксидантного стресса, действуя как ловушки свободных радикалов, в том числе супероксида, а тиамин увеличивает активность фермента транскетолазы, обеспечивая утилизацию промежуточных продуктов гликолиза в пентозофосфатном цикле. Особого внимания заслуживают антиоксидантные препараты, действующие на основной механизм патогенеза поздних осложнений СД – оксидантный стресс. Здесь следует принять во внимание, что тиамин необходим в условиях активации гликолиза по гексозаминовому пути. В условиях нормогликемии и нормального содержания промежуточных продуктов гликолиза его роль не столь велика, хотя тиамин может, возможно, предупреждать последствия кратковременных повышений уровня глюкозы. Антиоксидантные препараты обеспечивают нормальную реологию крови и эндотелиальные реакции в измененных эндоневральных сосудах больных с СД, состояние которых определяется остаточными эффектами действия гипергликемии, а не только сиюминутным повышением глюкозы. К ведущим препаратам, используемым в качестве антиоксидантов при ДПН, относятся a–липоевая (тиоктовая) кислота и Танакан (EGb 761). Основной массив данных по эффективности антиоксидантов при ДПН получен при применении a–липоевой кислоты (АЛК) [6,19].
a–липоевая кислота является мощным естественным липофильным антиоксидантом. Ее способность действовать в качестве ловушки свободных радикалов подтверждена в экспериментальных и в клинических исследованиях [14]. Показано, что введение АЛК приводит к улучшению эндоневрального кровотока, уменьшению содержания ядерного фактора (NFkB), ответственного за выработку эндотелина–1 и фактора агрегации тромбоцитов, увеличению содержания оксида азота и белков теплового стресса, повышению синтеза фактора роста нервов. Таким образом, при введении АЛК улучшается сосудистое обеспечение периферических нервов и включается эндогенная протекторная система для нервных волокон. В 90–е годы ХХ века в Германии было проведено несколько исследований, которые показали, что при лечении больных СД с ДПН внутривенным введением АЛК уменьшается выраженность позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии), неврологического дефицита, улучшается функциональное состояние соматической и вегетативной иннервации по данным электрофизиологического обследования [19]. Проведение всех этих исследований в одной стране и реально в одних и тех же медицинских коллективах поставило вопрос о необходимости проведения дополнительных международных исследований. Одно из них проходило в России совместно с немецкими и американскими специалистами и носило название SYDNEY (Symptomatic Dyabetic Neuropathy Trial). В рамках моноцентрового рандомизированного двойного слепого исследования проведено обследование до и после лечения внутривенным введением АЛК или плацебо 120 больных СД 1 и 2 типов с симптомной полиневропатией (2й стадии по P.J. Dyck, 1999). Больные первой группы получали препарат в дозе 600 мг в 225 мл физиологического раствора, при времени внутривенного капельного введения 30–40 минут, больные второй группы – плацебо (0,04 мг рибофлавина, дающего окраску раствора аналогичную АЛК, в том же обьеме физиологического раствора, вводимого в течение того же времени). Пять инфузий (понедельник–пятница) проводились больному в первую, вторую и третью недели, на четвертой неделе инфузии проводились в понедельник–четверг. В пятницу четвертой недели больному проводилось повторное детальное обследование. В субботу и воскресенье больные инфузий не получали. Группы не имели значимых отличий между собой.
Основным критерием включения больного в исследование было наличие типичных позитивных невропатических симптомов – стреляющих болей, жжения, парестезий (покалывания) и онемения, выраженность которых по шкале Total Symptom Score (TSS) [7] должна была быть не менее 7,5 баллов. Уровень гликогемоглобина (HbA1C) y пациентов не превышал 10%, что позволило не менять сахароснижающую терапию в процессе лечения. Из первично осмотренных 790 пациентов скриннингу подверглись 206 пациентов, а в дальнейшем стационарном исследовании приняли участие 120 больных. Для госпитализации у больных дополнительно должен был быть неврологический дефицит (по шкале NISll (Neuropathy Impairment Score Low Limb) [7], не менее двух изменений ЭМГ показателей (скорость проведения возбуждения (СРВ), амплитуды М–ответа и латенция при стимуляции n. peroneus и амплитуда ПД и СРВ при антидромной стимуляции n. suralis) или изменений вариабельности сердечного ритма в пробе с глубоким дыханием при количественном автономном тестировании на аппарате CASE IV (США). Все данные обследований больных отсылались в клиники Мейо и Риверсайд (США), которые давали заключение о возможности включения больного в исследование и на госпитализацию. В исследование не включались больные, получавшие в течение предыдущих 3 месяцев ангиопротекторы или антиоксиданты, с периферическими сосудистыми заболеваниями, проявляющимися клаудикациями лица, злоупотребляющие алкоголем, с тяжелыми нарушениями функции сердца, легких, печени и почек.
В течение первой недели пациенты обеих групп получали плацебо (run–in период). За этот период счет баллов по шкале TSS не должен был снижаться более чем на 3 балла или достигать величины меньшей, чем 5 баллов. Если это происходило, то пациенты исключались из исследования, а если не происходило, то больные рандомизировались.
В связи с тем, что основным показателем в исследовании являлись позитивные невропатические симптомы, один врач–невролог ежедневно в течение всего периода исследования (месяц), используя стандартные фразы, в определенное время дня оценивал их выраженность по шкале TSS. Дополнительные показатели – шкала NISLL, ЭМГ показатели, пороги вибрационной, болевой и температурной чувствительности и вариабельность сердечного ритма при глубоком дыхании с использованием аппарата CASE IV, оценивались другим врачом–неврологом и специалистами–электрофизиологами в начале и по окончании исследования.
После первой недели лечения, когда все больные получали плацебо (run–in фаза), ни один больной не был выключен из исследования как плацебо–респондер. Из исследования были исключены 2 пациента (группа плацебо) после частичного проведения курса лечения. Один пациент из–за повышения температуры на фоне гриппа, другой – из–за появления сердечной аритмии.
Эффективность лечения оценивалась путем сравнения значений по различным шкалам перед началом инфузионного лечения (до рандомизации) и после лечения. Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72±1,53 балла в группе, получавшей АЛК, и на 1,82±1,92 баллов в группе, получавшей плацебо (p<0,001). Достоверное различие между группами по среднему количество баллов шкалы TSS появилось только на четвертой неделе лечения. Анализ динамики баллов каждого отдельного симптома (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на четвертой неделе в группе, получавшей АЛК, по сравнению с плацебо–группой (p<0,001). Динамика средних баллов для стреляющей боли, жжения и парестезий была очень похожа, и отмечено уменьшение этих симптомов как в группе, получавшей АЛК, так и плацебо. Счет баллов для симптома онемение практически не менялся в группе плацебо и снижался на четвертой неделе только в группе, получавшей АЛК. Счет баллов по шкале NISLL уменьшился на 2,70±3,37 баллов в группе, получавшей АЛК, и на 1,20±4,14 в группе плацебо (p<0,05).
Из ЭМГ показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) только дистальной латенции при стимуляции n. suralis (p<0,05). Не выявлено статистически достоверных изменений порогов вибрационной, болевой и температурной чувствительности, а также вариабельности сердечного ритма.
Исследование ALADIN [20] показало, что действие АЛК на позитивные невропатические симптомы в дозе 600 и 1200 мг практически не отличается. Вместе с тем применение высоких доз АЛК способно вызывать в эксперименте выраженные побочные эффекты: гиперсаливацию, рвоту, диарею, нарушение всасывания пищи, атаксию и судороги. При клиническом трехнедельном внутривенном введении АЛК побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) были чаще при дозировке 1200 мг (32,6%), чем при дозировке 600 мг (19,8%) и при введении плацебо (20,7%) [20]. Применявшаяся в настоящем исследовании доза АЛК 600 мг и с точки зрения клинической эффективности, и с учетом возможности развития побочных эффектов является оптимальной.
Исследование SYDNEY имело ряд особенностей, отличающих его от других известных клинических испытаний АЛК. Был использован run–in период для исключения возможных плацебо–респондеров. Исходная величина баллов по шкале TSS для каждого больного составляла 7,5 баллов и выше, тогда как в других исследованиях эта величина была от 5 баллов. Больные целый месяц находились в стационаре, что позволило нормировать питание, режим дня, физические нагрузки и сахароснижающую терапию.
Позитивные невропатические симптомы были выбраны в качестве основного критерия клинической эффективности a–липоевой кислоты в связи с тем, что именно они в первую очередь нарушают качество жизни больных. С другой стороны, известно, что ощущения больных являются плацебо–зависимыми, особенно стреляющая боль и жжение. Уменьшением этих симптомов при применении плацебо реагирует более 30% больных. Плацебо–эффект в настоящем исследовании минимизировался наличием run–in периода и наличием группы сравнения, получавшей плацебо. Однако анализ динамики баллов по шкале TSS для отдельных симптомов показывает, что в отношении стреляющих болей, жжения и парестезий плацебо–эффект, несомненно, присутствовал (несмотря на run–in период). Единственным симптомом, реально нечувствительным к плацебо, оказалось ощущение онемения. В этой связи крайне важно, что улучшение было получено при использовании шкалы NISLL, которая не показывает значимой динамики при использовании плацебо. Уменьшение баллов по шкале NISLL после лечения происходило в основном за счет оживления или появления рефлексов и в меньшей мере за счет улучшения состояния чувствительности различных модальностей. Большое значение имеет также улучшение одного из показателей ЭМГ – дистальной латенции. Полученные данные позволяют считать, что положительная невропатическая симптоматика уменьшалась у больных при лечении АЛК за счет улучшения функции периферических нервов.
Представляет интерес несоответствие клинического улучшения функции периферических нервов по данным шкал TSS и NISLL с результатами ЭМГ тестирования и количественного сенсорного и автономного тестирования. Вопрос заключается в том, почему при столь явном клиническом улучшении только один электрофизиологический показатель улучшился достоверно. Известно, что как при ухудшении функции нерва (например, при синдроме Гийена–Барре), так и при улучшении функции нерва может быть временной разрыв между изменением клинического состояния, т.е. уменьшением или увеличением мышечной слабости, изменением рефлексов и выраженности сенсорных нарушений и появлением изменений СРВ и амплитуд двигательного и сенсорного ответов [2]. Длительность этого периода несоответствия клинических изменений и динамики электрофизиологических показателей может быть очень значительной – месяцы. При столь коротком времени повторного объективного ЭМГ тестирования функции периферических нервов после лечения, как в настоящем исследовании (3 недели), выявление такого несоответствия не является неожиданным. Таким образом, исследование SYDNEY показало, что внутривенное введение a–липоевой кислоты в течение трех недель вызывает достоверное уменьшение позитивных невропатических симптомов и неврологического дефицита.
Другой антиоксидант – Танакан – давно с успехом использовался в клинических исследованиях при других заболеваниях, в патогенезе которых феномен оксидантного стресса играет важную роль. Tanakan® (EGb 761), содержит стандартизированную смесь из фармакологически активных компонентов: 24% флаваноидных гликозидов и 6% терпеновых лактонов (гинкголиды, билобалиды). Танакан имеет хорошо подтвержденную в многочисленных проведенных исследованиях «ловушечную» активность в отношении свободных радикалов. В экспериментальной работе методом спектрометрии электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) исследована активность Танакана, как ловушки основных видов свободных радикалов: супероксида и гидроксила [21]. Показано, что Танакан очищает исследованный раствор от обоих свободных радикалов. Выявлено, что действие Танакан на супероксид обусловлено в основном действием гинколидов В и С и билобалида [16]. Танакан предупреждает хроническое оксидативное поражение, улучшает кровоток и микроциркуляцию, уменьшает апоптоз нервных клеток и предотвращает окислительное поражение митохондрий, что предполагает его эффективность при поражениях нервной системы у больных СД. В этой связи в рамках открытого многоцентрового исследования проведено обследование 58 больных с удовлетворительно компенсированным СД 2 типа (HBA1C в пределах 10%). В процессе лечения Танаканом сахароснижающая терапия у больных не менялась. В исследование не включались больные, получавшие в течение предыдущих 3 месяцев ангиопротекторы или антиоксиданты, лица, злоупотребляющие алкоголем, с тяжелыми нарушениями функции печени и почек. Пациенты получали Танакан в дозе 120 мг в сутки (40 мг 3 раза в день) в течение 2 месяцев. Обследование больных проводилось до начала, через 21 и на 60 день лечения Танаканом.
Лечение Танаканом не вызвало существенного изменения углеводного обмена. Так, до лечения уровень HBA1С составлял 8,56±0,18, а после лечения – 8,34±0,19%. Не выявлено и существенных изменений тощаковой и постпрандиальной гликемии. Уровень МДА в плазме до лечения составлял 1,25±0,03 нмоль/мл, 0,98±0,01 – на 21 день и 0,71±0,02 на 60 день лечения (р<001). В мембранах эритроцитов уровень МДА до лечения составлял 2,15±0,02 нмоль/мл, на 21 день – 1,78±0,02 и на 60 день лечения – 1,20±0,02 (p<0,01). В контрольной группе из 10 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту, уровень МДА в плазме составлял 0,30±0,05, а в мембранах эритроцитов – 0,95±0,12 нмоль/мл.
Субъективные неприятные ощущения больных, обусловленные ДПН, по шкале TSS (значение до начала лечения – 5,89±0,84 баллов) достоверно уменьшались уже к 21 дню лечения (3,78±1,03 баллов) и еще больше – к 60 дню (1,64±0,29 баллов, р<0,01). Динамика объективных симптомов по шкале NISLL в виде уменьшения нарушений чувствительности и оживления или появления сухожильных рефлексов также была достоверной, но только к 60 дню лечения (в начале лечения – 7,76±2,16 баллов, на 21 день – 6,79±1,98 баллов, на 60 день – 5,68±1,51 баллов, р<0,05).
ЭМГ показатели при подсчетах в общей группе достоверно не изменялись. При специальном подсчете динамики только в группах больных, имевших исходное патологическое уменьшение (амплитуда М–ответа и ПД, СРВ) или увеличение (РЛ) ЭМГ показателей функции нерва, был выявлен достоверный положительный эффект лечения Танаканом как в отношении двигательных (n. peroneus), так и чувствительных нервов (n. suralis).
Проведение компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа показало, что у больных с СД исходно имеются выраженные нарушения микроциркуляции в виде извитости капилляров, укорочения капиллярных петель, обедненность капиллярного рисунка, замедление кровотока, наличие сладж–феномена, увеличения числа липидных включений. Практически все исследованные характеристики улучшались на фоне лечения Танаканом.
Прием Танакана не вызвал отрицательных побочных эффектов ни у одного больного, за исключением пациентки с хроническим колитом в анамнезе, у которой в начале лечения участился стул, но в дальнейшем в процессе лечения нормализовался.
В клинических исследованиях, проводимых на современном уровне, изучение эффективности Танакана при различных заболеваниях начало проводиться сравнительно недавно. В экспериментальных работах установлены следующие эффекты Танакана: антиоксидантное действие; нормолизация тонуса сосудистой стенки; ингибирующее действие на фактор активации тромбоцитов; улучшение кровотока, в том числе на уровне микроциркуляции; стимулирующий эффект на нейротрансмиттеры. Важным достоинством пероральных форм Танакана (таблетки, питьевой раствор) является их высокая биодоступность, что показано в работах, выполненных на здоровых добровольцах [12].
При CД одним из основных механизмов действия оксидантного стресса на нервные ткани является образование продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). У обследованной группы больных выявлено исходное увеличение ПОЛ в сыворотке и мембранах эритроцитов. Назначение Танакана привело к достоверному уменьшению содержания МДА как в сыворотке, так и мембранах эритроцитов, что подтвердило значительный антиоксидантный эффект Танакана. Дозозависимое угнетение Танаканом перекисного окисления липидов показано и в экспериментальных работах [13].
При исследовании состояния микроциркуляции ногтевого ложа выявлено значительное улучшение состояния микроциркуляторного русла: уменьшение периваскулярного отека, числа сладж–феноменов и липидных включений, увеличение скорости кровотока. Нарушение микроциркуляции во многом связано с действием фактора активации тромбоцитов (ФАТ). ФАТ вызывает агрегацию тромбоцитов, формирование тромбов и стимулирует образование свободных радикалов. Показано, что Танакан угнетает эти действия ФАТ преимущественно за счет эффекта гингколида В, который ингибирует агрегацию тромбоцитов и блокирует связь ФАТ с тромбоцитами [9].
При исследовании функционального состояния нервов показано, что прием Танакана улучшает показатели в патологически измененных нервах, не оказывая эффекта на нормальные нервы. Отмечено улучшение всех показателей – амплитуды М–ответа и потенциала действия чувствительного нерва, резидуальной латенции и СРВ.
Основным показателем действия препарата при ДПН является его клинический эффект. На фоне лечения Танаканом отмечено как уменьшение позитивной невропатической симптоматики (шкала TSS), так и неврологического дефицита (шкала NISLL). Последнее является крайне важным, так как, например, основным возражением против результатов исследования ALADIN [20] было применение только шкалы TSS, оценивающей исключительно субъективные ощущения больных.
Клинические работы по использованию Танакана при сосудистых нарушениях, в основном цереброваскулярной патологии, проведены в Германии и во Франции и показали его эффективность в дозе от 120 до 360 мг в день.. Отечественные исследования подтвердили, что Танакан оказывает несомненный эффект при сосудистых поражениях головного мозга, уменьшая выраженность когнитивных нарушений [3,4]. Вместе с тем в литературе практически не имеется работ по оценке влияния Танакана на диабетическую полиневропатию, ретинопатию и энцефалопатию, хотя исходя из известных механизмов действия препарата СД может быть основным показанием для его применения. Проведенное исследование показало, что Танакан, уменьшая выраженность оксидантного стресса, улучшает микроциркуляцию, функцию периферических нервов, редуцирует клинические проявления этих грозных осложнений СД. Учитывая практическое отсутствие побочных эффектов, не вызывает сомнения, что Танакан является препаратом выбора для лечения больных с СД 2 типа с поздними осложнениями, имеющих изменения в деятельности сердечно–сосудистой системы и когнитивные нарушения.
Применение антиоксидантов у больных СД с ДПН показало их высокую эффективность. Использование АЛК показано при необходимости достижения быстрого эффекта за счет возможности внутривенного введения, а у больных старшего возраста с сердечно–сосудистыми и когнитивными нарушениями целесообразно назначать Танакан, который также является альтернативным препаратом при невозможности начать лечение внутривенным введением АЛК или при плохой переносимости АЛК.

Литература
1. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести – 2001 – Т.6, N 1 – С. 35–40.
2. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография // Л.: Наука, 1990.
3. Захаров В.В. Применение танакана в нейрогериатрической практике // Невролог. журн. – 1997 – №5 – С. 42–49.
4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Применение танакана при нарушениях мозгового и периферического кровообращения // Русск. мед. журн. – 2001 – Т.9,№5 – С.3–9.
5. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Лечение диабетической полиневропатии // Русск. мед. журн. – 2001– Т.9, №7–8 – С.314–317.
6. Строков И.А., Козлова Н.А., Мозолевский Ю.В. и др. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой (a–липоевой) кислоты при диабетической невропатии.// Журн. неврол. и психиатр. – 1999 – № 6 – Т. 99, №6 – С. 18–22.
7. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Невролог.журн. – 2000 – №5 – С.14–19.
8. Baynes J.W., Thorpe S.R. Oxidative stress in diabetes // Antioxidants in diabetes management // Ed.: L.Packer, N.Y. M.Dekker Inc, 2000 – P. 77–92.
9. Braquet P., Hosford D. Ethnopharmacology and the development of natural PAF antagonists as therapeutic agents // J. Ethnopharmacol. – 1991 – Vol. 32 – P. 135–139.
10. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature,2001, Vol.414,P.813–820.
11. Dyck PJ, Dyck PJB. Diabetic polyneuropathy. //In: Diabetic Neuropathy. Eds: Peter J. Dyck и Peter K. Thomas, 2–nd ed., Philadelphia: W.B.Saunders, 1999. Pp 255–278.
12. Fourtillan J.B., Brisson A.M., Girault J. et al. Pharmacokinetic properties of bilobalide and ginkgolides A and B in healthy subjects after intravenous and oral administration of Ginkgo biloba extract (Egb 761) // Therapie – 1995 – Vol. 50 – P. 137–144.
13. Miyajima M., Yoshikawa T., Ichikawa H. et al. Anti–oxidative properties of Gingko biloba extract (GBE) // In: Frontiers of reactuve oxigen spacies in biology and medicine. Eds. Asada Kand Yoshikawa. Science B.V., Amsterdam: Elsevier Science B.V., 1994 – P.341–342.
14. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa–lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med, 1995, Vol.19, P.227–250.
15. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann.Intern.Med.–1995 – Vol.122 – P. 561–568.
16. Sies H. (ed). Antioxidants in disease mechanisms and therapy // San Diego: Academic Press, 1997.
17. Scholtyssek H.,Damerau W., Wessel R. et al. Antioxidative activity of ginkgolides against superoxide in the aprotic invironment // Chem.Biol.Interact. – 1997 – Vol. 106 – P. 183–190.
18.Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population–based case–control study // Acta diabetologica, 2003, Vol. 40, Suppl.2, P. 375–379.`
19. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. ?–Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp.Clin. Endocrinol Diabetes – 1999 – Vol. 107 – P. 421
20. Ziegler D.,Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant ?–lipoic acid. A 3–week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia – 1995 – Vol. 38 – P. 1425–1433
21.Yoshikawa T. Ginkgo biloba leaf extract: review of biological actions and clinical applications // Antioxidants & Redox Signaling – 1999 – Vol. 1, N 4 – P. 469–480.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak