Аутоиммунный тиреоидит. Связь с тиреоидными и неэндокринными метаплазиями

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 20.05.2013 стр. 657
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Лукьянчиков В.С. Аутоиммунный тиреоидит. Связь с тиреоидными и неэндокринными метаплазиями // РМЖ. 2013. №12. С. 657

Популяционную частоту хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАТ) оценивают в 5–7%, хотя у женщин старше 50 лет его частота превышает 30% [1,2]. Частота рака щитовидной железы (РЩЖ) варьирует в пределах 5–10%, причем заболеваемость в последние 10–15 лет удвоилась, достигнув 5–6 случаев на 100 тыс. человек [3,4]. Тиреоидная лимфома (ТЛ) – это только 2–3% злокачественных образований ЩЖ [5], а последние, в свою очередь, составляют лишь 1% от всей онкопатологии [3,4]. Между тем, в России распространенность тиреопатий неуклонно растет, причем не только в регионах «чернобыльского следа», а повсеместно, отчасти в связи с усиленной миграцией из Украины, Белоруссии и эндемической по зобу Средней Азии.

Определение, классификация,
этиология и патогенез
ХАТ – группа органоспецифических аутоиммунных тиреопатий, причиной которых служит генетически обусловленный дефект иммунной толерантности к антигенам ЩЖ, вследствие чего происходит ее аутоиммунное повреждение. Разные клинико-морфологические варианты ХАТ вместе с другими аутоиммунными тиреопатиями имеют тенденцию к взаимной трансформации или параллельному развитию, что затрудняет их типологизацию [2]. Поэтому общепринятой классификации ХАТ нет. По анатомо-морфологическому признаку выделяют гипертрофическую и атрофическую форму с диффузной, узловой и смешанной дисплазией ЩЖ. В клиническом плане различают тиреотоксический, эутиреоидный и гипотиреоидный ХАТ.
Классификация РЩЖ, рекомендованная ВОЗ, фиксирует 4 формы: фолликулярный, папиллярный, медуллярный и недифференцированный рак.
ТЛ обычно является первичной изолированной лимфоцитарной опухолью, реже идентифицируется в качестве вторичной опухоли при болезни Ходжкина [6].
В патогенезе тиреопатий, как правило, участвует аутоиммунный компонент. В общих словах, ХАТ обусловлен дефектом иммунотолерантности, РЩЖ и ТЛ – дефектом иммунопротекции. Причем оба дефекта могут сосуществовать, чередоваться или возникать последовательно. С учетом общей иммунопатологической основы и эпидемиологической ситуации возникла гипотеза о причинно-следственной связи между ХАТ и РЩЖ [2,4,7], а также между ХАТ и ТЛ [1,5,6]. Однако вопрос остается спорным, на что указывает большой разброс данных о частоте ассоциации ХАТ и РЩЖ (0,5–23%) [2,3,4], ХАТ и ТЛ (0,1–5,1%) [1,6,8].
С точки зрения этиологии для тиреопатий характерна наследственная предрасположенность. Имеется в виду отчетливая семейная агрегация с двумя вариантами развития – в виде моногенного признака или вследствие взаимодействия полигенного субстрата с пусковыми факторами-триггерами эндогенной либо экзогенной природы.
На иммунопатологическую природу указывает коморбидная связь ХАТ с органоспецифической (витилиго, псориаз, алопеция, целиакия, болезнь Грейвса, эндокринная офтальмопатия, претибиальная микседема, бронхиальная астма, пернициозная анемия, тромбоцитопения, инсулинозависимый сахарный диабет, гепатит С) или системной (коллагенозы, васкулиты, синдром Шегрена) иммунопатологией [2,7]. Такие ассоциации называют аутоиммунным полигландулярным синдромом (АПС 3 типа) [9]. Реже ХАТ и другие тиреопатии сочетаются с эндокринными и неэндокринными опухолями в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) [3,7].
Среди триггеров, запускающих генетический механизм развития тиреопатий, на первое место ставят ионизирующую радиацию. Неслучайно в регионах «чернобыльского следа» частота тиреопатий выросла в 8–10 раз [3]. Вместе с тем, большинство случаев ХАТ, РЩЖ и ТЛ составляют женщины в возрасте 30–60 лет, поэтому главным триггером, по крайней мере этих тиреопатий, очевидно, служат пол и, отчасти, возраст.
Гендерный акцент связывают с иммуно- и тиреотропным действием эстрогенов, которые способны провоцировать аутоммунные реакции и метаплазию, усиливая провоспалительное действие Т-хелперов и макрофагов и стимулируя рост и пролиферацию тиреоцитов [8,10]. Патогенетическую роль именно эстрогенов подтверждает повышенная частота тиреопатий у беременных, а также при раннем менархе и позднем климаксе, при ожирении и метаболическом синдроме [2,11]. Известно, что общей чертой перечисленных ситуаций является гиперэстрогенемия или более продолжительный период высокой эстрогенной насыщенности [12].
В большинстве регионов России имеется легкий или умеренный дефицит йода, поэтому с целью профилактики тиреопатий йодистые препараты принято назначать априори. Между тем показано, что избыток йода, как и необоснованная йодная профилактика, повышает заболеваемость ХАТ, а дефицит йода ее снижает [13,14]. В отношении потребления йода и РЩЖ есть данные, что йодный дефицит увеличивает частоту папиллярного рака [4].
Клинико-лабораторно-морфологические
дефиниции ХАТ и РЩЖ
Типичные жалобы и симптомы в дебюте и развернутой фазе ХАТ носят астеновегетативный характер. Это чувство «кома в горле», раздражительность, быстрая физическая и эмоциональная истощаемость, снижение памяти, нарушение сна, лабильность гемодинамики (частый пульс, неустойчивое АД), дермографизм, гипергидроз ладоней, стоп, подмышек. Данные симптомы не коррелируют с уровнем тиреоидных гормонов и объемом ЩЖ, одинаково часто сопровождают хашитоксикоз и гипотиреоз. Настораживают лихорадочный синдром, фарингит и боль в горле, аденопатия, болезненный и быстро растущий зоб, осложняемый охриплостью голоса, стридорозным дыханием и нарушением глотания. В таких случаях необходимо исключить подострый либо острый тиреоидит, а также РЩЖ и ТЛ.
Анатомо-морфологический вариант ХАТ, вероятно, определяется иммунопатологической структурой синдрома, в частности наличием антител, стимулирующих или блокирующих ТТГ-рецепторы (атТТГр). В зависимости от этого развивается гипертрофический либо атрофический ХАТ. По этой же причине дебют ХАТ протекает с тиреоидной гиперфункцией – хашитоксикозом или тиреоидной недостаточностью в виде субклинического (только повышение в крови ТТГ) или симптоматического гипотиреоза. Эти же антитела, точнее их высокий титр, видимо, служат причиной формирования узловой формы ХАТ, поскольку, к примеру, у больных с диффузно-узловой формой токсического зоба титр атТТГр выше, чем у больных без узлов [2].
Есть мнение, что эффекты антител подвержены спонтанной реверсии, что делает проблематичной иммунодиагностику ХАТ и диффузного токсического зоба (ДТЗ), особенно в начале болезни. Следует также учитывать, что гиперплазию ЩЖ могут вызвать некоторые гистогормоны и эстрогены [7,8,10], а тиреоидную гиперфункцию может имитировать вегетативная дисфункция, к примеру, на фоне климактерия [11,12].
Базовыми тестами иммунологической диагностики ХАТ являются определение титра антител к тиреоглобулину (атТГ), тиреоидной пероксидазе (атТПО) и тиреоидным микросомам (атТМ). Чувствительность теста атТПО – 95–97%, но специфичность низкая – тест положителен при всех аутоиммунных тиреопатиях, у 50% лиц с отягощенной наследственностью по тиреопатиям и у 5–10% лиц общей популяции [2,11,12].
Менее информативно определение титра атТГ, т.к. тест положителен только у 20–30% больных ХАТ [2,12], а при РЩЖ титр атТГ повышен лишь в 45% случаев [4]. Специфичность теста тоже низкая. Более надежным маркером РЩЖ служит повышенный уровень в крови тиреоглобулина (ТГ). Чувствительность теста ТГ при РЩЖ – около 60%, но специфичность низкая [4,12].
Полезным тестом в диагностике ХАТ является определение атТМ, которые в норме отсутствуют. Но специфичность и этого теста мала, т.к. атТМ выявляются при ДТЗ, РЩЖ, коллагенозах и пернициозной анемии [12].
Интроскопическая диагностика тиреопатий
При визуализации ЩЖ методом выбора является ультразвуковое сканирование (УЗС). У больных ХАТ сонография показывает увеличение объема ЩЖ, гипоэхогенность и неравномерность структуры, небольшие участки ткани с гипоэхогенным ободком – гало. Такие участки называют ложными узлами. Истинные узлы на фоне ХАТ обнаруживают с частотой 15–35%. Они в отличие от ложных узлов имеют отчетливую гиперэхогенную капсулу.
Признаками РЩЖ и ТЛ считаются быстрый рост и повышенная плотность ЩЖ или узла, фиксация, т.е. уменьшение подвижности, прорастание ткани железы за пределы обычного анатомо-топографического региона, увеличение регионарных лимфоузлов. Значимыми стигмами раковой метаплазии считаются усиленная васкуляризация и наличие кальцинатов в узле или ткани ЩЖ [4,15]. Множественные ложные и истинные узлы, а также их кистозная дегенерация не считаются дополнительными факторами риска РЩЖ. Вместе с тем, эти признаки не уменьшают риск метаплазии [3,4,15].
Анализ клинической симптоматики и интроскопии ХАТ, РЩЖ и ТЛ показывает, что на этой основе верифицировать диагноз нельзя. Задачу помогает решить тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия (ТПАБ) ЩЖ.
Цитогистологические и гистохимические
дефиниции ХАТ и РЩЖ
Главным цито- и гистологическим признаком ХАТ является диффузная или очаговая лимфо- или плазмоцитарная инфильтрация ткани ЩЖ, хотя не все считают ее обязательной, отмечая и расплывчатость ее критериев [2,3,15]. Здесь важно отметить другой аспект, а именно попытки по степени инфильтрации судить о риске трансформации ХАТ в РЩЖ. При этом одни рассматривают инфильтрацию как протекцию от раковой метаплазии [2], а другие считают предвестником малигнизации и даже признаком РЩЖ и его отдаленных метастазов [4,15]. Фактором риска малигнизации ХАТ считают инфильтрацию ЩЖ клетками Гюртля и их гиперплазию. При этом существует риск гипердиагностики РЩЖ, т.к. клетки Гюртля имеют формальные признаки атипии, атрибутируя ложную малигнизацию [15]. Описание критериев злокачественной атипии фолликулярных клеток ЩЖ или специфических для ТЛ клеток Березовского–Штернберга здесь, очевидно, излишне.
Перспективным методом диагностики РЩЖ, в особенности микрокарциномы, служат иммуноцитохимические и иммуногенетические тесты, но оценки этих тестов варьируются. К тому же с помощью ТПАБ трудно получить материал для полноценного иммуногистохимического анализа, хотя сообщалось об успешном определении в пунктате FAS, HMGF, FRA-1, NSE, цитокератина, циклооксигеназы, гаплотипов HLA и классических онкогенов: TTF-1, PAX8, PPAR1, RET/pTC1, RET/pTC3 [16].
В итоге надо признать, что ТПАБ довольно четко выявляет ХАТ, РЩЖ и ТЛ, но недостаточно информативна в их дифференциальной диагностике. Неслучайно после операции и гистологического исследования диагноз нередко пересматривают от ХАТ к РЩЖ и ТЛ, и наоборот.
Лечение
Природа ХАТ предполагает целесообразность иммунотропной терапии. Но на практике иммунотерапия ХАТ почти не применяется, отчасти из–за неоднозначной иммунопатологической структуры ХАТ, а главное, потому, что ХАТ – это торпидное, доброкачественное заболевание, которое не требует активного лечения, если нет тиреоидной дисфункции.
Напротив, иммунотерапия РЩЖ и ТЛ вполне актуальна, т.к., по мнению В.Н. Новикова и соавт. [17], она способна «изменить биологическое взаимодействие опухоль-организм в благоприятную для организма сторону». Согласно существующему нормативному документу, комплексное хирургическое, лучевое и химиолечение РЩЖ проводят в онкодиспансерах [18]. Полихимиотерапия и лучевое лечение ТЛ – прерогатива гематологов.
Участие хирургов в лечении ХАТ не более 13–15%. Нередко, особенно при узловой форме ХАТ, назначают супресс-терапию тиреоидными гормонами, иногда проводят радиойодтерапию. Между тем, доказана большая частота кардиологических осложнений при длительной супресс-терапии [11].
В заключение нужно заметить, что ХАТ требует пристального внимания не только как болезнь per se, но как фактор риска или маркер многих серьезных проблем. Алгоритм выбора лечения ХАТ приведен на схеме.

Схема. Выбор лечения при хроническом аутоиммунном тиреоидите

Литература
1. Виноградова Ю.Е., Шинкаркина А.П., Поверенный А.М. Аутоиммунный тиреоидит при заболеваниях системы крови // Тер. архив. – 2003. – № 12. – С. 45–50.
2. Ingbar S. Болезни щитовидной железы // Внутренние болезни (пер. с англ.). / Ред. Е. Браунвальд и др. – М: Медицина, 1997. – Т. 9. – C. 94–133.
3. Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш. Опухоли гормональнозависимых и гормонопродуцирующих органов. – М.: МедПресс Инф., 2004.
4. Пачес А.И., Пропп Р.М. Рак щитовидной железы. – М: Медицина, 1995.
5. Gabrys K., Kaczmarek P., Jelen M., Pres K. Przypadek pierwotnego chloniaka tarczycy na podlozu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy typu Hashimoto [A case of primary thyroid lymphoma with Hashimoto thyroiditis] // Pol. Arch. Med. Wewn. 1999. Vol. 102. № 6. P.1101–1104.
6. DeVita V. Ultmann J. Болезнь Ходжкина и лимфоцитарные лимфомы // Внутренние болезни (пер. с англ.)/ Под ред. Е. Браунвальд и др. – М: Медицина, 1996. – Т. 8. – С.14–60.
7. Studer H., Derwahl M. Mechanisms of nеоplastic endocrine hyperplasia – а changing concept. A review focused on the thyroid gland // Endocrin. Rev. 1995. Vol. 16. № 4. P. 411–433.
8. Бернштейн Л.М. Онкоэндокринология. – СПб: Наука, 2004.
9. Ларина А.Н., Шаповальянц О.С., Мазурина Н.В. Диагностика и лечение аутоиммунного полигландуларного синдрома у взрослых // Клинич. медицина. – 2012. – Т. 90. – № 8. – С. 64–66.
10. Arnal J., Goordy P., Elhage R. et al. Estrogens and atherosclerosis // Europ. J. Endocr. 2004. Vol. 150. № 2. P.113–117.
11. Доказательная эндокринология (пер. с анг.)/ Под ред. П. Камачо и др. 2–е изд. – М: ГЭОТАР–Медиа.– 2009.
12. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. – М: ГЭОТАР–Медиа, 2007.
13. Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Шишкина А.А. и др. Коррекция йодной недостаточности: влияние физиологических доз йода на функциональное состояние щитовидной железы и активность аутоиммунных процессов // РМЖ. – 2003. – № 1. – С. 33–39.
14. Boyages S.C., Bloot A.M., Maberly G.F. Thyroid autoimmunity in endemic goitre caused by excessive iodine intake // Clin. Endocrinol. 1989. Vol. 31. № 4. P. 453–465.
15. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы (руководство). – СПб: СОТИС, 2002.
16. Петров С.В. Иммуногистохимическая диагностика опухолей щитовидной и паращитовидных желез, вилочковой железы // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека /Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. – Казань: Татул, 2004. – С.150–159.
17. Новиков В.Н., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. – М.: Медицина, 2003.
18. Алгоритмы объемов диагностики и лечения злокачественных ново–образований гормонопродуцирующих и гормонозависимых органов / Сост. Л.М. Бернштейн и др. – М.: Медицина, 2003.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak