string(5) "22785"

Кроме того, бессимптомное течение и, как следствие, позднее выявление СД 2–го типа дополнительно вносят вклад в увеличение частоты развития макро– и микрососудистых осложнений, которые, как правило, и обусловливают тяжесть заболевания и являются причиной высокой инвалидизации и смертности больных СД. Такие осложнения СД, как поражения сердца, почек, глаз и нервной системы остаются важнейшими нерешенными проблемами здравоохранения всего мира, в особенности стран с низким и средним уровнем развития, поскольку более 80% смертельных случаев, ассоциированных с СД, зафиксировано именно там (информационный бюллетень ВОЗ № 312). Так, течение СД в 60–90% случаев осложняется диабетической нейропатией, вносящей вклад в кардиоваскулярную смертность и смертность вследствие развития синдрома диабетической стопы. Примерно 41% больных СД 1–го и 2–го типов имеет диабетическую нефропатию [1], за 10 лет приводящую к развитию почечной недостаточности. Не приводящая к смерти ангиоретинопатия в 25 раз повышает риск потери зрения у диабетиков и диагностируется у 38% больных СД [1].
Макроангиопатия стала еще одной проблемой диабетологии, обусловливая приблизительно 70% смертей у больных СД 2–го типа, что связано с развитием кардиоваскулярной патологии – поражением коронарного и мозгового кровотоков. Так, риск миокардиальных инфарктов при развитии СД повышается у мужчин и женщин в 3,7 и 5,9 раза соответственно, практически нивелируя гендерные различия, а риск кровоизлияния в мозг увеличивается в среднем в 6 раз. Кроме того, уже на этапе выявления СД 2–го типа более 50% больных имеют различные стадии диабетических осложнений.
Несмотря на тот факт, что в основе развития поздних осложнений СД лежит гипергликемия, вызывающая метаболические нарушения, хороший контроль углеводного обмена, редко, к сожалению, встречающийся, не предотвращает развития поздних осложнений СД. Хотя крупные рандомизированные исследования продемонстрировали положительное влияние интенсивного контроля за гликемией на риск развития осложнений СД, другие данные свидетельствуют о долгосрочной проспективной зависимости прогрессирования осложнений СД от раннего метаболического контроля. Так, исследование STENO–2 показало, что, несмотря на интенсивное лечение больных в течение 13 лет не только сахароснижающими, но и гипотензивными и гиполипидемическими препаратами в сочетании с диетотерапией и модификацией образа жизни, прогрессирование осложнений СД составило 51% [2]. Иными словами, предшествующие компенсации более высокого уровня гликемии определяют риск развития и прогрессирования диабетических осложнений. Данный феномен получил название «гипергликемической», или «метаболической», памяти» [3] и обусловлен мультифакторными нарушениями внутриклеточной энергетики, развивающимися уже при относительно краткосрочных эпизодах гипергликемии и сохраняющимися длительное время даже в условиях хорошего контроля за СД.
Достижение хороших или даже удовлетворительных показателей углеводного обмена на сегодняшний момент является желанной, но труднодостижимой целью. Так, по данным И.И. Дедова и соавт. (2010) [4], при анализе уровня гликированного гемоглобина у 2403 больных СД 2–го типа в Московской области получено значение 9,35%, что, мягко говоря, очень далеко от целевых значений HbA1с.
Полученные в этом же исследовании данные о реальной распространенности осложнений выглядят весьма пессимистично. Микроальбуминурию и протеинурию имели 22 и 34% больных соответственно, диабетическая ретинопатия была выявлена в 83% случаев, а диабетическая нейропатия – в 80%. Все эти данные не вызывают сомнений в том, что именно терапия осложнений СД на сегодняшний момент является приоритетным направлением терапевтических воздействий и способна улучшить положение дел в диабетологии, понизив показатели инвалидизации и летальности среди больных СД и улучшив качество и продолжительность их жизни.
Безусловно, патогенез микро– и макрососудистых осложнений СД является сложным и многофакторным, однако в его основе лежит характерная для СД гипергликемия. Причем если с проблемой среднесуточного уровня гликемии (с помощью пероральных сахароснижающих препаратов и/или инсулинотерапии) в случае достижения целевых значений гликированного гемоглобина справиться удается, то краткосрочные подъемы уровня глюкозы в крови, связанные с приемом пищи или другими причинами, как правило, не поддаются коррекции с помощью имеющихся у нас в арсенале средств. Тем не менее даже краткосрочное повышение уровня глюкозы запускает целый спектр окислительных и воспалительных процессов в клетках, в основе которых лежит прежде всего повреждающее действие продуцируемых в избытке супероксидных радикалов (СО) [5]. В норме СО генерируются в незначительных количествах и обладают защитным действием, но в условиях хронической гипергликемии их образование приобретает чрезмерный характер. Поток СО радикалов приводит к окислительной активации полиаденозинфосфат–рибозы полимеразы, которая ингибирует гликолитический фермент глицеральдегид–3–фосфатдегидрогеназу (GAPDG).
Существуют следующие пути расщепления глюкозы на стадии образования глицеральдегид–3–фосфата и фруктозо–6–фосфата:
• альдозоредуктазный путь с аккумуляцией сорбитола в клетках;
• гексозаминовый путь, который блокирует пентозофосфатный путь и приводит к истощению запасов клеточного глютатиона;
• активация протеинкиназы С (ПКС) вследствие аккумуляции внутри клетки диацилглицерола;
• активация редокс–сенситивного транскрипционного фактора Nf–κB, который стимулирует транскрипцию и экспрессию провоспалительных цитокинов;
• переход глицеральдегид–3–фосфата в трифосфатоксоальдегид и далее в конечные продукты гликирования (КПГ), вызывающие поражения сосудистой стенки генерализованного характера.
Понимание этого патобиохимического механизма сделало возможным медикаментозное воздействие на основные патогенетические звенья осложнений СД. Основу этой терапии составляет использование жирорастворимой формы тиамина (витамин В1) – бенфотиамина. Попадая в организм вместе с пищей, тиамин переходит в биологически активную форму вследствие фосфорилирования до тиамина пирофосфата (тиамина дифосфата). Тиамина дифосфат является кофактором различных цитозольных и митохондриальных ферментов, таких как транскетолаза, пируват дегидрогеназа и 2–оксоглутарат дегидрогеназа, которые вовлечены в метаболизм углеводов, выработку энергии для метаболических процессов и синтез нейротрансмиттеров и миелина.
У бенфотиамина есть уникальное открытое тиазоловое кольцо, которое позволяет ему проникать непосредственно через клеточные мембраны, легко всасываться в кишечнике и поступать в клетку [6]. По сравнению с растворимыми в воде солями тиамина, бенфотиамин повышает приблизительно в 5 раз плазменные уровни тиамина и в 3,6 раза – бионакопление [7].
Подтверждением обоснованности использования бенфотиамина послужили также данные о резком 75–процентном снижении концентрации тиамина в плазме больных СД 1–го и 2–го типов вследствие 3–4–кратного увеличения его мочевой элиминации [8]. Различные исследования показали, что бенфотиамин способен предотвращать диабетические осложнения – нейропатию и микроангиопатию, блокируя пути метаболизма глюкозы, такие как гексозаминовый путь, образование КПГ и протеинкиназы С [9–11]. Кроме того, бенфотиамин предотвращает NF–κB активацию, таким образом, подтвердив эффективность при экспериментальной диабетической ретинопатии [9]. Также бенфотиамин восстанавливает нарушенное вследствие высокого уровня глюкозы взаимодействие между эндотелиальной клеткой/ретинальным перицитом человека и микротубулами, снижая апоптоз [12].
Такое мультинаправленное действие объясняется блокировкой патобиохимического процесса на этапе получения глицеральальдегид–3–фосфата и фруктозо–6–фосфата посредством активации важнейшего фермента пентозофосфатного пути – транскетолазы (ТК) [9].
Как известно, на сегодняшний день бенфотиамин является наиболее эффективным и часто используемым активатором ТК [13,14]. Его использование приводит к снижению образования триозофосфатов и метилглюоксала, являющихся главными предшественниками КПГ, что впоследствии улучшает эндотелиальную дисфункцию [9,15]. В клиническом исследовании, проведенном с участием 74 больных СД 1–го и 2–го типов, была зафиксирована обратная корреляционная зависимость тиаминового статуса и эндотелиальной дисфункции [8]. В другом клиническом исследовании было получено подтверждение эффективности бенфотиамина в отношении дисфункции эндотелия посредством ингибирования продукции КПГ [11].
По своей сути КПГ – группа гетерогенных веществ, возникающих в результате связывания белков, жиров и нуклеиновых кислот с молекулой углевода (гликоксидация или гликозилирование). Недавние исследования показали их роль в патогенезе не только ретинопатии и нефропатии, но и поражения сердца [16–19]. КПГ, как стало известно, участвуют в патогенезе сердечно–сосудистых заболеваний посредством прямого физико–химического поражения тканевых и клеточных структур формирующимися связанными макромолекулами [17,19] или индуцированным рецептором КПГ высвобождением провоспалительных цитокинов и реактивных кислородных разновидностей (РОС) [20,21].
Оптимистичные данные были получены исследователями в отношении кардиопротективного влияния бенфотиамина в условиях развития инфаркта миокарда [22]. Было показано увеличение ассоциированной с бенфотиамином постинфарктной выживаемости в группе нормогликемии (80%) и диабетической группе (50%) по сравнению с контролем. Это стало возможным вследствие улучшения функционального восстановления миокарда за счет диастолической функции. Также была улучшена неоваскуляризация в периинфарктной зоне, уменьшены показатели окислительного стресса и снижался апоптоз. По мнению авторов, бенфотиамин обладает кардиопротективным действием не только при СД, но и в условиях нормогликемии, что может служить основанием к более широкому его применению у пациентов без СД [22].
В последнее время появились данные о применении бенфотиамина при бактериальных инфекциях. Так, противовоспалительное действие бенфотиамина было зафиксировано в эксперименте с бактериальным эндотоксином, вызвавшим увеит у лабораторных животных [23]. В другом исследовании было показано, что обработка макрофагов в значительной степени снижает индуцированное липополисахаридами высвобождение воспалительных маркеров, активацию ПКС и NF–κB, экспрессию апоптических протеинов, митохондриальный мембранный потенциал и транскрипцию различных воспалительных маркеров, приводящих к апоптозу [24,25]. Хотя эти результаты требуют дальнейшего детального изучения, они открывают перспективы возможного эффективного использования бенфотиамина в терапии воспалительных осложнений.
При СД поступление в клетку глюкозы и/или жирных кислот усиливает движение электронов в митохондриях, вызывая критическое повышение мембранного потенциала и синтез РОС. Интересно, что бенфотиамин увеличивает окисление глюкозы в клетках в условиях нормогликемии. Этот эффект, по всей вероятности, обусловлен воздействием бенфотиамина на сниженную утилизацию глюкозы под воздействием гипергликемии в мышечных клетках. Показано, что хроническая гипергликемия уменьшает инсулинзависимую утилизацию глюкозы [26]. В этом исследовании бенфотиамин на 17% увеличивает утилизацию глюкозы при нормогликемии как под воздействием инсулина, так и без него. Таким образом, терапия бенфотиамином может оказаться полезной не только в случае микро– и макрососудистых осложнений, но и собственно при инсулинорезистентности (СД 2–го типа, метаболический синдром), при которой коррекция митохондриальной дисфункции является важнейшей терапевтической задачей.
Также интересные результаты были получены в клиническом исследовании, где оценивалось влияние терапии бенфотиамином на постпрандиальные уровни КПГ и адипонектина [27], который, как известно, ассоциирован с инсулинорезистентностью, ожирением и СД 2–го типа, а также играет определенную роль в патогенезе атеросклероза [28,29]. Полученные авторами данные показывают, что терапия бенфотиамином у больных СД 2–го типа наряду со снижением постпрандиальной гликемии восстанавливает постпрандиальные уровни адипонектина. Эти изменения могут свидетельствовать об уменьшении выраженности постпрандиального адипоцитарного стресса и инсулинорезистентности.
Уникальные данные были получены в ходе эксперимента, в котором из костного мозга крыс были добыты инсулинпродуцирующие клетки. С использованием технологии клеточной трансплантации эти полностью функциональные клетки показали сахароснижающую активность [30]. Обнаружение ключевого фермента пентозофосфатного пути – ТК в полученной культуре послужило основанием для оценки эффективности воздействия известного его активатора – бенфотиамина. Как оказалось, бенфотиамин не проявил непосредственной активности в отношении пролиферации инсулинпродуцирующих клеток, однако при обработке клеток ингибитором транскетолазы окситиамином пролиферация клеток была подавлена. Лечение бенфотиамином активизировало метаболизм глюкозы и существенно увеличивало продукцию инсулина полученными клетками. Бенфотиамин, как показали исследователи [29], не активизировал рецептор транспортера глюкозы – 2 (Glut–2), однако происходила активизация глюкокиназы – фермента, ответственного за преобразование глюкозы в глюкозо–6–фосфат. В группе бенфотиамина произошло увеличение сниженного GAPDG. Однако в клетках, в которых пентозофосфатные пути были блокированы окситиамином, получили выраженное снижение Glut–2, глюкокиназы, инсулина и GAPDG.
Уровень глюкозы у леченных бенфотиамином лабораторных животных быстро нормализировался [30]. Эти данные указывают на то, что бенфотиамин может активизировать метаболизм глюкозы и синтез инсулина, предотвращая ассоциированную с СД глюкозотоксичность.
Эффективность бенфотиамина также была подтверждена в работах отечественных ученых. Хороший терапевтический эффект со стороны нервной системы был получен исследователями при использовании бенфотиамина в комбинации с пиридоксином (витамин В6). Исследуемый в этой работе нейротропный комплекс Мильгамма композитум (компания «Верваг Фарма») оказался эффективным при диабетической нейропатии в отношении не только симптомов, но и функционального состояния нервных волокон [31].
В другом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании назначение Мильгаммы композитум привело к достоверному улучшению по данным электронейромиографии состояния сенсорных и моторных нервных волокон [32]. На фоне лечения была зафиксирована достоверная положительная динамика по сравнению с плацебо результатов анализа вариабельности частоты сердечных сокращений, что свидетельствует о позитивном влиянии исследуемого препарата на состояние автономной нервной системы [32].
Комбинация тиамина с пиридоксином вообще является традиционным компонентом терапии большинства неврологических заболеваний. Данное сочетание в течение многих десятилетий продолжает использоваться терапевтическими школами многих стран. И это является обоснованным, поскольку пиридоксин в качестве кофермента участвует в декарбоксилировании и переаминировании аминокислот, обмене фолиевой кислоты и фосфорилировании гликогена, синтезе γ–аминомасляной кислоты, катехоламинов, гистамина, увеличивает внутриклеточные запасы магния, а также принимает участие в метаболизме жирных кислот [33].
Однако, как и в случае с бенфотиамином, применение пиридоксина не лимитируется одними только неврологическими расстройствами. Так, его эффективность показана в отношении эндотелиальных клеток [34]. Улучшение функции эндотелия в этом исследовании происходило в условиях повышенной гликемии. Кроме того, чрезвычайно важна с терапевтических позиций способность В6 снижать уровень маркера поражения макрососудов – гомоцистеина, что ассоциируется с уменьшением риска ишемической болезни сердца и сосудов головного мозга [35].
Как известно, дефицит пиридоксина может способствовать развитию осложнений СД. Также есть данные о роли дефицита В6 в развитии ретинопатии при СД [36]. Кроме того, недостаток пиридоксина играет большую роль в повреждении клеточного матрикса при развитии диабетической нефропатии [37]. Таким образом, сочетание бенфотиамина с пиридоксином, входящее в состав Мильгаммы композитум, является обоснованным и способно усилить их терапевтический эффект, воздействуя на параллельные патобиохимические механизмы диабетических осложнений.
В заключение необходимо упомянуть о данных относительно безопасности бенфотиамина, поскольку информация о механизмах действия и эффективности препарата без анализа профиля безопасности является односторонней. Безопасность использования бенфотиамина была доказана в течение более чем 12 лет его применения в Европе. Он показал еще меньшую токсичность по сравнению с витамином B1 (тиамина гидрохлорид). Нет никаких сообщений об отрицательных воздействиях перорально назначенного бенфотиамина, даже в больших дозировках [38–41]. На сегодня нет никакой информации и о его взаимодействиях с какими–либо лекарствами [39].
Безусловно, изложенные в нашем обзоре данные не являются окончательными, а вопрос об эффектах и механизме действия бенфотиамина по сей день не закрыт. Более того, приведенные данные многих исследований являются неоднозначными, требуют дальнейшего детального изучения и неоднократных клинических подтверждений. Однако в терапевтической практике, когда заходит речь о назначении того или иного лекарственного препарата, определяющим фактором является анализ соотношения потенциальной клинической эффективности и риска планируемой терапии у конкретного больного. Бенфотиамин, обладая прекрасным профилем безопасности, демонстрирует очень хорошее соотношение предполагаемой эффективности и возможного риска проводимой терапии, что будет способствовать, без сомнения, его более широкому применению в диабетологии.
Таким образом Мильгамма композитум представляют собой оптимальную комбинацию нейротропных субстанций, направленную на основные патогенетические звенья развития осложнений СД 1–го и 2–го типов. Показанные превентивные и лечебные механизмы действия бенфотиамина, в особенности в сочетании с пиридоксином, открывают новые горизонты в терапии осложнений СД.

Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сунцов Ю.И. Сахарный диабет в России: проблемы и решения. Международный форум «Объединиться для борьбы с сахарным диабетом». М., 2008.
2. Gaede P., Vedel P., Parving H.–H., Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 617–622.
3. Ihnat M.A., Thorpe J.E., Ceriello A. The «metabolic memory», the new challenge of diabetes // Diabet Med. 2007. Vol. 24. Р. 582–586.
4. Фармакоэкономическое моделирование отдаленных результатов лечения сахарного диабета 2 типа / Под ред. И.И. Дедова, Р.И. Ягудиной. М., 2010.
5. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001 Dec. Vol. 73/4J4 (6865J:873–20).
6. Benfotiamine. Monograph // Altern Med Rev. 2006. Vol.11. Р. 238–242.
7. Loew D. Pharmacokinetics of thiamine derivatives especially of benfotiamine // Int J Clin Pharmacol Ther. 1996. Vol. 34. Р. 47–50.
8. Thornalley P.J., Babaei–Jadidi R., Al AH Rabbani N., Antonysunil A. et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease // Diabetologia. 2007. Vol. 50. Р. 2164–2170.
9. Hammes H.P., Du X., Edelstein D., Taguchi T., Matsumura T., Ju Q., Lin J., Bierhaus A., Nawroth P., Hannak D., Neumaier M., Bergfeld R., Giardino I., Brownlee M. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nat Med. 2003. Vol. 9. Р. 294–299.
10. Stracke H., Hammes H.P., Werkmann D., Mavrakis K., Bitsch I., Netzel M., Geyer J., Köpcke W., Sauerland C., Bretzel R.G., Federlin K.F. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001. Vol. 109. Р. 330–336.
11. Stirban A., Negrean M., Stratmann B., Gawlowski T., Horstmann T., Götting C., Kleesiek K., Mueller–Roesel M., Koschinsky T., Uribarri J., Vlassara H., Tschoepe D. Benfotiamine prevents macro– and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. Р. 2064–2071.
12. Tarallo S., Beltramo E., Berrone E., Porta M. Human pericyte–endothelial cell interactions in co–culture models mimicking the diabetic retinal microvascular environment // Acta Diabetol. 2012 Apr 19 [Epub ahead of print].
13. Babaei–Jadidi R., Karachalias N., Ahmed N., Battah S., Thornalley P.J. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high–dose thiamine and benfotiamine // Diabetes. 2003. Vol. 52. Р. 2110–2120.
14. Karachalias N., Babaei–Jadidi R., Rabbani N., Thornalley P.J. Increased protein damage in renal glomeruli, retina, nerve, plasma and urine and its prevention by thiamine and benfotiamine therapy in a rat model of diabetes // Diabetologia. 2010. Vol. 53. Р. 1506–1516.
15. Rabbani N., Alam S.S., Riaz S., Larkin J.R., Akhtar M.W. et al. High–dose thiamine therapy for patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: A randomised, double–blind placebo–controlled pilot study // Diabetologia. 2009. Vol. 52. Р. 208–212.
16. Bidasee K.R., Zhang Y., Shao C.H., Wang M., Patel K.P., Dincer U.D., Besch H.R. Jr. Diabetes increases formation of advanced glycation end products on Sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+–ATPase // Diabetes. 2004. Vol. 53 (2). Р. 463–473.
17. Candido R., Forbes J.M., Thomas M.C., Thallas V., Dean R.G., Burns W.C. et al. A breaker of advanced glycation end products attenuates diabetes–induced myocardial structural changes // Circ Res. 2003. Vol. 92 (7). Р. 785–792.
18. Kass D.A. Getting better without AGE: new insights into the diabetic heart // Circ Res. 2003. Vol. 92 (7). Р. 704–706.
19. Norton G.R., Candy G., Woodiwiss A.J. Aminoguanidine prevents the decreased myocardial compliance produced by streptozotocin–induced diabetes mellitus in rats // Circulation. 1996. Vol. 93 (10). Р. 1905–1912.
20. Miyata T., Hori O., Zhang J., Yan S.D., Ferran L., Iida Y., Schmidt A.M. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a central mediator of the interaction of AGEbeta2microglobulin with human mononuclear phagocytes via an oxidant–sensitive pathway. Implications for the pathogenesis of dialysis–related amyloidosis // J Clin Invest. 1996. Vol. 98 (5). Р. 1088–1094.
21. Simm A., Bartling B., Silber R.E. RAGE: a new pleiotropic antagonistic gene? // Ann N Y Acad Sci. 2004. Vol. 1019. Р. 228–231.
22. Katare R., Caporali A., Emanueli C. and Madeddu P. Benfotiamine improves functional recovery of the infarcted heart via activation of pro–survival G6PD/Akt signaling pathway and modulation of neurohormonal response // J Mol Cell Cardiol. 2010 October. Vol. 49 (4). Р. 625–638.
23. Yadav U.C., Subramanyam S., Ramana K.V. Prevention of endotoxin–induced uveitis in rats by benfotiamine, a lipophilic analogue of vitamin B1 // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009. Vol. 50. Р. 2276–2282.
24. Umesh C.S., Yadav, Nilesh M. Kalariya, Satish K. Srivastava and Kota V. Ramana. Protective role of benfotiamine, a fat soluble vitamin B1 analogue, in the lipopolysaccharide–induced cytotoxic signals in murine macrophages // Free Radic Biol Med. 2010 May 15. Vol. 48 (10). Р. 1423–1434.
25. Shoeb M., Ramana K.V. Anti–inflammatory effects of benfotiamine are mediated through the regulation of the arachidonic acid pathway in macrophages // Free Radic Biol. 2012 Jan 1. Vol. 52 (1). Р. 182–190.
26. Aas V., Kase E.T., Solberg R., Jensen J., Rustan A.C. Chronic hyperglycaemia promotes lipogenesis and triacylglycerol accumulation in human skeletal muscle cells // Diabetologia. 2004 Aug. Vol. 47 (8). Р. 1452–1461.
27. Stirban A., Negrean M., Stratmann B., Götting C., Salomon J., Kleesiek K., Tschoepe D. Adiponectin decreases postprandially following a heat–processed meal in individuals with type 2 diabetes: an effect prevented by benfotiamine and cooking method // Diabetes Care. 2007 Oct. Vol. 30 (10). Р. 2514–2516.
28. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N., Hara K., Ueki K., Tobe K. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome // J Clin Invest. 2006 Jul. Vol. 116 (7). Р. 1784–1792.
29. Funahashi T., Nakamura T., Shimomura I., Maeda K., Kuriyama H., Takahashi M., Arita Y., Kihara S., Matsuzawa Y. Role of adipocytokines on the pathogenesis of atherosclerosis in visceral obesity // Intern Med. 1999 Feb. Vol. 38 (2). Р. 202–206.
30. Seh–Hoon Oh., Rafal P. Witek, Si–Hyun Bae, Houda Darwiche Youngmi Jung, Liya Pi, Alicia Brown., and Bryon E. Petersen. Detection of Transketolase in Bone Marrow—Derived Insulin–Producing Cells: Benfotiamine Enhances Insulin Synthesis and Glucose Metabolism Stem Cells Dev. 2009 January. Vol. 18 (1). Р. 37–45.
31. Балоболкин М.И., Мкртумян А.М., Хасанова Э.Р. Применение Мильгаммы 100 для лечения диабетической нейропатии // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 7 (1). С. 52–54.
32. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии // Клиническая фармакология и терапия. 2003. № 2. С. 6–9.
33. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005. С. 428–429.
34. Kelso B.G., Brower J.B., Targovnik J.H., Caplan M.R. Pyridoxine restores endothelial cell function in high glucose // Metab Syndr Relat Disord. 2011 Feb. Vol. 9 (1). Р. 63–8. Epub 2010 Oct 30.
35. Lonn E., Yusuf S., Arnold M.J., Sheridan P., Pogue J., Micks M., McQueen M.J., Probstfield J., Fodor G., Held C., Genest J. Jr. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. Р. 1567–1577.
36. Ellis J.M., Folkers K., Minadeo M., Van Buskirk R., Xia L.J., Tamagawa H.A. deficiency of vitamin B6 is a plausible molecular basis of the retinopathy of patients with diabetes mellitus // Biochem Biophys Res Commun. 1991 Aug 30. Vol. 179 (1). P. 615–619.
37. Pedchenko V.K., Chetyrkin S.V., Chuang P., Ham A.J., Saleem M.A., Mathieson P.W., Hudson B.G., Voziyan P.A. Mechanism of perturbation of integrin–mediated cell–matrix interactions by reactive carbonyl compounds and its implication for pathogenesis of diabetic nephropathy // Diabetes. 2005 Oct. Vol. 54 (10). Р. 2952–2960.
38. Miller D.R., Hayes K.C. Vitamin excess and toxicity. In: Hathcock JN, ed. Nutritional toxicology, vol. 1. New York: Academic Press, 1982. Р. 81–133.
39. Scientific Committee on Food. Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin B1. European Commission, SCF/CS/NUT/UPPLEV/46 Final, Brussels, 2001.
40. Tanphaichitr V. Thiamin. In: Shils M.E., Olson H.A., Shike M., Ross C.A. eds. Modern nutrition in health and disease, 9th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1999. Р. 381–389.
41. Wrenn K.D., Murphy F., Lovis C.M. A toxicity study of parenteral thiamine hydrochloride // Ann Emerg Med. 1989. Vol. 18. Р. 867–870.