Бигуаниды в лечении сахарного диабета 2 типа. Современный взгляд на проблему

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 03.03.2005 стр. 305
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Кондратьева Л.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета 2 типа. Современный взгляд на проблему // РМЖ. 2005. №6. С. 305

Сахарный диабет (СД) продолжает оставаться одной из наиболее значимых медико–социальных проблем современности. Особую озабоченность вызывает неуклонный рост численности больных СД, который, как полагают, к 2025 году достигнет более 300 млн. человек. По данным прогностических исследований, количество больных СД будет увеличиваться как в развитых странах, так и в развивающихся странах. Однако нельзя обойти вниманием тот факт, что в последние годы заметно активизировался рост численности больных именно в развивающихся странах. К 2010 году около 61% всех вновь выявленных пациентов составят жители стран азиатского региона. В настоящее время 90–95% составляют больные СД 2 типа (СД–2), и лишь 5–10% от общей популяции приходится на СД 1 типа. Учитывая, что СД–2 не выявляется в течение длительного периода времени, то фактическая его распространенность в 2–3 раза превышает регистрируемую. По данным третьего исследования здоровья и питания (NHANES III), проведенного в США, распространенность недиагностированного СД–2 составила 2,7%. По данным регистра России, в 2000 году было зарегистрировано 8 млн. больных СД, к 2025 году их количество увеличится до 12 млн. человек.

Медико–социальная значимость СД определяется развитием тяжелых осложнений, которые приводят к ранней инвалидизации и высокой смертности. Как известно, при СД–2 риск развития сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) и инсульта возрастает в 2–3 раза, хронической почечной недостаточности (ХПН) в 15–20 раз, гангрены – в 20 раз, полной потери зрения – в 10–20 раз. Большую тревогу вызывает риск повышенной и преждевременной смертности от сердечно–сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, который у больных СД–2 согласно данным американской диабетологической ассоциации (АДА) увеличивается в 3–4 раза.
Основу развития СД–2 составляют инсулинорезистентность (ИР) и нарушение секреции инсулина. Вначале у генетически предрасположенных лиц (еще задолго до появления симптомов СД) развивается ИР. На этом этапе наблюдается снижение поступления глюкозы в инсулинозависимые ткани (жировая, мышечная) и повышается продукция глюкозы печенью. Однако адекватная способность b–клеток компенсировать гипергликемию повышенной секрецией инсулина способствует сохранению гомеостаза глюкозы. Следует отметить, что даже тогда, когда единственным проявлением ИР является компенсаторная гиперинсулинемия, у пациентов уже начинают формироваться сосудистые осложнения и повышается риск развития ССЗ. Многочисленные исследования показали, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ИБС, инфаркта миокарда, а также способствует повышению артериального давления. Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) сопровождается резким увеличением частоты макрососудистых осложнений. Дальнейшее сохранение или нарастание ИР и прогрессирование нарушения секреции инсулина неминуемо приводят к хронической гипергликемии. К моменту установления диагноза более, чем у 50% больных уже обнаруживают многие осложнения: ИБС – 30%, ретинопатия – 15%, протеинурия – 10%, ХПН – 1%, нейропатия – 15%, дислипидемия – 50%, артериальная гипертония – 50%.
Хроническая гипергликемия запускает целый каскад механизмов, оказывающих повреждающее действие на функции и структуру клеток (рис. 1):
– неферментативное гликозилирование белков с образованием конечных продуктов усиленного гликозилирования, участвующих в структурных изменениях базальной мембраны сосудов;
– активация фермента протеинкиназы С, что отражается на повышении проницаемости сосудистых стенок, нарушении внутриорганной гемодинамики;
– повышение активности полиолового пути обмена, способствующего накоплению активного сорбитола. В результате снижается НАДФН, необходимый для антиоксидантной защиты, и происходит отек тканей.
В условиях хронической гипергликемии повышается продукция свободных радикалов.
В последние годы окислительному стрессу отводится ведущая роль не только в развитии сосудистых осложнений СД, но и многих других заболеваний, в частности, сердечно–сосудистых. Основной точкой приложения окислительного стресса является сосудистый эндотелий. Под его воздействием снижается эндотелий–зависимая вазодилатация, повышается активность протромбических и пролиферативных факторов с развитием гемостаза, тромбозов, пролиферации гладкомышечных клеток. Свободные радикалы активируют экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, что является первым шагом на пути формирования атеромы. Значительно повышается активность перикисного окисления липидов с образованием пенистых клеток. Снижение эндотелий–зависимой вазодилатации в настоящее время связывают с нарушением продукции свободного радикала – оксида азота (NO), который принимает участие в регуляции тонуса сосудов, влияет на их проницаемость и является антипролиферативным фактором. Недостаточная продукция NO способствует повышению тонуса сосудов, проницаемости для белков и липидов, ускорению пролиферации гладкомышечных клеток. Все эти процессы ускоряют процесс атерогенеза в крупных сосудах и повреждают самые мелкие сосуды (рис. 1). Говоря о гипергликемии, необходимо подчеркнуть, что более высокий риск развития ССЗ в настоящее время связывают с постпрандиальной гипергликемией, которая создает условия острой глюкозотоксичности на эндотелиальные клетки.
К факторам риска развития ССЗ, кроме хронической гипергликемии, относится артериальная гипертензия. Как известно, повышение диастолического давления на каждые 6 мм рт. ст. увеличивают риск развития ИБС на 25%, инсульта – на 40%.
Важную роль в развитии ССЗ при СД играет нарушение липидного обмена. Изменения липидного спектра у больных СД настолько характерны, что получили название «диабетической дислипидемии». Основные ее компоненты складываются из гипертриглицеридемии, снижения концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), увеличения процентного содержания «малых, плотных» частиц холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). У больных СД–2 снижение холестерина ЛПВП на 0,1 ммоль/л увеличивает в 1,5 раза риск развития инфаркта миокарда и стенокардии. В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что «малые, плотные» частицы холестерина ЛПНП и постпрандиальная гипертриглицеридемия являются независимым фактором риска ИБС. Не случайно в настоящее время критерии компенсации СД–2 разработаны с учетом низкой и высокой степени сосудистого риска, а следовательно, риска развития фатальных осложнений.
Пагубное влияние на обменные процессы оказывает курение. Как известно, курение способствует снижению ЛПВП, неадекватной стимуляции симпатической нервной системы, замещению связанного с гемоглобином кислорода на оксид углерода, повышению агрегации тромбоцитов и дисфункции эндотелия.
Ожирение и гиподинамия – почти постоянные спутники СД–2. Сегодня как никогда образ жизни большинства людей сопряжен с потреблением высококалорийной пищи и минимальной двигательной активностью. Однако следует отметить, что избыточное накопление жира в абдоминально–висцеральной области снижают чувствительность периферических тканей к действию инсулина (ИР), что было подтверждено многочисленными научными исследованиями. Вначале инсулинорезистентность начинает проявляться в мышечной ткани и печени, а в последующем, по мере увеличения массы жировой ткани, происходит нарушение метаболической активности адипоцитов и развитие ИР в жировой ткани.
Совершенно очевидно, что все эти факторы тесно взаимосвязаны друг с другом и каждый из них вносит свою лепту в развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения в высокоразвитых странах.
Исследования, проведенные в Великобритании (UKPDS), убедительно продемонстрировали, что жесткий контроль гликемии и АД в значительной степени снижают риск развития микро– и макрососудистых осложнений при СД–2:
Нормогликемия
• Снижает риск всех осложнений СД на 12%
• Инфаркта миокарда на 16%
• Микрососудистых осложнений на 25%
Контроль АД:
• Риск всех осложнений на 24%
• Смертности на 32%
• Инсульта на 44%
• Сердечной недостаточности на 56%
• Микрососудистых осложнений на 37%.
Нередко пациентам приходится проделывать долгий путь к достижению должного контроля глюкозы. Поскольку СД–2 чаще манифестирует на фоне ожирения, то первоочередной задачей лечения является снижение массы тела, с которой трудно справиться, особенно пациентам с вновь выявленным диабетом. Уменьшение массы тела диктует необходимость изменения образа жизни, включающего правильное, рациональное питание, физические нагрузки, уменьшение стрессовых ситуаций, психологическую реабилитацию.
Основные принципы питания заключаются в снижении потребления высококалорийных продуктов, равномерном распределении пищи в течение дня, повышении потребления пищевых волокон и сложных углеводов. Пациентам, независимо от возраста, рекомендуются ежедневные дозированные физические нагрузки. Адекватной нагрузкой считается ходьба в среднем в течение 30–60 минут, по крайней мере, пять дней в неделю. Физическая активность повышает поглощение глюкозы мышцами и чувствительность тканей к действию инсулина. К сожалению, далеко не всем пациентам при использовании немедикаментозных методов лечения удается достигнуть успеха, и тогда назначают медикаментозную терапию.
В настоящее время в клинической практике используются препараты разных групп. Однако согласно рекомендациям Европейской Группы по разработке тактики лечения больных СД–2 (European NIDDM Policy Group) и Международной Федерацией диабета (IDF) первым в списке среди пероральных препаратов, рекомендованных к применению у больных СД–2 и ожирением, стоит метформин (Глюкофаж). Следует заметить, что метформин на практике также эффективен и у больных СД–2 без ожирения. Метформин относится к группе бигуанидов. Чем же привлекательны бигуаниды сегодня? Хорошо известно, что первые искусственно синтезированные бигуаниды (Синталин А и Синталин В) появились в 20–х годах ХХ столетия, однако из–за высокой гепатотоксичности не нашли широкого применения. В 50–70–х годах были проведены клинические испытания фенформина (фенилэтилбигуанид), которые показали высокую ассоциативную связь с развитием выраженного лактатацидоза. Препарат был изъят из обращения, вскоре таже участь постигла и буформин. Метформин остался на фармацевтическом рынке, но практически не применялся. Интерес к этому препарату вернулся в начале 80–х годов. А в 90–е годы произошло какбы второе рождение метформина. К этому времени было проведено и получено много новых данных о фармакологии, терапевтической активности и механизме действия самого препарата. Кроме того, все возрастающее внимание к метформину стимулировалось неуклонным интересом к синдрому инсулинорезистентности. Действительно, на фоне приема метформина уменьшалось ИР у больных СД–2. Повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина под влиянием метформина (Глюкофажа) может быть обусловлено несколькими механизмами:
– усилением потенцирования действия инсулина;
– повышением сродства и числа рецепторов к инсулину;
– стимуляцией тирозинкиназной активности рецептора инсулина;
– усилением синтеза гликогена;
– стимуляцией экспрессии и активности транспортера глюкозы GLUT4.
В жировой ткани метформин усиливает эстерификацию жирных кислот и подавляет липолиз, что может опосредованно повышать чувствительность к инсулину за счет ослабления липотоксичности.
Недавно проведенные исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на окислительный стресс. Согласно последним научным данным препарат может либо непосредственно перехватывать свободные радикалы, либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала (О2-), основным источником которого является окисление НАДФН оксидазой.
Интерес к метформину (Глюкофажу) также связан с его способностью снижать продукцию глюкозы печенью посредством повышения чувствительности клеток печени к инсулину, снижения глюконеогенеза и гликогенолиза, что обеспечивает нормализацию тощакового уровня глюкозы. Очень важной особенностью в действии метформина является замедление всасывания углеводов из кишечника, что способствует сглаживанию пиков постпрандиальной гликемии, ассоциированной с риском преждевременной смертности от ССЗ. Как известно, метформин обладает анорексигенным эффектом. Снижение аппетита, естественно, ведет к уменьшению потребления пищи, а следовательно – проявлению двух немаловажных аспектов его действия. Один из них сопряжен со снижением концентрации глюкозы в крови, а другой – с уменьшением массы тела больного, а значит, степени ожирения, которая является одним из важнейших факторов инсулинорезистентности.
У больных СД–2, ожирением, артериальной гипертонией, дислипидемией использование метформина (Глюкофажа) в значительной степени способствует улучшению липидного профиля. Этот эффект заключается в снижении триглицеридов в среднем на 10–20%, холестерина ЛПНП на 10%, повышению ЛПВП в среднем на 10–20%, снижению уровня свободных жирных кислот, угнетению липолиза в жировых и мышечных клетках. Многие эффекты метформина на липидный обмен обусловлены уменьшением гиперинсулинемии. Многочисленные научные исследования показали, что метформин оказывает благоприятное влияние на систему гемостаза (снижение уровня ингибитора активатора плазминогена и фактора Виллебрандта, снижение концентрации фибриногена, увеличение концентрации активатора плазминогена, повышение фибринолитической активности). В недавно проведенных исследованиях было показано, что метформин непосредственно влияет на структуру фибрина и уменьшает агрегацию тромбоцитов – факторы, играющие важную роль в тромбозе артерий. Сегодня метформин по праву можно назвать препаратом антиатерогенного действия (рис. 2).
Проспективное исследование UKPDS показало снижение общей смертности на 36%, смертности, связанной с СД – на 42%, инфаркта миокарда – на 39%, инсульта – на 41% у больных, получающих метформин, по сравнению с пациентами, находящимися на лечении инсулином или сульфаниламидными препаратами при одинаковой степени компенсации.
Кардиопротективное действие метформина изучали по нескольким аспектам. Во–первых, по его влиянию на симптомы ССЗ (клинические и ЭКГ). В исследование были включены пациенты с симптомами обострения ИБС и стенокардии с СД–2 и без него, которые на протяжении 6 месяцев получали метформин. Как видно из представленных данных, количество больных с симптомами обострения ИБС и стенокардии на фоне приема метформина сократилось примерно на 2/3 (рис. 3).
В другом исследовании по изучению кардиопротективного действия метформина было установлено, что у пациентов с СД–2 и НТГ, имеющих в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда, лечение метформином на протяжении 3–х лет наблюдения снижало риск развития повторного инфаркта миокарда, приступов стенокардии, обострения других ССЗ и смертности (рис. 4).
В последние годы большое внимание уделяется профилактике СД–2. Совершенно очевиден тот факт, что профилактику СД–2 необходимо начинать еще до развития клинических симптомов. Проспективное исследование URPDS убедительно показало, что к моменту манифестации СД–2 функционируют и продолжают активно вырабатывать инсулин всего 50–60% всей массы b–клеток. По–видимому, нарушение процессов метаболизма, ведущих к развитию СД–2, происходит гораздо раньше – за 5, а может, 7 лет до его клинического проявления. Активно функционирующая масса b– клеток в этот период составляет до 75%. И именно этот период представляется наиболее значимым для предотвращения дальнейшей потери инсулинсекреторной способности b–клеток.
В процессе эволюции функциональной активности b–клеток поджелудочной железы, то есть за 5–7 лет до манифестации СД–2, можно и просто необходимо выявлять нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), рассматриваемое в настоящее время как фактор высокого риска не только СД–2, но и ССЗ. Исследование DECODE продемонстрировало, что повышение гликемии через 2 часа после пищевой нагрузки более 8–9 ммоль/л увеличивает риск сердечно–сосудистой смертности в 2 раза, а выше 14 ммоль/л – в 3 раза. Первая программа профилактики СД–2 (DPP) показала, что лечение метформином (Глюкофажем) может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД–2 у людей с НТГ. В последующем, другое исследование – STOP–NIDDM также показало возможность снижения риска прогрессирования НТГ, но с помощью акарбозы.
Гипогликемизирующий эффект метформина усиливается с увеличением суточной дозы от 500 мг до 2500 мг, при этом существенно не возрастает риск развития побочных желудочно–кишечных эффектов или молочнокислого ацидоза. Таблетки метформина по 1000 мг могут облегчить прием более высоких доз препарата и способствовать лучшей его переносимости.
В настоящее время, на основании проведенных научных исследований, пересмотрены традиционные противопоказания и расширены показания для использования метформина.
Считают, что больные СД–2, получающие метформин и хорошо переносящие его, могут продолжать принимать препарат даже при наличии незначительного нарушения функции почек.
К настоящему времени многочисленными исследованиями убедительно продемонстрированы и во многом по–новому оценены возможности применения метформина. Вероятно, еще не все аспекты его влияния изучены. Но сегодня можно с большой уверенностью говорить о том, что метформин не только эффективно влияет на состояние углеводного обмена, но и обладает способностью противостоять развитию и прогрессированию как СД–2 и его сосудистых осложнений, так и ССЗ.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak