Бисфосфонаты – «золотой стандарт» в лечении остеопороза

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 07.12.2011 стр. 1700
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Доскина Е.В. Бисфосфонаты – «золотой стандарт» в лечении остеопороза // РМЖ. 2011. №27. С. 1700

Остеопороз является заболеванием скелета, для которого характерны снижение прочности костной ткани и повышение риска переломов [1]. В России остеопорозом (ОП) больны 14 млн человек, что составляет 10% населения, в то же время у 20 млн диагностирована остеопения (15%) [2]. Популяционные исследования, проведенные сотрудниками НИИ ревматологии РАМН, демонстрируют, что ОП страдают 33,8% женщин и 26,9% мужчин старше 50 лет. Неутешительна статистика по развитию осложнений ОП – переломов (табл. 1) [3,4].

За последние 20 лет расширились знания о молекулярно–биологических, генетических и др. особенностях костного ремоделирования и патогенеза остеопороза. Это позволяет разрабатывать новые антиостеопоретические препараты.

Препараты, применяемые для профилактики и лечения остеопороза, условно разделены на следующие группы:
• обеспечивающие положительный кальциевый баланс (кальций, витамин D, активные метаболиты витамина D, тиазиды);
• преимущественно подавляющие резорбцию костной ткани (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты);
• преимущественно стимулирующие образование костной ткани (производные фтора, анаболические стероиды, паратиреоидный гормон);
• препараты, улучшающие качество костной ткани (бисфосфонаты, метаболиты витамина D);
• другие (иприфлавон, оссеин–гидроксиапатит) [5].

Таблица 1. Частота развития переломов у лиц старше 50 лет

Однако несмотря на то, что в арсенале практического врача имеются различные по механизму действия, активности, химической структуре и др. показателям препараты, остается проблемой выбор метода антирезорбтивного воздействия, притом что на фоне приема большинства из них отмечено увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) костей различной локализации. Однако более важным аспектом воздействия является способность снижать частоту остеопоретических переломов (табл. 2), т.к. остеопороз – мультифакториальное системное заболевание, приводящее к увеличению риска переломов костей скелета.

Таблица 2. Сравнительная характеристика некоторых антиостеопоретических препаратов

Так, за последние 10–15 лет существенно расширилась группа разрешенных для лечения остеопороза бисфосфонатов (БФ). Препараты группы БФ – средства с наиболее доказанной эффективностью, что подтверждается их включением в качестве средств первой линии в международные и национальные рекомендации и руководства [1,6]. Cуммированные данные «Ауди­та состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии – 2010» демонстрируют и доказывают доступность применения бисфосфонатов у пациентов с ОП в различных странах (табл. 3) [7].

Таблица 3. Доступность лечения различными группами антиостеопоретических препаратов

Таким образом, в настоящее время обобщенно механизм действия БФ можно представить следующим образом:
• прямое действие на остеокласты, что приводит к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза и, как следствие, к подавлению костной резорбции;
• физико–химическое связывание с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности и т.д.
В России зарегистрированы следующие препараты, применяемые для лечения больных остеопорозом:
• алендронат,
• ибандронат,
• золедроновая кислота,
• ризендронат.

Если рассматривать фармакологические особенности алендроната, следует отметить, что препарат  ограниченно всасывается из желудочно–кишечного тракта. При приеме внутрь за 0,5 и 1 ч до завтрака его биодоступность снижается примерно на 40% по сравнению с более ранним приемом – за 2 ч до завтрака. После всасывания наблюдается достаточно быстрое (в течение 30–60 мин.) распределение алендроната в мягкие ткани с последующим перераспределением в костную ткань либо выведение с мочой. Концентрация препарата в плазме крови после приема внутрь терапевтической дозы весьма мала и составляет около 5 нг/мл. Однако его связывание с белками плазмы достигает достаточно высоких значений – 78%. Около 40–60% от поступившей в системную циркуляцию дозы концентрируется в скелете в зависимости от скорости протекающих в ней процессов ремоделирования, остаточная, неперераспределившаяся часть выводится почками. Алендро­нат не подвергается метаболизму и обнаруживается в моче в неизмененном виде.
Поступивший в костную ткань препарат прочно связывается с гидроксиапатитом, что определяет его длительное, в течение нескольких лет, нахождение в скелете (период полусуществования алендроната, связанного с костью, составляет около 10 лет) [6]. Этому способствует и то, что даже при разрушении костного матрикса в процессе ремоделирования высвобождающийся БФ повторно связывается с неразрушившимися кристаллами гидроксиапатита.

Основными показаниями для назначения алендроната являются профилактика и лечение постменопаузального, сенильного и стероидного ОП, а также болезни Педжета и гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями.

Лечение остеопороза включает применение основного патогенетически обусловленного препарата, а также кальция и витамина D в физиологических дозах (табл. 4).

Таблица 4. Суточная потребность в кальции и витамине D в различные возрастные периоды

Таким образом, прием трех различных препаратов снижает комплаентность – приверженность пациентов к лечению [11].

В настоящее время в арсенале врача есть три модификации препаратов группы бисфосфонатов:
• монокомпонентные, содержащие в своем составе только алендронат, но в различных дозировках – 10 и 70 мг, соответственно применяемые 1 раз/сут. или 1 раз/7 дней;
• двухкомпонентные, в состав которых входят алендронат и кальций. Согласно данным клинических исследований, использование алендроната в дозе 10 мг/сут. с одновременным добавлением препаратов кальция вызывает снижение уровня маркеров костной резорбции уже через 3 мес. и повышение уровней маркеров костного формирования к шестому месяцу лечения. Применение препарата способствует статистически достоверному увеличению МПКТ в разных отделах скелета и, что крайне важно, снижению числа не только переломов тел позвонков и шейки бедра, но и внепозвоночных переломов иной локализации [2,3,4,10];
• двухкомпонентные препараты, содержащие бисфосфонаты – алендронат и витамин D или его «предшественников». Такое сочетание также направлено на улучшение качества жизни пациента и повышение эффективности лечения. В состав препаратов входят алендронат и природный витамин D, таблетки содержат 70 мг натриевой соли алендроната и 2800 МЕ колекальциферола или 5600 МЕ колекальциферола. Препарат удобен в применении, так как кратность его приема – 1 раз в неделю.

Основой для создания указанной комбинированной лекарственной формы также явилось широкое распространение дефицита витамина D в популяции, в первую очередь у лиц пожилого возраста, в том числе у пациентов с ОП. В доступной нам литературе опубликованы данные о клиническом исследовании безопасности и эффективности данной комбинации. В таблице 5 систематизированы данные о дизайне исследования.

Таблица 5. Исследование сочетания 70 мг натриевой соли алендроната и 2800 МЕ колекальциферола или 5600 МЕ колекальциферола в одном препарате

Полученные результаты исследования [13] продемонстрировали, что у пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечено достоверное повышение уровня циркулирующего 25(ОН)D (биологически неактивной прогормональной формы витамина D). Данный показатель традиционно используется в качестве маркера статуса витамина D. Повышение уровня 25(ОН)D по сравнению с группой пациентов, получавших еженедельно монотерапию – 70 мг алендроната, составило 26%, но в соответствии с существующими критериями дефицита витамина D [13] не достигало значений, свидетельствующих о его устранении. При этом не было отмечено снижения суррогатных маркеров костного ремоделирования (к которым относятся N–телопептид молекулы коллагена I типа, костная специфическая щелочная фосфатаза), изменения уровня ПТГ, развития гипокальциемии, гиперкальциурии и других побочных реакций по сравнению с группой пациентов, получающих алендронат (как у мужчин, так и у женщин).

Таким образом, результаты данного короткого клинического исследования свидетельствуют о том, что комбинированное применение алендроната в дозе 70 мг/нед. и колекальциферола 2600 МЕ 1 раз/нед. сопровождается незначительным, но достоверным повышением уровня 25(ОН)D. Однако вышеперечисленные изменения не сопровождаются значимыми изменениями маркеров костного ремоделирования, которые отмечены при монотерапии алендронатом. К сожалению, в опубликованном материале отсутствуют данные о комплаентности.

Основные направления и механизмы действия витамина D следующие:
• усиление всасывания кальция в желудочно–кишечном тракте;
• активизация процессов костного ремоделирования;
• подавление избыточной секреции паратиреоидного гормона;
• угнетение повышенной костной резорбции;
• улучшение нервно–мышечной проводимости, сократимости и релаксации мышц и др.
С учетом как приведенных данных, так и результатов многочисленных экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о том, что биологически неактивные препараты природного витамина D, во–первых, лишь ограниченно метаболизируются до обладающего биологической активностью 1α25(OH)2D3 (D–гормона) из–за низкой активности почечного фермента 1α–гидроксилазы у лиц пожилого возраста и, во–вторых, в связи со значительным снижением числа рецепторов к D–гормону в тканях у этого контингента не являются оптимальными для ликвидации дефицита витамина D, широко распространенного в популяции пожилых людей [7], на метаболизм витамина D также оказывают влияние лекарственные препараты и химические агенты (табл. 6).
Таким образом, комбинированная лекарственная форма – 70 мг натриевой соли алендроната и 2800 МЕ колекальциферола или 5600 МЕ колекальциферола может лишь в небольшой степени и только у незначительной части пациентов способствовать коррекции дефицита витамина D и остеопороза.

Таблица 6. Влияние различных лекарственных препаратов на уровни метаболитов D [по A.R. Bowman, S. Epstein, 1997]

Иные принципы использовались при создании другого комбинированного препарата – Тевабон (TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd., Израиль. ЛСР–008970/ 10, 31.08.10). Эта оригинальная разработка представляет собой комбинированную упаковку c набором таблеток, содержащих алендронат натрия моногидрат в дозе 70 мг в таблетке (по 4 или 12 штук в упаковке), и капсулы с альфакальцидолом, 1 мкг в капсуле (в упаковке 28 или 84 капсулы). Дозирование Тевабона происходит по схеме, применяемой при использовании каждого из компонентов: по 1 таблетке алендроната по 70 мг 1 раз/нед. и по 1 капсуле альфакальцидола по 1 мкг/сут. Целесообразно применение препарата в вечерние часы, с целью «развести» время приема с алендронатом. Как видно из состава комбинированной упаковки, действующими веществами ее компонентов являются два лекарственных средства – алендронат и альфакальцидол, обладающие доказанной эффективностью при лечении ОП.

Алендронат по химическому строению относится к группе амино–бисфосфонатов и является одним из наиболее активных и подробно изученных антикатаболических (антирезорбтивных) средств. Также это бисфосфонаты второго поколения. Механизм его действия, как в случае с другими аминобисфосфонатами, заключается в ингибировании фермента фарнезил–пирофосфатсинтетазы и блокировании пренилирования небольших гуанинтрифосфотаз (ГТФаз), таких как Ras, Rac, Rho cdc42 [8,9,10]. Данные эффекты способствуют постоянному накоплению непренелированных ГТФаз в цитоплазме остеокластов, что сопровождается формированием внутриклеточных сигнальных механизмов, приводящим к нарушению функций остеокластов, снижению их жизнеспособности. Таким образом, развивается апоптоз этих клеток и тормозится костная резорбция [8,10].
По данным исследовательской группы университета Барселон­ы (Испания), алендронат вызывает дозозависимое повышение продукции клетками такого важного регулятора активности, как ОК–RANKL, не изменяя активность щелочной фосфатазы и экспрессию гена другого члена семейства RANK – RANKL–OPG – остеопротеогерина (OPG). Однако это происходит лишь в культуре дифференцирующихся остеобластов (ОБ) и только в присутствии в культуральной среде витамина D [10].

Второй компонент комбинированного препарата Тевабон, альфакальцидол, является представителем группы витамина D. По фармакологической активности препараты витамина D разделяют на 2 группы:
• обладающие умеренной активностью натив­ные/природные витамины D2 – эргокальциферол и D3 – колекальциферол, а также структурный аналог витамина D3 – дигидротахистерол. Эти компоненты часто используются в составе поливитаминных препаратов для детей и взрослых. В соответствии с содержанием действующих веществ (200–400 МЕ) препараты этой группы относят к микронутриентам, т.е. пищевым добавкам [14,15];
• активный метаболит витамина D3 (1α25(ОН)2D3 (кальцитриол) идентичен природному D–гормону и его синтетический аналог – альфакальцидол (1α(ОН)D) [14,15].
Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен воздействию природного витамина D и заключается в связывании активного метаболита со специфическими рецепторами в органах–мишенях (табл. 7) и обусловленными их активацией фармакологическими эффектами (усиление всасывания кальция в кишечнике, повышение минерализации костного матрикса, рост и дифференцировка клеток и др.).

Таблица 7. Локализация рецепторов к витамину D

Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов D2 и D3 подвергаются в печени 25–гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. Таким образом, в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизма данных препаратов, как правило, снижаются у определенной когорты пациентов. Можно выделить следующие группы:
• лица пожилого возраста;
• пациенты с различными типами и формами первичного и вторичного ОП;
• пациенты с заболеваниями ЖКТ, печени, поджелудочной железы и почек (особенно с хронической почечной недостаточностью);
• лица, принимающие некоторые лекарственные препараты (табл. 6).
Кроме того, дозы витаминов D2 и D3 и их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к физиологическим потребностям в витамине D – 200–800 МЕ в сутки) у детей и молодых взрослых способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике. Однако это не позволяет преодолеть его мальабсорбцию у пожилых пациентов при разных формах ОП и не оказывает отчетливого положительного влияния на костную ткань [16,17].

Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина D3 кальцитриол и альфакальцидол. Они сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам [15–18]. После приема внутрь кальцитриол быстро всасывается в тонком кишечнике. Максимальная его концентрация в сыворотке крови достигается через 2–6 ч и существенно снижается уже через 4–8 ч. Период полувыведения составляет 3–6 ч. При повторном приеме равновесные концентрации достигаются в пределах 7 сут. В отличие от природного витамина D3 кальцитриол вызывает уже через 2–6 ч повышение кишечной абсорбции кальция. Это обусловлено особенностями его метаболизма. Уже после приема внутрь в дозах 0,25–0,5 мкг благодаря взаимодействию с внеядерными рецепторами энтероцитов слизистой оболочки кишечника концентрация его повышается. Предполагают, что экзогенный кальци­триол проникает из крови матери в кровоток плода, выделяется с грудным молоком, выводится с желчью и подвергается энтерогепатической циркуляции.

При значительном сходстве в свойствах и механизмах действия между препаратами активных метаболитов витамина D существуют и заметные различия. Особенностью альфакальцидола как пролекарства является то, что он превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1α25(ОН)2D3, и, в отличие от препаратов нативного витамина D, не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией и существенно сниженной активностью фермента 1α–гидроксилазы. Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем альфакальцидола.

Многочисленные исследования, проведенные как в России (наиболее широко применяемым препаратом альфакальцидола является Альфа Д3–Тева), так и за рубежом, доказывают, что последний оказывает лучший эффект на костную ткань. Особен­нос­ти фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов определяют режим их дозирования и кратность назначения. Так, поскольку период полувыведения кальцитриола относительно короткий, для поддержания стабильной терапевтической концентрации его следует назначать не менее 2–3 раз/сут. Действие альфакальцидола развивается более медленно, однако после однократного введения оно пролонгируется, что определяет назначение дозы 0,25–1 мкг с кратностью приема 1–2 раза/сут.
Кальцитриол и альфакальцидол относятся к числу наиболее хорошо переносимых и безопасных лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения ОП. Данное положение имеет большое практическое значение в связи с тем, что их применение обычно достаточно продолжительно (может длиться несколько лет). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что при индивидуальном подборе доз препаратов витамина D на основе оценки уровня кальция в плазме крови риск развития побочных эффектов минимален. Связано это с присущей этим препаратам большой широтой терапевтического действия.

Однако при применении активных метаболитов витамина D примерно у 1–4% пациентов возможно развитие ряда побочных эффектов, наиболее частыми из которых являются гиперкальциемия и гиперфосфатемия, что связано с одним из основных механизмов их действия – усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. Оба эти эффекта могут проявляться следующими жалобами:
• недомоганием,
• слабостью,
• сонливостью,
• головными болями,
• тошнотой,
• сухостью во рту,
• запором или поносом,
•  абдоминалгиями или дискомфортом в эпигастральной области,
• болями в мышцах и суставах,
• кожным зудом,
• сердцебиением и т.д.

Однако при индивидуально подобранной дозе указанные побочные эффекты наблюдаются достаточно редко.
Для оценки эффективности и безопасности комбинации алендроната в дозе 70 мг и альфакальцидола 1 мкг было проведено несколько клинических испытаний. В таблице 8 систематизированы данные о дизайне одного из исследований [19].

Таблица 8. Исследование эффективности и безопасности комбинации алендроната в дозе 70 мг и альфакальцидола 1 мкг

Согласно полученным результатам [19] выявлено, что комбинированное лечение сопровождается достоверным повышением МПКТ в поясничных позвонках (на 6,65%) по сравнению с группой 2 (4,17%). Также отмечено повышение плотности как трабекулярных, так и кортикальных отделов костей (кости предплечья), доказано положительное влияние на показатели прочности скелета в целом.

В другом исследовании [20], проведенном Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E. и др. (результаты опубликованы в 2007 г.), наглядно продемонстрировано (табл. 9), что комбинация алендроната и альфакальцидола по влиянию на МПКТ в области поясничных позвонков и шейки бедренной кости, а также по снижению числа вертебральных и вневертебральных переломов достоверно превосходит как комбинацию алендроната и природного витамина D, так и сочетание алендроната и кальция в дозе 1000 мг. Также отмечены снижение частоты падений и уменьшение частоты и выраженности болевого синдрома, связанного с переломами позвонков.

Таблица 9. Дизайн исследования [20]

Результаты еще одного исследования [21] демонстрируют хорошую приверженность к лечению комбинированной упаковкой Тевабон. В таблице 10 представлен дизайн исследования.
В результате [21] к концу наблюдения были получены следующие результаты:
• способность выполнить тест «подъем со стула» в течение 10 с увеличилась с 26,3% до 42%;
• способность выполнить тест на оценку состояния произвольной мускулатуры «вставай и иди» повысилась с 30,6% до 47,1%, р<0,0001;
• с помощью визуальной аналоговой шкалы отмечено снижение боли в спине на 41% (изменения по шкале с 5,9 до 3,5, р<0,0001).

Таблица 10. Дизайн исследования [21]

В этом исследовании были зарегистрированы 178 по­бочных эффектов, наблюдавшихся у 85 из 2579 участников (3,3%), из которых 3 случая расценены как серьезные, но не связанные с применением препаратов. 


Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что создание комбинированного лекарственного препарата Тевабон на основе рациональной терапии, обоснованной с точки зрения как патогенеза ОП, так и фармакологических свойств, механизма действия и предшествующего опыта клинического применения алендроната и альфакальцидола, является важным шагом в развитии современной фармакотерапии этого заболевания. Данное сочетание доказывает широкие возможности «золотого стандарта» в лечении остеопороза.



Таблица 3. Доступность лечения различными группами антиостеопоретических препаратов
Таблица 4. Суточная потребность в кальции и витамине D в различные возрастные периоды
Таблица 5. Исследование сочетания 70 мг натриевой соли алендроната и 2800 МЕ колекальциферола или 5600 МЕ колекальциферола в одном препарате
Таблица 6. Влияние различных лекарственных препаратов на уровни метаболитов D [по A.R. Bowman, S. Epstein, 1997]
Таблица 7. Локализация рецепторов к витамину D
Таблица 8. Исследование эффективности и безопасности комбинации алендроната в дозе 70 мг и альфакальцидола 1 мкг
Таблица 9. Дизайн исследования [20]
Таблица 10. Дизайн исследования [21]

Литература
1. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение (клинические рекомендации) / под ред. Лесняк О.М., Беневоленской Л.И. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2010 .
2. Материалы сайта http://medvestnik.ru/archive/2010/29/3351.html.
3. Михайлов Е.Е. и соавт. Эпидемиологическая характеристика переломов костей конечностей в популяционной выборке лиц 50 лет и старше. // Остеопороз и остеопатия. – 1998. – № 2. – С. 2–6.
4. Михайлов Е.Е., Мылов Н.М. Частота новых случаев переломов позвонков в популяционной выборке лиц в возрасте 50 лет и старше. Тезисы Российского конгресса по остеопорозу. – Ярославль: Литера, 2003. – С. 63.
5. Насонов Е.Л. Профилактика и лечение остеопороза: современное состояние проблемы. // Русский медицинский журнал. – 1998. – № 6. – С. 1176–1180.
6. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. // Osteoporos Int. 19 p. 399–428.
7. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии – 2010. // International osteoporosis foundation 2011.
8. Рожинская Л.Я. Современная стратегия профилактики и лечения остеопороза. // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т. 13. – № 6. – С. 344–352.
9. Шварц Г.Я. Алендронат натрий (Теванат): современный эффективный препарат для лечения остеопороза. // Русский медицинский журнал. – 2010. – Т. 18. – № 6. – С. 393–399.
10. Enjuanes A., Ruiz–Gaspa S., Peris P. et al. The effect of the alendronate on OPG/RANKL system in differentiated primary human osteoblasts. // Endocrinology. 2010;37:180–186.
11. Lim S.–K., Poor G., Benhamou C.–L. et al. Vitamin D inadequacy is a global problem in osteoporotic women. Poster presented at Int. // Soc. Clin. Densitometry, New Orleans, Louisiana, February 16–19, 2005.
12. Lips P., Recker R.R., Rosen C.J. et al. The effect of once–weekly tablet containing alendronate and vitamin D3 for the treatment of osteoporosis. Poster, 27th Ann Meeting ASBMR, Nashville, USA, 2005.
13. Holik M.F. Vitamin D Deficiency. // NEJМ. 2007;357:266–281.
14. Шварц Г.Я. Витамин D и D–гормон. – М.: Анахарсис, 2005. – 152 с.
15. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция. // РМЖ. – 2009. – Т. 17. – № 7. – С. 477–486.
16. Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E., Rozehnal A. Superiority of a combined treatment of alendronate and plain vitamin D or alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). // Rheumatol. Int. 2007; 27: 425–434.
17. Schacht E., Ringe J.D. Risk reduction of falls and fractures, reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate: a prospective study. – Arzneimittelforschung. 2011;61(1):40–54.
18. Шварц Г.Я. Молекулярно–биологические основы создания новых лекарственных средств для лечения остеопороза: I. Остеопротегерин, ЛОПГ (RANKL) и RANK: физиологический механизм(ы) регуляции костной резорбции. // Остеопороз и остеопатии. – 2003. – № 2. – С. 21–24.
19. Felsenberg D., Bock O., Borst H. et al. Additive impact of alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass/ // J.Musculoskelet Neuronal Interact. 2011;11(1):34–45.
20. Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E., Rozehnal A. Superiority of a combined treatment of alendronate and plain vitamin D or alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). // Rheumatol.Int. 2007;27:425–434.
21. Schacht E., Ringe J.D. Risk reduction of falls and fractures, reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate: a prospective study. // Arzneimittelforschung. 2011;61(1):40–54.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak