Гипотиреоз представляет собой клинический синдром, развитие которого обусловлено гипофункцией щи­товидной железы и который характеризуется сниженным содержанием гормонов щитовидной железы в сыворотке крови.
По статистике гипотиреоз встречается сравнительно часто (примерно 2–3% всего населения России), а в скрытой форме он выявляется у 10% взрослого населения и 3% детей. Средний возраст больных гипотиреозом – 50–60 лет. Гипотиреоз намного реже встречается у мужчин, чем у женщин (в 3–9 раз чаще). Послеродовый гипотиреоз, как транзиторная форма после беременности, обнаруживается у 5–10% [1].
Синдром гипотиреоза объединяет патологические состояния, вызванные врожденной и приобретенной недостаточностью биологического участия гормонов щи­товидной железы в процессах системного становления и функционирования организма. К развитию па­то­логии приводят либо недостаточная продукция ти­ро­идных гормонов, либо снижение их биоло­ги­ческого эф­­фекта на тканевом уровне. Дефи­цит тироидных гормонов влияет на многие физиологические функции и ме­таболические процессы. Для гипотиреоза характерно сни¬жение обменных процессов, показателем ко­то­ро­го яв­ляется значительное уменьшение потребности в кислороде и замед¬ление окисли­тель­но–вос­ста­­но­ви­тель­ных реакций [2]. Тя­жесть клинического течения на­пря­мую кор­релирует с продолжи¬тельностью и выра­жен­ностью де­фицита тироидных гормонов в организме.
Среди причин развития синдрома гипотиреоза мож­но выде¬лить:
• врожденную патологию тирогенеза (аплазия или дисплазия щитовидной железы);
• недостаточное поступление йода в организм (физиологическая потребность йода человеком составляет 100–200 мг/сут.).
• нарушение биосинтеза тироидных гормонов;
• продолжительный прием тиростатиков или йодсодержащих препаратов (продуктов);
• критическое уменьшение объема функционально–актив¬ной ткани щитовидной железы (вызванное радиотерапией, оперативным вмешательством или инфильтративным процессом);
• дефицит выработки тиротропного гормона или тиротропин–рилизинг фактора;
• наличие резистентности тканей к действию ти­ро­идных гормонов.
Врожденные дефекты биосинтеза тироидных гормонов могут проявляться нарушением:
• процессов захвата йода щитовидной железой и ее транс¬порта через мембрану тироцитов (обусловлено му­тациями гена, ответственного за синтез на­трий–йод­но­го транспортера);
• синтеза тироидных гормонов в щитовидной железе (вслед¬ствие недостаточности образования тироидной пероксидазы);
• синтеза и секреции тироглобулина, а также
• дефицитом продукции тиреотропного гормона (ТТГ).
Лекарственные препараты, специфические или не¬специфические блокаторы биосинтеза тироидных гормонов, способны при длительном применении вызвать ятрогенный гипотиреоз. К этой группе относятся: ти­ростатики (производные имидазола (мерказолил, ти­ро­зол) и тиоурацила (пропицил); йодсодержащие препараты (йодид калия, р–р Люголя, амиодарон, йодсодержащие контрастные вещества, витамины), препараты лития; контрастные вещества, витамины. Прием избыточных количеств йода сопровождается ингибированием процессов его органификации с развитием гипотиреоза. Интерферон–a и интерлейкины, используемые при лече¬нии злокачественных заболеваний, вирусного гепатита, могут активизировать образование антител к тироглобулину, микросомальной фракции, что в ряде случаев может приводить к развитию цитокининдуцированного тироидита с преходящим гипотиреозом [1].
По данным эпидемиологических обследований, распростра¬ненность манифестного первичного гипотиреоза в российской популяции составляет 0,2–1%, субклинического гипотиреоза – 7–10% среди женщин и 2–3% среди мужчин. За 1 год 5% случа¬ев субклинического гипотиреоза переходит в манифестный [3].
В соответствии с патогенезом заболевания выделяют:
• первичный (тирогенный) гипотиреоз;
• вторичный (гипофизарный) гипотиреоз;
• третичный (гипоталамический) гипотиреоз;
• тканевой (транспортный, периферический) гипотиреоз.
Первичный гипотиреоз подразделяют по степени тяжести на:
• латентный
• манифестный
В зависимости от степени компенсации на:
• фазу компенсации
• фазу декомпенсации
Диагноз первичного (тирогенного) гипотиреоза мож­но поставить в том случае, когда его причинами являются патология органо¬генеза или первичное поражение щитовидной железы. Послед¬нее может быть исходом деструктивного развития неспецифи¬ческих (подострого, аутоиммунного, фиброзирующего) или специфических тироидитов, оперативного вмешательства, терапии радиоактивным йодом или продолжительного приема тиростатиков (при лечении диффузного токсического зоба). Развитие гипотиреоза является прогнозируемым исходом при лечении больных с диффузным или узловым токсическим зо¬бом с по­мощью радиоактивного йода131 в аблативной дозе.
В подавляющем большинстве (95% случаев) гипотиреоз обусловлен поражением щитовидной железы, т.е. является первичным [3].
В основе развития вторичного (гипофизарного) гипотиреоза лежит прогрессирующее снижение продукции тиротропного гормона, вызванное врожденным или приобретенным по¬ражением гипофиза. При этой фор­ме заболевания, как прави¬ло, наблюдаются нарушения секреции и других тропных гор¬монов.
Третичный (гипоталамический) гипотиреоз обусловлен сни¬жением образования тиротропин–рили­зинг фактора, причи¬ной которого является нарушение деятельности гипоталамуса или вышележащих отделов ЦНС (в ряде публикаций вторич¬ный и третичный гипотиреоз объединяют под названием цент¬ральный) [3].
Клиническая картина гипотиреоза зависит от многих факторов, в числе которых выраженность дефицита тироидных гормонов, возраст больного, скорость развития данного заболевания, наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний. Гипотиреоз – медленно прогрессирующее заболевание, манифестирующее, как правило, наличием нескольких симптомов или признаков. Клинические проявления при гипотиреозе различны и многогранны.
Основные симптомы гипотиреоза представлены в таблице 1 [1,4].
Развитие отечного синдрома является следствием накоп¬ления в коже и других тканях гидрофильных мукополисахаридов (в основном глюкуроновой кислоты) с развитием слизис¬того отека. Проявлениями отечного синдрома являются: одут¬ловатое амимичное лицо больного, узкие глазные щели (из–за периорбиталыюго отека), укрупнение мягких тканей лица, увеличение размеров языка с отпечатками зубов по латеральным краям (с нарушением артикуляции), затруднение носового ды¬хания (из–за набухания слизистой носа), нарушение слуха (связано с набуханием барабанной перепонки и евстахиевой трубы), охрипший голос (вследствие отека голосовых связок и слизистой гортани), полисерозиты, микседематозный отек ко­неч­ностей.
Как правило, перечисленные признаки обратимы при проведении адекватной заместительной терапии. Нелеченный гипотиреоз у новорожденных детей обусловливает отставание физического и умственного развития, которое редко обратимо. У взрослых, и особенно у лиц пожилого возраста, гипотиреоз является следствием аутоиммунного тироидита и может длительное вре­мя протекать в субклинической или латентной форме.
Клиническая интерпретация выявляемых гормональных нарушений при синдроме гипотиреоза [3] представлена в таблице 2.
Алгоритм диагностики
при синдроме гипотиреоза
В основе современной диагностики гипотиреоза лежит определение в крови уровня ТТГ и свободного Т4. Доминирующее значение отводится определению уровня ТТГ (рис. 1). Определение уровня свободного Т4 не является обязательным. Исследование уровня Т3 с целью диагностики гипотиреоза не показано, поскольку его снижение происходит в основном только после уменьшения свободного Т4. Изолированное снижение уровня свободного Т3 на фоне нормальных концентраций ТТГ и свободного Т4 может наблюдаться при синдроме «эутироидной патологии», обусловленной развитием выраженных системных и органных нарушений (инфаркт миокарда и постинфарктный период, распространенный инфекционный процесс, декомпенсирован­ный са­харный диабет и т.д.), при которых может нарушаться периферическое деодирование Т4 в Т3. Этот фе­но­мен не имеет отношения к гипотиреозу и не требует специальной коррекции [3].
У больных с первичным гипотиреозом, получавших заместительную терапию тироидными гормонами, повторное определение уровня ТТГ следует проводить не ранее чем через 2 ме¬сяца от начала лечения.
Продолжительное (более полугода) сохранение высокого уровня ТТГ, несмотря на достаточную дозу тироидных пре¬паратов, может указывать на развитие вторичной аденомы гипофиза (тиротропиномы).
При подозрении на нерегулярный прием пациентом тироидных гормонов необходимо одновременное ис­следование уровней ТТГ и свободного Т4. В таком случае определяется повышение концентрации ТТГ (так как пациент не получает постоянной заместительной терапии) и увеличение уровня свободного Т4 (вследствие приема большой дозы препаратов за несколько дней до визита к врачу).
В клиническом анализе крови наблюдаются нормо– или гипохромная анемия, в ряде случаев выявляется В12–дефицит¬ная анемия. В биохимическом анализе кро­ви отмечается повышение уровня холестерина, ли­по­протеидов низкой плотности, триглицеридов. При вы­раженном гипотиреозе наблюдаются увеличение уровня креатинина (при от¬сутствии почечной недостаточности), гипонатриемия и гипоосмолярность, снижение клу­бочковой фильтрации. Последнее обусловлено из­ме­нениями в работе выделительной системы с нарушением водно–солевого обмена и повышением продукции вазопрессина. Среди других показателей можно отметить по¬вышение содержания в крови ферментов (креатинфосфокиназы, аспартат–трансаминазы, лактатдегидрогеназы), а также тиротропного гормона или ти­ротропин–рилизинг гормона. Для дифференциальной диагностики между вторичным (гипофизарным) и тре­тичным (гипоталамическим) гипотиреозом прово¬дится проба с в/в введением тиротропин–рили­зинг–гор­мона (тиролиберина, ТРГ).
Дополнительные методы обследования (по специальным показаниям): УЗИ щитовидной железы, изотопная сцинтиграфия, тонкоигольная пункционная био­псия, определение антител к тканям щитовидной железы.
Субклинический гипотиреоз не имеет характерной клинической картины, поскольку свидетельствует об от­носительной тироидной недостаточности. Как правило, является одной из промежуточной стадии течения хронического аутоиммунного тироидита. Выявляется при гормональном обследовании. Характерным является не­большое повышение уровня ТТГ (<10 мМЕ/л) при нормальных значениях фракций трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4). В диагностике первичного и вторичного гипотиреоза решающее значение принадлежит изучению секреции ТТГ и исследованию поглощению радиоактивного йода щитовидной железой до и после введения гормона. Для первичного гипотиреоза характерно сниженное содержания свободного Т4 при повышенном уровне ТТГ в сыворотке крови. Низкое содержание Т4 и Т3 в сыворотке крови и сниженное поглощение йода щи­товидной железой остаются и после стимуляции ТТГ, если у больного имеется первичный гипотиреоз. При вто­ричном гипотиреозе при базальных условиях выяв­ляется сниженное содержания свободного Т4 и ТТГ в сыворотке крови. После стимуляции ТТГ уровень ти­ро­идных гормонов в сыворотке крови повышается. При третичном гипотиреозе концентрация ТТГ в сыворотке кро­ви снижена и увеличивается в ответ на введение тиролиберина [3].
Повышение исходного ТТГ в сыворотке крови является наиболее чувствительным индикатором недостаточной функции щитовидной железы после субтотальной тироидэктомии или лечения радиоактивным йодом, а также при аутоиммунном и других тироидитах. Свое­вре­менное выявление таких больных весьма важно потому, что несмотря на недостаточную секрецию ти­ро­ид­ных гор­монов, заболевание может в течение не­ко­то­рого вре­мени оставаться скрытым, но при опре­-де­лен­ных усло­виях развивается гипотироидная (микседематозная) кома. Микседематозная кома является достаточно редким, но очень грозным осложнением нелеченного гипотиреоза, клиника и лечение которой требуют отдельного освещения.
Гипотиреоз у детей также заслуживает пристального внимания. Недостаток тироидных гормонов в постнатальном периоде приводит к задержке физического и психического развития вплоть до кретинизма, поэтому необходима своевременная диагностика врожденного гипотиреоза и проведение заместительной терапии.
Диагностика врожденного гипотиреоза представляет определенные трудности. У новорожденных с различной степенью гипотиреоза, как правило, отсутствуют вы­ра­женные отклонения от нормы, т.е. масса и длина тела таких новорожденных не отличается от показателей у здоровых детей [2].
Уровень Т3 в сыворотке крови, взятой из пупочных сосудов новорожденного, значительно ниже вследствие уменьшенной конверсии Т4 в Т3 и, вероятно, отражает меньшую потребность плода в биологически активных тироидных гормонах.
Врожденный гипотиреоз можно заподозрить при наличии у новорожденных следующих симп­то­мов: за­труд­ненное дыхание, цианоз, желтуха, гипербилирубинемия, продолжающиеся более недели. Наличие пупоч­ной грыжи выявляется более чем у 50% новорожденных с гипотиреозом, иногда имеется периорбитальный отек, нос седлообразный, глаза широко расставлены. При подозрении на врожденный гипотиреоз, рекомендуется провести рентгенологическое исследование скелета. Отсутствие окостенения в области дистального эпифиза бедра и проксимального эпифиза большеберцовой кости указывает на наличие у новорожденного гипотиреоза. При врожденном гипотиреозе часто от­ме­чается на­ру­шение развития скелета. Для подтверждения диагноза проводятся вспомогательные лабо­ра­тор­ные ис­сле­дования: определение уровня холестерина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При гипотиреозе концентрация холестерина повышается, а щелочная фосфатаза понижена.
У младенцев, страдающих гипотиреозом новорожденных, в отличие от здоровых, уровень ТТГ в сыворотке крови остается повышенным и спустя 48 часов после рождения [2].
Лечение гипотиреоза
Гипотиреоз является первым эндокринным заболеванием, при котором стала использоваться заместительная терапия. До середины ХХ века лечение гипотиреоза подразумевало назначение пациентам экстрактов щитовидной железы животных. В настоящее время для заместительной терапии гипотиреоза предпочтительны препараты левотироксина. Эутироидное состояние щи­то­видной железы достигается у взрослых назначением левотироксина в дозе 1,6 мкг/кг массы тела в сутки. По­требность у детей в левотироксине значительно вы­ше и может достигать 4 мкг/кг в сутки. Начальная доза препарата и время достижения полной заместительной дозы определяется индивидуально, в зависимости от возраста, веса тела и сопутствующей патологии сердца [4].
Целью лечения гипотиреоза является стойкое поддержание в организме уровня тироидных гормонов, который удовлетворяет физиологические по­треб­ности. При лечении больных с гипотиреозом и кардиальной патологией следует проявлять большую осторожность. У пациентов старше 50 лет, страдающих гипотиреозом, которым никогда ранее не проводилось кардиальное обследование, необходимо исключить ИБС или фактор риска ИБС. Препаратом выбора при лечении гипотиреоза у больных ИБС является тироксин. Начальная доза этого препарата не должна превышать 12,5–25 мкг/сут., а увеличивать дозу тироксина на 12,5–25 мкг/сут. следует с интервалами в 4–6 недель (при условии хорошей переносимости дозы и отсутствия отрицательной ЭКГ–динамики). При появлении клинических и электрокардиографических признаков ухудшения коронарного кровообращения следует вернуться к исходной дозе тироксина и удлинить период адаптации, а также скорректировать кардиальную терапию [6].
В среднем для компенсации гипотиреоза у больных без сердечно–сосудистой патологии необходимо на­зна­чение тироксина в дозе 1,6 мкг на 1 кг веса в сутки, однако для больных ИБС клинически оптимальной мо­жет быть признана не та доза тироксина, которая позволяет полностью восстановить нормальные уровни Т4 и ТТГ в сыворотке, а та, которая смягчает симптоматику гипотиреоза, не ухудшая состояние сердца [6].
Результаты недавних исследований показали [5], что уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) может быть пре­диктором кардиоваскулярных заболеваний. Оцени­вая эффект заместительной терапии левотироксином (L–Т4) на уровни холестерина низкой плотности у пациентов с первичным гипотиреозом, Ito M. и соавт. об­на­ружили, что на фоне заместительной терапии у пациентов с манифестным гипо­тиреозом до­сто­верно уменьшилось содержание всех липидных фрак­ций крови, вкючая ЛПНП. У пациентов с субклиническим гипотиреозом произошло достоверное снижение концентрации об­щего холестерина, ЛПНП, хо­ле­сте­ри­на остатков хиломикронов и аполипопротеина В.
Субклинический гипотиреоз часто встречается в пожилом возрасте (в особенности у пожилых женщин) и имеет высокую частоту перехода в явный гипотиреоз. При субклиническом гипотиреозе, как и при явном, отмечаются нейропсихические нарушения, нарушения ли­пид­ного обмена, сердечно–сосудистой деятельности (си­столической и диастолической функции сердца, со­кратительной способности миокарда). Замес­ти­тель­ную терапию рекомендуют проводить пациентам при уровне ТТГ выше 10 мЕД/л и при наличии антител к тиреопероксидазе (ТПО). Не­од­но­значно отношение специалистов к тактике ведения пациентов с уровнем ТТГ 5–10 мЕД/л [1].
Следует отметить, что применение левотироксина у пациентов с субклиническим гипотиреозом приводит к улучшению качества жизни, памяти и психического со­стоя­ния, метаболических нарушений, выявляемых у больных, а также возможно увеличение систолической и диастолической функции сердца, уменьшение размеров щитовидной железы [1].
В настоящее время на российском рынке cуществует хорошо зарекомендовавший себя препарат левотироксина фармацевтической компании «Нико­мед»– Эутирокс.
Активное вещество Эутирокса – левотироксин, Nа–син­тетический левовращающийся изомер тироксина.
Фармакологическое действие Эутирокса
Эутирокс – препарат гормонов щитовидной железы, синтетический левовращающийся изомер тироксина. После частичного превращения в трийодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма оказывает влияние на рост и развитие тканей, на обмен веществ. При применении в низких дозах оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен.
При применении в средних дозах стимулирует рост и развитие организма, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно–сосудистой системы и ЦНС. При применении в высоких дозах угнетает выработку тиротропин–рили­зинг гормона гипоталамуса и тиротропного гормона ги­пофиза.
Показания: гипотиреоз, эутироидный зоб, в качестве заместительной терапии и для профилактики рецидива зоба после резекции щитовидной железы, рак щитовидной железы (после оперативного лечения), диф­фузный токсический зоб после достижения эутироидного состояния тиростатиками (в качестве комбинированной терапии или монотерапии), в качестве диагностического средства при проведении теста ти­роидной супрессии.
Режим дозирования Эутирокса
Суточная доза определяется индивидуально в зависимости от показаний.
При значительном повышении массы тела расчет дозы следует делать на «идеальный вес». Дозы, применяемые на на­чальном этапе заместительной терапии при гипотиреозе, приводятся в таблице 3 [7].
Рекомендуемые дозы для терапии врожденного ги­потиреоза приведены в таблице 4 [7].
Грудным детям суточную дозу Эутирокса дают в один прием за 30 мин. до первого кормления. Таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси непосредственно перед приемом препарата.
При тяжелом, длительно существующем гипотиреозе лечение следует начинать с особой осторожностью в низких дозах – 12,5 мкг/сут. Дозу увеличивают до поддерживающей через более продолжительные интервалы времени – на 12,5 мкг/сут. каждые 2 недели – и чаще определяют уровень ТТГ в крови.
Рекомендуемые дозы препарата при различных показаниях приведены в таблице 5 [7].
При гипотиреозе Эутирокс принимают, как правило, в течение всей жизни.
При тиреотоксикозе препарат принимают в комплексной терапии с тиростатиками после достижения эутироидного состояния. Во всех случаях длительность лечения препаратом определяется индивидуально.
Противопоказания: нелеченный тиротоксикоз, ост­рый инфаркт миокарда, нелеченная недостаточность коры надпочечников, повышенная индивидуальная чувствительность к препарату.
Благодаря наличию большого выбора дозировки препарата в одной таблетке, можно более точно подо­брать необходимую дозу препарата.
Минимальная дозировка составляет 25 мкг, а максимальная 150 мкг. Таким образом, примение в клинической практике Эутирокса 25, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг позволяет осуществить наиболее широкий спектр дозировки для лечения гипотиреоза и других заболеваний щитовидной железы у пациентов разных возрастных групп, что имеет особое значение для пациентов с сопутствующей кардиальной патологией.
С появлением на российском рынке Эутирокса эндокринологи получили возможность выбора различной дозировки левотироксина. Различная дозировка таблеток позволяет врачам и пациентам осуществлять наиболее точный подбор дозировки Эутирокса, тем са­мым лучше достигать компенсации в лечении заболеваний щитовидной железы и при необходимости производить коррекцию в лечении.
Лечение гипотиреоза левотироксином (Эутирокс) повышает качество жизни пациентов, уменьшает нейропсихические проявления, а также способствует снижению риска кардиоваскулярных заболеваний и увеличению сократительной способности миокарда. Назначение терапии при гипотиреозе требует индивидуального дозирования препарата.

Литература
1. М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская «Фундаментальная и клиническая тироидология».Москва 2007год, стр. 543–546.
2. М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство. – М.: Медицина, 2002. – 752 с.
3. И.И. Дедов, Г.А.Мельниченко, И.В Пронин, В.В.Фадеев «Клиника и диагностика эндокринных нарушений», Москва 2005год, стр.45–47, 52–57.
4. В.В.Фадеев, Г.А.Мельниченко «Гипотиреоз» 2002 год.
5. Ito M., Arishima T., Kudo T. et al. Effect of L–Thyroxine Replacement on Non –Нigh–Density Lipoprotein Cholesterol in Hypotiroid Patients// J. Clin.Endoсrinol. Metab. 2006.V.92. P. 608– 611.
6. Г.ф.Александрова, Е.А.Трошина, Абдулхабирова Особенности течения и терапия у пациентов с гипотиреозом и ИБС. «Лечащий врач», 07–08 –2002год.
7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 2007 год.