Диагностика субклинического гиперкортицизма среди больных алиментарным ожирением

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 06.05.2015 стр. 432
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Древаль А.В., Чеканова А.В., Комердус И.В. Диагностика субклинического гиперкортицизма среди больных алиментарным ожирением // РМЖ. 2015. №8. С. 432

У лиц с ожирением, как известно, вероятность обнаружения повышенного уровня кортизола плазмы и мочи повышена [1, 2]. Больные ожирением могут быть отнесены к группе с повышенным риском выявления субклинического гиперкортицизма (СГ) хотя бы потому, что выявленный лабораторно гиперкортицизм может быть поводом для более детального исследования состояния и функции надпочечников у больного. В связи с этим в нашей работе были изучены распространенность и, соответственно, целесообразность обследования на СГ больного с алиментарным ожирением без сахарного диабета.

Материал и методы

На наличие эндогенного СГ обследованы 55 пациентов, госпитализированных в отделение терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» с направительным диагнозом «алиментарное ожирение» (АО). В таблице 1 указаны основные параметры включенных в исследование пациентов.

Всем пациентам проведены рутинные лабораторные исследования: биохимический анализ крови, общий анализ крови и мочи. Критерии исключения из исследования: 1) отсутствие информированного согласия на обследование; 2) возраст моложе 18 лет; 3) беременность и лактация; 4) установленные ранее синдром эндогенного гиперкортицизма, депрессия, хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, алкоголизм, гипогликемические состояния; 5) прием препаратов, влияющих на интерпретацию результатов [3].

После разъяснения цели исследования и подписания пациентом информированного согласия проведены скрининговые исследования в 3 этапа.

1-й этап – исследования на исключение эндогенного гиперкортицизма (55 больных):

  • кортизол плазмы натощак (КПН);
  • суточная экскреция свободного кортизола с мочой (СКМ);
  • кортизол плазмы после малой (ночной) пробы с дексаметазоном 1 мг (МДП-1). Проба считалась отрицательной (т. е. гиперкортицизм подтверждался) при уровне кортизола крови после МДП-1 >50 нмоль/л [3, 4].

2-й этап – исследования на верификацию СГ у лиц с отрицательной МДП-1 (независимо от результатов СКМ и КПН) (20 больных):

  • кортизол плазмы после приема 0,5 мг дексаметазона каждые 6 ч (2 мг/сут) в течение 48 ч, так называемая вторая МДП (МДП-2).

3-й этап – установление источника эндогенного гиперкортицизма у лиц с отрицательной МДП-2 (5 больных):

  • уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме (8:00);
  • визуализирующие методы обследования (магнитно-резонансная томография области гипофиза или мультиспектральная компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства).

Лабораторные исследования проводились в биохимической лаборатории ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» (руководитель – проф. Р.С. Тишенина). Уровень кортизола плазмы определяли методом радиоиммунного анализа после центрифугирования при 2000 об./мин (референсные значения утром – 190–650 нмоль/л). Уровень АКТГ в плазме крови определяли методом иммунорадиометрического исследования (Immulite 2000, США) (референсные значения утром – 0,8–11 пмоль/л). Суточную экскрецию СКМ определяли методом радиоиммунного анализа (DSL-2100, США) (референсные значения – 80–250 нмоль/л/сут).

Статистический анализ данных проводился при помощи программы IBM SPSS Statistics (версия 20.0.0.1). Сравнение между переменными проводили с использованием Mann – Whitney U-теста и t-критерия Стьюдента. Коэффициенты корреляции определены при помощи теста Спирмена. Статистическая значимость установлена на уровне 5% (р<0,05).

Результаты исследования и обсуждение

В результате обследования на 1-м этапе отрицательная МДП-1 выявлена у 20 из 55 пациентов (36,4%) (табл. 2). Методика проведения и результаты МДП-1 у больных АО оценивались согласно протоколу, т. е. погрешности технического выполнения пробы минимизированы.

С целью оптимизации алгоритма обследования проводилось сравнение групп с отрицательной и положительной МДП-1 по некоторым клинико-лабораторным показателям (табл. 2). В результате не выявлено статистически значимых различий (р>0,05) по клиническим (возраст, индекс массы тела (ИМТ)) и биохимическим параметрам (калий плазмы, общий холестерин). По уровню исходного КПН и суточной экскреции СКМ группы с отрицательной и положительной МДП-1 также достоверно не отличались.

В результате обследования на 2-м этапе уровень кортизола крови выше порогового значения 50 нмоль/л (отрицательная МДП-2) выявлен у 5 (женщины) из 55 пациентов (9%). Клинические и лабораторные данные больных в зависимости от результатов МДП-2 представлены в таблице 2. Исходный уровень кортизола плазмы у обследованных с отрицательной или положительной МДП-2 был в нормальных пределах. Различий в уровнях СКМ между этими группами не получено.

Таким образом, с помощью МДП-2 органический гиперкортицизм исключен у 15 больных из 20 (75%), у которых МДП-1 была отрицательной.

Оценивался риск выявления СГ у больных ожирением в зависимости от степени повышения уровня КПН, СКМ и от комбинации отрицательной МДП-1 с повышенными показателями кортизола крови и мочи.

У пациентов с АО мы не обнаружили такого уровня КПН, который впоследствии позволял бы с высокой вероятностью говорить об отсутствии снижения уровня кортизола плазмы в ходе МДП-1. Исследование СКМ также не выявило определенных значений, позволяющих диагностировать СГ, поскольку у значительного числа больных (64%) его уровень был в норме.

Пациенты с АО, обследованные по предложенному алгоритму, распределены по результатам диагностических тестов (табл. 3).

Оценим, насколько исследование уровня кортизола плазмы и мочи не совпадает или совпадает с результатами МДП-1 и МДП-2. В случае, когда МДП-1 положительна (эндогенный гиперкортицизм исключен), у 49% обследованных уровни СКМ и КПН нормальны (табл. 3). Следовательно, у 51% больных исследование экскреции кортизола с мочой или уровня кортизола крови может вводить в заблуждение и приводить к гипердиагностике гиперкортицизма. При этом чаще всего такого рода ошибки возникают, если ориентироваться только на уровень СКМ (23%), и в наименьшей степени, если учитывать только КПН или одновременное повышение уровня кортизола крови и мочи (14 и 14% соответственно).

При отрицательной МДП-1 также оказалось, что среди лиц с достаточно высокой вероятностью эндогенного гиперкортицизма (МДП-1 отрицательная) нормальные уровни СКМ и КПН встречаются в 45% случаев. В то же время у 55% обследованных с отрицательной МДП-1 были повышены уровни кортизола плазмы, мочи или одновременно плазмы и мочи, что могло бы навести врача на мысль о гиперкортицизме у обследуемого с АО (табл. 3). В этом случае повышенный уровень только СКМ (20%) или одновременно СКМ и КПН (25%) чаще совпадает с результатами МДП-1, чем повышенный уровень кортизола только в крови (10%).

После МДП-1 36% больным необходимо проводить дальнейшее обследование. Рассмотрим теперь результаты МДП-2 (табл. 4) и определим, возможно ли по данным исходных уровней СКМ и КПН сразу отобрать больных АО, которым целесообразно проводить МДП-2. Если не обследовать больных, у которых уровни СКМ и КПН нормальны, тогда потеря недиагностированного СГ составит лишь 10% против 35% у тех, у кого также в норме были диагностические пробы (табл. 4). Если включать в исследование МДП-2 только больных, у которых повышен уровень КПН (с или без высокого СКМ), тогда больных с СГ в данной группе не окажется, а больных, которым не было необходимости проводить МДП-2, будет 35% (табл. 4). И наоборот, если включать больных с повышенным уровнем СКМ (с или без высокого КПН), недиагностированных больных с СГ окажется 15%, а тех, которым не нужно было проводить обследование, – 30%. С учетом вышесказанного нельзя использовать данные исходных уровней КПН или СКМ для рекомендации проводить дальнейшее обследование (т. е. МДП-2) на исключение СГ у больных АО.

Все 3 показателя 1-го этапа обследования (уровни КПН, а также кортизола плазмы после МДП-1, СКМ) были выше нормальных значений у 5 (9%) больных. В некоторых работах повышения уровня этих 3-х показателей достаточно для подтверждения СГ [5]. В других работах в качестве дополнительного метода исследования рекомендовалось проведение МДП-2 [6, 7]. В нашем случае у всех 5 обследованных выявлено подавление уровня кортизола плазмы в ходе МДП-2 более 50 нмоль/л. Таким образом, диагноз СГ, скорее всего, не может быть установлен без МДП-2, даже если у обследуемого повышены уровни КПН, СКМ и отрицательная МДП-1.

В случае, когда после МДП-1 пороговое значение для кортизола плазмы после пробы согласно современным рекомендациям составляет 50 нмоль/л [7, 8], было выявлено большое число больных с отрицательной МДП-1 (38%). Использование традиционного диагностического порога в 140 нмоль/л в нашем случае привело к снижению процента больных с отрицательной МДП–1 – с 38 до 8%. Вместе с тем в группу больных АО с отрицательной МДП-2 (СГ) вошли только больные, имевшие уровень кортизола крови 50–140 нмоль/л после МДП-1. Таким образом, использование диагностического порога кортизола плазмы 140 нмоль/л после МДП-1 при АО не гарантирует выявление СГ. Однако повышение диагностического критерия в ходе МДП-1 до 60 нмоль/л дает 100% чувствительность и 78% специфичность, что говорит о возможности использования данного порога для диагностики СГ среди больных АО.

Итак, отсутствие подавления уровня кортизола плазмы после МДП-1, а затем и после МДП-2 было выявлено у 5 из 55 больных АО. Для выявления органической причины гиперкортицизма (синдром или болезнь Иценко – Кушинга) у этих больных проведен 3-й этап исследования – инструментальное обследование. По результатам обследования только у 1 из 5 выявлены изменения (микроаденома гипофиза) – по данным визуализирующих методов. У остальных пациентов органической причины СГ не выявили (4 человека).

Использование скрининговых тестов, возможно, может улучшить диагностику СГ у пациентов с АО [9]. Однако существуют исследования, указывающие, что результаты скрининговых тестов могут быть ложноположительными у пациентов с избыточным весом и ожирением [10, 11].

Ни у одного больного мы не получили «классический» вариант СГ, т. к. при имеющемся лабораторно подтвержденном гиперкортицизме не выявлены изменения в надпочечниках. Всем больным рекомендовано динамическое наблюдение с повторным обследованием.

Выводы

1. Не было получено таких исходных значений уровней СКМ или КПН, которые повышают вероятность выявления отрицательной МДП-1 или МДП-2.

2. Даже если у обследуемого с АО одновременно повышены уровни КПН и СКМ, и, кроме того, в МДП-1 не подавляется секреция кортизола, это не приводит к повышению вероятности СГ, верифицируемого в МДП-2. Отсюда следует, что указанная комбинация не может являться при ожирении критерием отбора для проведения МДП-2.

3. Не выявлено корреляции между показателем ИМТ и уровнями КПН или СКМ, а также достоверных различий в уровнях ИМТ в группах с отрицательными и положительными как МДП-1, так и МДП-2.

4. Наличие у пациента ожирения без сахарного диабета 2-го типа не является фактором, увеличивающим вероятность выявления эндогенного СГ, и потому ожирение не может рассматриваться как фактор повышенного риска выявления СГ.

Литература
  1. Praveen E.P., Sahoo J.P., Kulshreshtha B., Khurana M.L., Gupta N., Dwivedi S.N., Kumar G., Ammini A.C. Morning cortisol is lower in obese individuals with normal glucose tolerance // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2011. No. 4. P. 347–352.
  2. Basu R., Singh R.J., Basu A., Chittilapilly E.G., Johnson M.C., Toffolo G., Cobelli C.,. Rizza R.A. Obesity and Type 2 Diabetes Do Not Alter Splanchnic Cortisol Production in Humans // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005. Vol. 90. No. 7. P. 3919–3926.
  3. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M., Montori V.M. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008. Vol. 93. No. 5. P. 1526–1540.
  4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Платонова Н.М. Болезнь Иценко – Кушинга (патогенез, клиника, диагностика, лечение): методическое пособие для врачей. М., 2000. 40 с.
  5. Elamin M.B., Murad M.H., Mullan R., Erickson D., Harris K., Nadeem S., Ennis R., Erwin P.J., Montori V.M. Accuracy of Diagnostic Tests for Cushing’s Syndrome: A Systematic Review and Metaanalyses // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008. Vol. 93. No. 5. P. 1553–1562.
  6. Newell-Price J., Trainer P., Besser M., Grossman А. The Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing’s Syndrome and Pseudo-Cushing’s States // Endocrine Reviews. 1998. Vol. 19. No. 5. P. 647–672.
  7. Wood P.J., Barth J.H., Freedman D.B., Perry L., Sheridan B. Evidence for the low dose dexamethasone suppression test to screen for Cushing’s syndrome-recommendations for a protocol for biochemistry laboratories // Annals of Clinical Biochemistry. 1997. Vol. 34. No. 3. P. 222–229.
  8. Pecori Giraldi F., Pivonello R., Ambrogio A.G., De Martino M.C., De Martin M., Scacchi M., Colao A., Toja P.M., Lombardi G., Cavagnini F. The dexamethasonesuppressed corticotropin-releasing hormone stimulation test and the desmopressin test to distinguish Cushing’s syndrome from pseudo-Cushing’s states // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007. Vol. 66. No. 2. P. 251–257.
  9. Tiryakioglu О., Ugurlu S. Yalin S. Yirmibescik S., Caglar E., Ozgil Yetkin D., Kadioglu P. Screening for Cushing's syndrome in obese patients // Clinics. 2010. Vol. 65. No. 1. P. 9–13.
  10. Baid S.K., Rubino D., Sinaii N., Ramsey S., Frank A., Nieman L.K. Specificity of Screening. Tests for Cushing’s Syndrome in an Overweight and Obese Population // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009. Vol. 94. No. 10. P. 3857–3864.
  11. Древаль А.В., Комердус И.В., Мурзина А.В., Нечаева О.А., Тишенина Р.С., Бородина Е.Г., Анашкина Г.А. Распространенность субклинического гиперкортицизма среди больных с сахарным диабетом 2 типа и алиментарным ожирением // Проблемы эндокринологии. 2014. № 1. С. 9–17.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak