Динамика гормональных нарушений функционального характера на фоне выраженной регрессии висцеральной жировой ткани при лечении пациентов с ожирением

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 07.05.2009 стр. 712
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л. Динамика гормональных нарушений функционального характера на фоне выраженной регрессии висцеральной жировой ткани при лечении пациентов с ожирением // РМЖ. 2009. №10. С. 712

Современная медицина рассматривает ожирение как самостоятельное многофакторное, хроническое, рецидивирующее заболевание, требующее серьезного лечения с позиции доказательной медицины и под контролем врача [1,2]. Неуклонный рост избыточной массы тела и ожирения обусловлен несоответствием эволюционно сложившихся нейрогормональных и метаболических механизмов поддержания энергетического гомеостаза с образом жизни и питанием современного человека [3,4]. Известно, что гормональные и, в частности, нейроэндокринные нарушения наряду с генетическими факторами, индивидуальными особенностями питания могут играть определенную роль в развитии ожирения. В то же время некоторые из этих расстройств могут развиваться уже вторично по мере увели­чения массы тела (МТ) и, следовательно, снижение МТ способствовало бы ликвидации гормонально обус­лов­ленных проявлений заболевания [5,6].

При тщательном анализе отечественной и зарубежной литературы можно сделать заключение, что многие десятилетия ученых из разных стран интересовали изменения эндокринной системы у пациентов с ожирением. В данной работе мы будем рассматривать изменения уровней таких гормонов, как св. Т3, св. Т4, ТТГ, пролактин и кортизол.
В нашем организме нет такой системы, на которую бы не влиял дефицит или избыток тиреоидных гормонов. Активно действуя на энергетический обмен, углеводный и жировой метаболизм, они изменяют массу тела, способствуя ее увеличению при дефиците уровня тиреоидных гормонов и, наоборот, уменьшая ИМТ при гиперсекреции [7,8]. Таким образом, ТТГ может оказывать самостоятельные эффекты на жировую ткань, как влияя на метаболизм в ней, так и на распределение в организме. В данной работе основной задачей являлось изучение динамики уровня ТТГ при регрессии висцеральной жировой ткани в период лечения пациентов с ожирением [9–11].
Влияние глюкокортикоидов на метаболизм липидов имеет тканевую, органную специфичность и зависит от длительности и выраженности гиперкортицизма, уровня других гормонов – инсулина, тиреоидных гормонов, катехоламинов, соматотропного гормона, лептина. Имеются достоверные данные, что уровень кортизола влияет на формирование ожирения в зависимости от распределения жировой ткани, а также от регулярности, обильности питания и состава пищи [12,13]. Поэтому в этой работе авторы пытались доказать не только взаимосвязь между повышенным уровнем кортизола и индексом массы тела, но и зависимость гиперкортизолемии от фенотипа ожирения.
По данным из литературных источников, у 40–60% пациентов с гиперпролактинемией отмечается ожирение различной степени выраженности, которое может объясняться физиологическими эффектами пролактина, обладающего прямым стимулирующим действием на b–клетки поджелудочной железы и участию в развитии тканевой инсулинорезистентности. Также пролактин может напрямую влиять на клетки жировой ткани, стимулируя пролиферативные и метаболические процессы в адипоцитах, приводя к увеличению количества жировой ткани и развитию лептинорезистентности, которое может регрессировать при нормализации пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови на фоне лечения агонистами дофамина. В данной работе акцент делался не только на уровень пролактина у пациентов с ожирением, но и на его изменения в динамике лечения ожирения [14–16].
Целью настоящего исследования являлась оценка динамики гормональных нарушений функционального характера на фоне выраженной регрессии висцеральной жировой ткани при лечении пациентов с ожирением.
Материалы и методы
Для выполнения поставленной цели были отобраны и наблюдались 100 пациентов (87 женщин и 13 мужчин) с ожирением (ИМТ 36,9±3,1 кг/м2, висцерального характера, ОТ у женщин 99,7±5,74 см, 104,6±4,79 см у мужчин, в возрасте 38,6 ± 8,2 лет), длительность которого составила в среднем по группе 8,4±1,7 лет. Без выраженной сопутствующей патологии (табл. 1).
Все отобранные в исследование пациенты проходили обследование: клинический осмотр с измерением АД, ЧСС, оценка антропометрических параметров – измерение массы тела, рост, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), а также расчет индекса массы тела (ИМТ) и соотношения окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ). Проводились лабораторные исследования – измерение уровней св. Т4, св. Т3, тиреотропного гормона, кортизола и пролактина. В дальнейшем объем инструментальных исследований определялся индивидуально. По показаниям проводилось УЗИ щитовидной железы на аппарате «АЛОКА–630» (Япония) с ис­пользованием линейного датчика 7,5 МГц, а также магнитно–резонансная и компьютерная томография.
Всем пациентам проводились мероприятия, на­прав­ленные на снижение веса. Больным ожирением вы­давались рекомендации по изменению образа жизни и питания, была назначена гипокалорийная диета с дефицитом 500–600 ккал по сравнению с расчетным показателем, с содержанием жиров <30%, углеводов – 50–55%, белков – 15–20%.
Через 12 недель при недостаточной эффективности лечебных мероприятий, добавляли медикаментозную терапию.
Плановые визиты к врачу проводились 1 раз в 3–4 не­дели, в рамках которых проводился систематический контроль клинических, антропометрических данных. Лабораторные, гормональные и инструментальные исследования повторялись 1 раз в 24 недели или чаще, при необходимости. Общая продолжительность наблюдения составила 96 недель, длительность активной терапии 84 недели.
Статистическая обработка полученных в ходе ис­следования результатов осуществлялась с помощью программ Microsoft Exсel 7.0 с использованием вложенного пакета статистической обработки данных. Ре­зуль­та­ты представлены в виде М±STD, где М – выбороч­ное среднее, STD – выборочное стандартное отклонение. Достоверность различий определялась с помощью t–критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при значениях p<0,05.
Результаты исследования
Состояние гормонального статуса
у пациентов с ожирением до начала лечения
В результате комплексного обследования пациентов с ожирением (ИМТ 36,9±3,1 кг/м2) были выявлены нарушения показателей уровней ТТГ, кортизола и пролактина выше пределов нормальных значений. При углубленном анализе было установлено, что у 60% (60 человек) больных, имевших ожирение (ИМТ 36,3±3,2 кг/м2), показатели секреции ТТГ, кортизола и пролактина были в пределах нормальных значений.
У 40% (40 человек) больных с ожирением (ИМТ 37,6±2,9 кг/м2) были установлены нарушения показателей уровней этих гормонов, которые нуждались в дальнейшей верификации диагноза. Подавляющее большинство из этих обследованных больных (28 из 40) характеризовались нарушением показателей всех трех гормонов.
Среди этих больных наиболее частым нарушением было повышение уровней тиреотропного гормона ТТГ – у 36% (36 пациентов), что свидетельствовало о гипофункции щитовидной железы. Более того, у 6% отмечалось (6 пациентов) изолированное повышение уровня ТТГ. У 2 пациентов при повышенном уровне ТТГ было выявлено сочетанное повышение уровней пролактина.
На втором месте по частоте выявляемости находились больные с гиперпролактинемией – 32% (32 пациента), у 2% было выявлено повышение пролактина и ТТГ, у 2% имела место изолированная гиперпролактинемия.
На третьем месте по частоте встречаемости находились пациенты с гиперкортизолемией, из которых только 2 пациента имели изолированное повышение уровня кортизола (рис. 1, схема 1).
Пациенты с повышенным уровнем ТТГ
Пациенты с повышенным уровнем ТТГ(n=36) (средний возраст по группе 38,8±8,3 лет) характеризовались выраженным ожирением (ИМТ в среднем по группе составил 37,40±2,94 кг/м2, исходный вес составил 104,7±13,3 кг), висцерального характера: ОТ у женщин составил 100,42±3,69 см у мужчин – 103,80±1,10 см, ОТ/ОБ у женщин 0,92±0,03, у мужчин – 0,97±0,02.
При анализе объективного осмотра и инструментального обследования пациентов с повышением гормона ТТГ у 7 пациентов (уровень ТТГ 25,09±3,43 МЕ/мл (n=0,3–5,0 МЕ/мл), уровень св. Т3 8,4±0,6 МЕ/мл (n=10–21 МЕ/мл), св. Т4 9,1±0,6 МЕ/мл (N=11–23 МЕ/мл), были отмечены характерные для гипотиреоза жалобы, на УЗИ щитовидной железы у 5 из 7 пациентов были выявлены признаки хронического тиреоидита, у двух остальных пациентов – увеличение щитовидной железы в объеме. Этим пациентам был поставлен диагноз гипотиреоза и назначена терапия тиреоидными гормонами с последующей рекомендацией коррекции веса на фоне стойкой компенсации гипотиреоза. Таким образом, эти пациенты выбыли из статистического анализа.
У оставшихся 29 пациентов (уровень ТТГ 10,36±2,28 МЕ/мл (n=0,3–5,0 МЕ/мл), уровень св.Т3 14,6±1,1 МЕ/ мл (n=10–21 МЕ/мл), св. Т4 17,3±1,9 МЕ/ мл (n=11–23 МЕ/мл) органической патологии со стороны щитовидной железы не было выявлено. Этим пациентам был поставлен диагноз субклинический гипотиреоз и рекомендовано первичное снижение массы тела, с последующим рассмотрением в случае необходимости вопроса о назначении специфического лечения.
Пациенты с гиперпролактинемией
Исходно пациенты с гиперпролактинемией (n=32) характеризовались выраженным ожирением (ИМТ в среднем по группе составил 37,60±3,06 кг/м2) висцерального характера, ОТ у женщин составил 101,19±4,19 см, у мужчин – 102,6±2,79 см, ОТ/ОБ у женщин 0,92±0,03, у мужчин – 0,97±0,02.
При более тщательном обследовании всей группы пациентов с гиперпролактинемией – у 7 из 32 через 24 недели только комплексного лечения ожирения уровень пролактина снизился незначительно, составив в среднем 1851,8±173,84 МЕ/мл. При дополнительном исследовании (МРТ гипофиза) никаких объемных образований не было обнаружено. 7 пациентам с отсутствием зна­чительного снижения пролактина было назначено спе­циализированное лечение препаратом бромокриитин в начальной дозировке 2,5 мг перед сном. Соот­вет­ствен­но, эти пациенты были исключены из статистического анализа. Остальным пациентам было предложено продолжать комплексную терапию ожирения с динамическим наблюдением без назначения специфического лечения.
Пациенты с гиперкортизолемией
Исходно пациенты с гиперкортизолемией (n=30) на старте характеризовались выраженным ожирением (ИМТ 37,50±3,04 кг/м2) висцерального характера, ОТ у женщин составила 100,68±3,86 см, у мужчин – 106,20±5,59 см, ОТ/ОБ у женщин 0,91±0,03, у мужчин – 0,97±0,02. Данные объективного осмотра и инструментального обследования пациентов с гиперкортизолемией не выявили органной патологии на уровне надпочечников и гипофиза. Установленные нарушения были расценены как функциональные на фоне выраженного и длительного ожирения, в связи с чем этим больным была предложена комплексная программа снижения веса. Эти больные были поставлены на диспансерный учет с последующим наблюдением в динамике, на фоне коррекции веса.
На 72–й неделе у 4 пациентов было установлено повышение уровня кортизола, при повторной компьютерной томографии надпочечников были выявлены
объем­ные образования надпочечников. Этим пациентам было рекомендовано оперативное лечение, и они были исключены из статистического анализа.
Состояние гормонального статуса
у пациентов с ожирением после
96 недель лечения
Пациенты с повышенным уровнем ТТГ
Через 24 недели комплексного лечения ожирения статистически достоверного снижения массы тела добиться не удалось: ИМТ в среднем по группе снизился незначительно по сравнению с исходными значениями и составил 36,20±3,10 кг/м2, р>0,05. Однако отмечалось статистически достоверное снижение ОТ по сравнению с исходными данными 97,79±3,59 см, р<0,05. Также был произведен анализ динамики уровней ТТГ через 24 недели комплексной терапии ожирения, и было установлено, что уровень ТТГ снизился незначительно по сравнению с исходными величинами (с 10,36±2,28 до 9,20±2,40 МЕ/мл, р>0,05). Так как уровни св. Т3 и св. Т4 были в пределах N, пациентам было предложено продолжать лечение ожирения по соответствующей схеме без назначения специфического лечения с тщательным анализом состояния в динамике и с последующим контролем всех антропометрических данных и уровня тиреоидных гормонов.
Через 48 недель динамического наблюдения пациентов с ожирением на фоне подобранной терапии ожирения было выявлено статистически достоверное улучшение всех антропометрических показателей. ИМТ в среднем по группе снизился с 37,40±2,94 до 35,40±2,80 кг/м2, р<0,05, ОТ с 100,89±3,64 до 96,69±3,68 см, р<0,05. На этом фоне была выявлена положительная динамика снижения уровня ТТГ. Пока­за­те­ли снизились по сравнению с исходными с 10,36±2,28 до 8,82±2,51 МЕ/мл, р<0,05. При повторном объективном и инструментальном обследовании органической патологии со стороны щитовидной железы не было выявлено, поэтому пациентам было предложено только продолжать комплексную терапию по снижению веса с последующим осмотром, измерением всех антропометрических данных и контролем уровня ТТГ в динамике.
Через 96 недель наблюдения пациентов с повышенным уровнем ТТГ, отмечалось не только снижение ИМТ и ОТ: ИМТ с 37,40±2,94 до 31,1±2,00 кг/м2, р<0,05, ОТ с 100,89±3,64 до 89,64±3,86 см, р<0,05, но и значительное снижение и нормализация уровня гормона ТТГ с 10,36±2,28 до 4,01±1,93 МЕ/мл, р<0,05 (табл. 2).
При анализе полученных данных отмечено снижение уровня ТТГ до нормы у 23 пациентов из 29 (80%). Пациентам, у которых отмечалось значительное снижение массы тела и снижение уровня ТТГ до нормы, было рекомендовано контролировать массу тела правильным питанием и усилением физической нагрузки для стабилизации веса тела, а также проходить обязательный осмотр у врача–эндокринолога 1 раз в 24 недели для контроля состояния уровня ТТГ. У остальных 6 пациентов было также отмечено значительное снижение уровня ТТГ, но он превышал норму. Этим пациентам рекомендовано продолжение лечения ожирения, дальнейшее наблюдение и повторный осмотр у эндокринолога каждые 24 недели, повторное дополнительное обследование, включающее в себя лабораторное (уровень св. Т3, св. Т4 и ТТГ в крови), УЗИ щитовидной железы и МРТ гипофиза.
Пациенты с гиперпролактинемией
Через 24 недели комплексного лечения пациентов с гиперпролактинемией статистически достоверного снижения массы тела не удалось добиться: ИМТ в среднем по группе снизился незначительно по сравнению с исходными показателями: с 37,60±3,06 до 36,70±3,09 кг/м2, р>0,05. Однако отмечалось статистически достоверное снижение ОТ по сравнению с исходными данными со 101,41±4,00 до 99,47±3,65 см, р<0,05. Был произведен анализ динамики уровней пролактина через 24 недели терапии, и было установлено, что статистически достоверного снижения не отмечалось, хотя было зарегистрировано небольшое снижение гиперпролактинемии по сравнению с исходными значениями: с 1209,30±329,27 до 1024,60±300,19 МЕ/мл, р>0,05.
Через 48 недель динамического наблюдения пациентов с ожирением на фоне подобранной терапии ожирения было выявлено статистически достоверное улучшение всех антропометрических показателей. Дина­мика ИМТ в среднем по группе составила с 37,60±3,06 до 35,80±3,04 кг/м2, р<0,05, ОТ со 101,41±4,00 до 98,44±4,15, р<0,05. На этом фоне была выявлена положительная динамика уровней пролактина. Пока­за­тели снизились по сравнению с исходными и составили с 1209,30±329,27 до 869,73±278,72 МЕ/мл, р<0,05. Объек­тивное и инструментальное обследование в динамике не выявило никакой органной патологии со стороны гипофиза. С учетом полученных данных, у пациентов с гиперпролактинемией подобранная комплексная терапия ожирения была продолжена до 96 недель.
Через 96 недель комплексного лечения пациентов с ожирением и с гиперпролактинемией отмечалось статистически достоверное снижение как антропометрических данных, так и уровней пролактина: так, ИМТ снизился с 37,60±3,06 до 31,30±2,09 кг/м2, р<0,05, ОТ – со 101,41±4,00 до 90,50±3,71 см, р<0,05, пролактин – с 1209,30±329,27 до 597,14±252,67 МЕ/мл, р<0,05 (табл. 3).
Через 96 недель на фоне комплексного лечения ожирения было отмечено снижение уровня пролактина до нормальных значений у 20 пациентов из 25 (80%). 20 пациентам, добившимся отличных результатов по снижению массы тела с одновременным снижением уровней пролактина, было рекомендовано продолжать контролировать вес тела, соблюдать правильное питание для стабилизации массы тела. Остальным 5 пациентам было рекомендовано, помимо продолжения программы по снижению массы тела, дальнейшее наблюдение и повторный осмотр у эндокринолога каждые 24 недели, повторное дополнительное обследование, как лабораторное (уровень пролактина и Макропролактина в крови), так и МРТ головного мозга (прицельно гипофиз).
Пациенты с гиперкортизолемией
Через 24 недели комплексной медикаментозной терапии с изменением образа жизни у пациентов с гиперкортизолемией статистически достоверного снижения массы тела добиться не удалось: ИМТ в среднем по группе составил 36,60±3,17 кг/м2, р>0,05. Однако отмечалось статистически достоверное снижение ОТ по сравнению с исходными данными 98,73±4,27 см, р<0,05. На этом фоне не отмечалось статистически достоверного снижения уровней кортизола, но была зарегистрирована тенденция к уменьшению выраженности гиперкортизолемии по сравнению с исходными значениями: с 479,53±86,52 до 388,11±78,46 нг/мл, р>0,05. Согласно дизайну исследования пациентам не было назначено специфическое лечение. Все пациенты с гиперкортизолемией продолжали лечение только ожирения.
Через 48 недель ведения пациентов с гиперкортизолемией на фоне подобранной терапии отмечалось статистически достоверное улучшение всех антропометрических показателей. Динамика ИМТ в среднем по группе – с 37,50±3,04 до 35,30±2,86 кг/м2, р<0,05. Не отмечалось изменений индекса ОТ/ОБ, однако отмечалось статистически достоверное снижение ОТ со 101,60±4,58 до 97,77±4,54 см, р<0,05. На этом фоне была статистически значимая динамика уровня кортизола: средний показатель снизился по сравнению с исходным с 479,53±86,52 до 289,52±92,05 нг/мл, р<0,05. В связи с этим, учитывая положительную динамику не только по снижению массы тела, но и по снижению уровня кортизола, пациенты продолжали комплексную терапию ожирения.
Через 96 недель отмечалось статистически достоверное снижение ИМТ, ОТ, ОБ. Так, ИМТ в среднем по группе снизился с 37,50±3,04 до 33,8±3,17 кг/м2, р<0,05, ОТ – со 101,60±4,58 до 90,69±3,95 см, р<0,05 (табл. 4).
У пациентов с гиперкортизолемией на фоне лечения ожирения через 96 недель было отмечено снижение уровня этого гормона у всех пациентов с 479,53±86,52 до 158,98±70,38 нг/мл. При детальном рассмотрении у 24 пациентов из 30 (80%) уровень кортизола достиг нормы и составил 171,98±50,66 нг/мл. Они продолжали наблюдение у эндокринолога с соблюдением рекомендаций для дальнейшей стабилизации массы тела. У 6 пациентов было отмечено значительное снижение уровня кортизола до 377,61±113,41 нг/мл, но этот уровень не достиг нормы. Этой группе пациентов рекомендовано дальнейшее наблюдение и повторный осмотр у эндокринолога каждые 24 недели, повторное дополнительное обследование, как лабораторное (уровень кортизола в крови), так и УЗИ надпочечников, при необходимости повторная компьютерная томография или МРТ надпочечников.

Выводы
1. Из 100 пациентов (100%) с выраженным и длительным ожирением у 40 пациентов (40%) были выявлены гормональные нарушения в виде повышения уровней таких гормонов, как ТТГ, пролактин и кортизол. У подавляющего большинства этих больных (28 человек из 100) отмечалось повышение всех трех гормонов.
2. Из обследуемых пациентов с ожирением и эндокринными нарушениями у 18 пациентов была обнаружена органическая патология, соответственно, эти пациенты были исключены из статистического анализа. Повышения уровней исследуемых гормонов у оставшихся пациентов были расценены как функциональные и связанные с длительностью и выраженностью ожирения. Пациентам с гормональными нарушениями функционального характера и выраженным ожирением было предложено продолжать комплексное лечение ожирения без назначения специфического лечения.
3. Статистически достоверное снижение уровней исследуемых гормонов началось только при значительном снижении ИМТ и ОТ через 48 недель комплексной терапии ожирения. При анализе зависимости снижения уровней гормонов от снижения ИМТ и ОТ необходимо отметить, что через 96 недель динамического наблюдения уровни исследуемых гормонов достигли нормы только у тех пациентов, ИМТ которых снизился не менее чем на 10%, а ОТ не менее чем на 10 см.
4. Комплексная терапия пациентов с ожирением обоснована особенно у этой группы больных с выявленными эндокринными нарушениями функционального характера, так как дальнейшее развитие полиорганной патологии без лечения ожирения приводит не только к ухудшению качества, но и угрожает самой жизни больного.













Литература
1. Возможность повышения эффективности снижения массы тела у первичнорезистентных к фармакотерапии больных ожирением. Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л. –2009.–с.3–5.
2. Демидова Т.Ю., Иванова Л.П., Круглова Е.Л. Динамика гормонального статуса у пациентов с ожирением на фоне длительного непрерывного комбинированного лечения.–2008.–с.2–4.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г. А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. 2002,с.16–19.
4. Демидова Т.Ю., Аметов А.С., Пархонина Е.С. Ожирение – основа метаболического синдрома. Леч. Врач – 2002 – №5 –с.28–31.
5. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. Русская мед. Ж. – 2001. – Т.9 – №2 – с.82–90.
6. Плохая А.А., Воронцов А.В., Новолодская Ю.В., Бутрова С.А., Дедов И.И. Антропометрические и гормонально–метаболические показатели при абдоминальном ожирении. 2003, с. 18–22.
7. Гребова Л. П. Секреция ТТГ у подростков с конституционально–экзогенным ожирением.– 1998.
8. Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Галенок В.А., Ануфриенко Е.В., Метаболический синдром и щитовидная железа. Консилиум. – 2003 – №1 (28) – стр.31–35.
9. Коваленко А.Н. Влияние экзогенного адреналина на концентрацию кортикотропина и кортизола в периферической крови людей разного возраста. Физиология человека. –1987 – №4 – с.621–626.
10. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринологической системы: Пер. с англ. – М: Мир, 1989 – с.656.
11. Bollen M., Stalmans W. The effect of the thyroid status on the activation of glicogen synthase in liver cells// Endocrinology.–1988.– Vol.122–№6.–Р.2915–2919.
12. Атанасова И., Асланова Н., Ганкова П. и соавт. Возрастные изменения регуляции уровня глюкокортикоидных рецепторов у здоровых людей. Вопросы геронтологии. (Киев) –1988 – №10 – с.50–55.
13. Артыгалиева А. К. Влияние диетотерапии на функциональное состояние системы гипофиз–кора надпочечников у больных экзогенно–конституциональным ожирением., 1989 г.
14. Станициева Т., Балабански Л., Вишева Н. Влияние ожирения на суточную секрецию пролактина. 1982.
15. Яшков Ю.И., Винницкий Л.И., Поройкова М.В. Исследования больных в отдаленные сроки после вертикальной гастропластики. – 2002.
16. Sobrinho L.G., Almeda–Costa J.M. Hyperprolactinemia as result of immaturity or regression the concept of material subroutine.– 1992.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak