Эффективность терапии готовыми инсулиновыми смесями у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 07.05.2009 стр. 665
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С. Эффективность терапии готовыми инсулиновыми смесями у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2009. №10. С. 665

В 1999 г. фармацевтическая компания «Эли Лилли» выпустила на рынок препарат Хумалог Микс 25™ для удовлетворения спроса пациентов и врачей на готовые смеси, содержащие как быстродействующий, так и базальный инсулин и обладающие более физиологичным временным профилем действия, чем существовавшие на тот момент готовые смеси инсулинов. Данный препарат сочетает удобство применения и точный механизм действия готовых смесей инсулинов с преимуществами ультракороткого действия инсулина лизпро. Хумалог Микс 25 представляет собой готовую инсулиновую смесь, состоящую из 25% быстродействующего инсулина лизпро и 75% нейтрального протамина инсулина лизпро (НПИЛ). Данные современных зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют, что готовые смеси на основе аналогов человеческого инсулина, состоящие из ультракороткого и продленного ин­су­линов, обеспечивают такой же контроль гликемии, как и при использовании более интенсивных режимов ин­сулинотерапии у пациентов с СД 2 типа. Как уже от­ме­чалось выше, ультракороткий аналог, входящий в смесь, имеет фармакокинетические и фармакодинамические свойства, близко воспроизводящие профиль «вре­мя–дей­ствие» собственной (эндогенной) прандиальной секреции инсулина, что обеспечивает адекватное снижение сахара крови после приема пищи. По­добная формула обеспечивает удобный, эффективный и безопасный начальный режим инсулинотерапии. У ряда пациентов готовые смеси могут поддерживать хороший контроль гликемии в течение всего заболевания.

В настоящее время одним из направлений терапии пациентов с СД 2 типа является раннее назначение инсулина для уменьшения прогрессирующего снижения массы b–клеток, как следствия естественного течения заболевания. У таких пациентов Хумалог Микс 25 успешно применялся в сочетании с комбинированной те­рапией пероральными сахароснижающими средствами, включая препараты сульфонилмочевины [1]. Так, бы­ло проведено открытое 16–недельное исследование, включавшее 166 пациентов с декомпенсированным СД 2 типа, разделенных на две группы. Больным 1 группы к проводимой терапии добавлялся метформин, пациентам 2 группы – дополнительно назначалась инсулинотерапия с использованием готовой смеси Хумалог Микс 25. Наиболее важным эффектом схемы с добавлением готовой смеси инсулина было достоверное снижение показателей постпрандиальной гликемии после завтрака и обеда. Так как показатели постпрандиальной гликемии непосредственно связаны с повышенным риском сердечно–сосудистых осложнений, данный эффект имеет большую клиническую значимость. Аналогичные данные были получены и ранее [3] у пациентов с СД 1 и 2 типов, когда было показано, что введение препарата Хумалог Микс 25 перед приемом пищи приводило к улучшению показателей постпрандиальной гликемии, которое было сопоставимо при обоих типах СД.
В исследовании Herz M. и соавт. [4] проводилось сравнение 24–часового профиля глюкозы плазмы у пациентов с СД 2 типа, получающих лечение Хумалогом Микс 25 и человеческим инсулином короткого и продленного действия в соотношении 30/70. Было показано, что Хумалог Микс 25 улучшал показатели 24–часового профиля гликемии и снижал его колебания в течение суток по сравнению с человеческим инсулином.
Интересные данные были получены в исследовании Roach P. и соавт. [2], с участием 172 пациентов с декомпенсированным СД 2 типа, из которых 85 были рандомизированы в группу, получавшую Хумалог Микс 25 [2]. Добавление Хумалога Микс 25 два раза в сутки к максимальной дозе глибенкламида приводило к улучшению контроля гликемии и повышению удовлетворенности лечением, хотя и сопровождалось предсказуемо более высокой частотой развития гипогликемий.
В другом 16–недельном рандомизированном от­кры­том перекрестном исследовании, включавшем пациентов с СД 2 типа, начинающих терапию инсулином, применение Хумалога Микс 25 в сочетании с метформином ассоциировалось с более низким уровнем HbA1c, чем при терапии инсулином гларгин в сочетании с метформином, и меньшим постпрандиальным повышением гликемии после завтрака и ужина. При применении Хумалога Микс 25 увеличивалось число пациентов, достигших уровня HbA1c<7%, но одновременно значительно возрастало число гипогликемий в целом, но не ночных гипогликемий [7].
Одной из самых сложных задач в клинической диабетологии является инсулинотерапия у пациентов по­жилого возраста, СД у которых находится в состоянии декомпенсации в течение длительного времени. Ис­поль­зование сложных режимов инсулинотерапии с частым самоконтролем у этой категории больных практически невозможно из–за сложности обучения и вы­пол­нения, а также из–за более высокого риска гипогликемий. Для этих пациентов очень важно, чтобы режим терапии не только улучшал метаболический контроль СД, но был бы удобным и простым при ежедневном применении и не увеличивал риск гипогликемий. В исследовании Herz M. и соавт. (2001) [4] было сопоставлено назначение Хумалога Микс 25 перед едой и после еды у пожилых пациентов (60–80 лет) с СД 2 типа. К концу исследования показатели HbA1c в одинаковой степени снизились в обеих группах, не было различий и в показателях массы тела, а частота развития гипогликемий была одинаково низкой. Был сделан вывод, что введение Хумалога Микс 25 как до, так и после приема пищи обеспечивает сопоставимую компенсацию при небольшом приросте массы тела и низкой частоте гипогликемий, причем введение препарата после еды является безопасной альтернативой, которая может быть особенно полезна пожилым пациентам с СД 2 типа. Данные об улучшении показателей постпрандиальной гликемии и безопасности при лечении Хумалогом Микс 25 пожилых пациентов были подтверждены в 2003 г. в исследовании Matto V. и соавт. [5].
Таким образом, суммируя все вышеизложенное, можно говорить о следующих преимуществах заместительной инсулинотерапии с использованием Хумалога Микс 25:
• имитация физиологической секреции и высвобождения инсулина (раннее высвобождение бы­стро­действующего инсулина улучшает контроль постпрандиальной гликемии; более позднее вы­свобождение НПИЛ восполняет потребность в базальном инсулине);
• снижается риск гипогликемий по сравнению с традиционными смесями человеческого инсулина;
• улучшаются показатели HbA1c при сочетанном применении с пероральными сахароснижающими препаратами;
• облегчается дозирование инсулинотерапии у пациентов пожилого возраста.
Одним из важнейших показателей безопасности, характеризующих лечение инсулинами, являются частота и тяжесть гипогликемий. По мере улучшения контроля гликемии возрастает и частота эпизодов гипогликемии. Профиль безопасности смесей инсулина Хумалога с учетом частоты встречаемости гипогликемий, лабораторных показателей и связывания с антителами сопоставим с профилями других подобных готовых смесей инсулина. В ряде клинических исследований смесь инсулина Микс 25 ассоциировалась с низкой частотой встречаемости ночных гипогликемий и более редкими эпизодами гипогликемии на одного пациента в течение дня.
В проводимых клинических исследованиях (Ис­сле­дование 1 и Исследование 2) оценивалась частота встречаемости гипогликемий, обусловленная терапией готовыми смесями инсулина лизпро. В Исследовании 1 около 170 пациентов с СД 1 и 2 типов получали или готовую смесь инсулина Хумалог/НПИЛ, или смесь растворимого инсулина/изофана за 30 и 45 минут перед завтраком и перед ужином в течение 12 месяцев. В этом открытом исследовании с параллельными группами исходная и конечная частота встречаемости гипогликемических состояний не отличалась значимо между группами терапии. У 76% пациентов, получавших терапию растворимым человеческим инсулином/изофаном, и 84% больных, находившихся на терапии инсулином Хумалог/НПИЛ, отмечался, по крайней мере, 1 эпизод гипогликемии (p>0,1). В то же время, в группе терапии инсулином Хумалог Микс 25 имели место более низ­кие показатели HbA1c (7,44% против 7,95%; p=0,001) [10–12]. Исследование 2 предполагало срав­не­ние Хумалога Микс 25 с человеческим инсулином короткого и продленного действия в соотношении 20/80 у пациентов с СД 2 типа. Пациенты были случайно разделены на группы терапии Хумалогом Микс 25 или человеческим инсулином 2 раза в сутки (перед утренним и вечерним приемами пищи) в течение 3 месяцев по перекрестному принципу. Общая частота встречаемости гипогликемий значительно не различалась между группами пациентов, но количество эпизодов гипогликемии на одного пациента было значительно ниже среди пациентов, которым Хумалог Микс 25 назначался в период времени от 12.00 до 18.00. В других исследованиях [6] не было выявлено различий по частоте встречаемости гипогликемий между терапией инсулином лизпро и готовыми смесями человеческих инсулинов (42 и 35%; p=0,398 соответственно), а также между те­ра­пи­ей инсулином Хумалог Микс 50 и назначением человеческих инсулинов (30% растворимый инсулин/70% изофан). Два вида терапии назначали в течение 3 месяцев с использованием перекрестного принципа. В двух исследованиях [6,7] оценивалась частота гипогликемий. В одном исследовании определялась частота ночных гипогликемий у пациентов, которым проводилась терапия готовой смесью инсулина Хумалог Микс 25. Было отмечено меньше эпизодов ночных гипогликемий у пациентов на терапии Хумалог Микс 25 по сравнению с назначением человеческих инсулинов в соотношении 20/80. В исследовании, включавшем 89 пациентов с СД 2 типа [2], не было выявлено различий в частоте встречаемости ночных гипогликемий при применении Хумалога Микс 25 и готовыми смесями человеческого инсулина. Анало­гич­ные данные о частоте встречаемости ночных гипогликемий были получены при сравнении терапии с использованием Хумалога Микс 50 (50% инсулин Хумалог/50% НПИЛ) перед завтраком и Хумалога Микс 25 перед обедом с аналогичным режимом терапии с использованием человеческого инсулина (50% растворимый инсулин, 50% изофан) и готовой смеси (30% растворимый инсулин и 70% изофан у 100 пациентов с СД 1 и 2 типов. Не было выявлено различий в показателях гликемии перед сном, в 3 часа ночи и гликемии натощак или в уровне HbA1c между обследуемыми группами [6]. Основной целью исследования Herz M. и соавт., опубликованном в 2002 г., было сравнение гликемического контроля и частоты гипогликемий для Микс 25 по сравнению с глибенкламидом при сравнении препрандиального и постпрандиального введения готовой смеси Микс 25 у пациентов 60–80 лет с СД 2 типа и персистирующими гипогликемиями, на терапии препаратами сульфонилмочевины. В этом 16–недельном открытом исследовании с параллельными группами пациенты случайным образом распределялись по группам с двумя возможными видами терапии: глибенкламид 15 мг/сут. (или до максимальной дневной дозы) и Микс 25. Группа Микс 25 была случайным образом разделена на подгруппы с препрандиальными (непосредственно перед завтраком и ужином) и постпрандиальными (в течение 15 минут после начала завтрака и ужина) инъекциями препарата. Основными клиническими исходами были гликемический контроль и частота гипогликемий. В общей сложности было рандомизировано 143 пациента; 127 исследование завершили. Из­ме­нения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) от исходного уровня до конечного значения было значительно выше в группе терапии Микс 25, чем в группе глибенкламида (среднее ± СО, –1,14±0,18%, по сравнению с –0,36±0,15%, p=0,001). Изменения HbA1c для препрандиального и постпрандиального введения Микс 25 значимого различия не имели (–1,20±0,26%, по сравнению с –1,08±0,26%, p=0,748). Глюкоза в плазме крови (ГПК) натощак, 2–часовая постпрандиальная ГПК и средние дневные снижения ГПК были выше в группе терапии Микс 25, чем в группе терапии глибенкламида (p<0,001); не было выявлено различий между препрандиальными и постпрандиальными инъекциями Микс 25 в отношении любого из этих параметров. Частота гипогликемий возросла в группе Микс 25 на 0,17±0,02 эпизода на 1 пациента за 30 дней, но не изменилась при терапии глибенкламидом (p=0,077). Масса тела увеличилась на 1,02±0,35 кг в группе терапии Микс 25 и снизилась на 0,85±0,18 кг в группе терапии глибенкламидом (p<0,001). По сравнению с глибенкламидом терапия готовой инсулиновой смесью Микс 25 значительно улучшала показатели гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа из старшей возрастной группы. Введение этого инсулина после принятия пищи не приводило к ухудшению гликемического контроля и хорошо переносилось пациентами.
Приведем данные исследования [Tirgoviste CI и соавт., 2003], основной целью которого было сравнение показателей средних колебаний постпрандиальной гликемии после завтрака и ужина при терапии смесью Микс 25 и пероральной сахароснижающей терапии глибенкламидом у пациентов с СД 2 типа. Также вторичными задачами было сравнение двух видов терапии по следующим параметрам: гемоглобин A1c, глюкоза в плазме крови натощак, глюкоза в плазме крови перед ужином, частота гипогликемий, масса тела, удовлетворенность терапией (по данным опроса). Описанное исследование является ран­домизированным, открытым, с параллельными груп­пами сравнением режимов двух терапий у пациентов с СД 2 типа. Данное исследование состояло из двух периодов. Вводный период продолжался 10±7 дней; все пациенты принимали глибенкламид. Период лечения про­должался 16 недель. Пациенты были случайным обра­зом распределены в группы, где они получали либо глибенкламид 15 мг в сутки, либо переводились на терапию Микс 25 перед завтраком и ужином. Оценка гликемического контроля проводилась по показателю гликированного гемоглобина (HbA1c), показателям самоконтроля гликемии в плазме крови по 4 точкам и отчетам пациентов о случаях гипогликемии. Каждый участник заполнил опросный лист по степени удовлетворенности терапией. Участвовало 175 пациентов из двух стран–участников (Румыния – 100 пациентов и Россия – 75 пациентов). 85 были рандомизированы в группу терапии Микс 25 и 90 – в группу с глибенкламидом. Анализ эффективности был проведен по данным 172 пациентов. Не было различий между группами терапии по демографическим параметрам (возраст, пол, рост, масса тела, индекс массы тела) и параметрам эффективности (HbA1c и показатели гликемии по данным самоконтроля). Средний возраст был 59,5±8,2 лет; 35,5% (61/172) пациентов были мужчинами. Средний индекс массы тела был 27,2 кг/м2. Средняя длительность СД 2 типа – 10,2±6,6 лет, средняя продолжительность терапии препаратами сульфонилмочевины – 5,8±5,9 лет. Средние уровни HbA1c и гликемии натощак были, соответственно, 10,07±1,4% и 11,6±2,8 ммоль/л в группе терапии глибенкламидом и 9,85±1,2% и 12,2±2,9 ммоль/л – в группе терапии Микс 25. В конце исследования все параметры эффективности улучшились больше в группе терапии Микс 25 (HbA1c, показатели гликемии натощак и постпрандиальной гликемии). Средний HbA1c был значительно ниже в группе терапии Микс 25, чем в группе терапии глибенкламидом (Микс 25, 8,5±1,3%; глибенкламид, 9,4±1,8%; p=0,001). Для всех значений гликемии по данным самоконтроля в группе с Микс 25 наблюдалось более значительное снижение от исходных уровней: –1,4% по сравнению с –0,7% для HbA1c, (p=0,004); –2,8 ммоль/л по сравнению с –1,1 ммоль/л для глюкозы в плазме крови натощак (p<0,01); –5,1 ммоль/л по сравнению с –1,7 ммоль/л для утренней 2–часовой постпрандиальной глюкозы в плазме крови (p<0,001); –2,2 ммоль/л по сравнению с –0,8 ммоль/л для вечерней препрандиальной глюкозы в плазме крови (p<0,05); 4,4 ммоль/л по сравнению с –1,5 ммоль/л для вечерней 2–часовой постпрандиальной глюкозы в плазме крови (p<0,001). Процент пациентов, испытавших не менее одного эпизода гипогликемии, был, как и ожидалось, выше в группе с Микс 25 (44,7 по сравнению с 10,3%; p=0,01). Пациенты были более удовлетворены терапией Микс 25, чем глибенкламидом, по данным взвешенного комбинированного индекса опросника степени удовлетворенности терапией (2,0±1,3 по сравнению с 0,7±1,3).
Таким образом, авторы сделали вывод о том, что когда более не удается поддерживать гликемический контроль при помощи пероральных сахароснижающих препаратов, терапия инсулином должна рассматриваться, как следующий вариант лечения. Терапия Хумалагом Микс 25 обеспечивала хороший общий гликемический контроль, а также удовлетворенность пациентов терапией. Таким образом, готовая смесь инсулина лизпро ХумалогO Микс 25 обладает сопоставимым профилем безопасности с другими препаратами инсулина, включая прогрессирование осложнений сахарного диабета и наличие антител к инсулину [8–10].
Суммируя вышеизложенное, можно сделать следующие заключения относительно безопасности препарата:
• оба инсулина, входящие в состав препарата, хорошо переносятся;
• оба инсулина обладают сопоставимыми профилями побочных эффектов;
• не было описано случаев тяжелых гипогликемических состояний или серьезных побочных эффектов;
• не возникало каких–либо вопросов об аспектах безопасности препаратов.
Преимущества применения Хумалог Микс 25 включают в себя:
• удобство и точность готовых смесей инсулинов в отличие от самостоятельного смешивания;
• быстрое начало действия;
• инъекции ближе ко времени принятия пищи;
• имитация естественного физиологического профиля;
• легкий переход с Хумулина 70/30 – «единица на единицу».
Пациенты, которым может быть показан прием Хумалог Микс 25:
• пациенты с сахарным диабетом 2 типа, которые только начинают принимать инсулин;
• пациенты с сахарным диабетом 2 типа без адекватного контроля при проведении одной из следующих терапий: 2 или более пероральных препаратов, инсулин 70/30, только базальный инсулин, любая комбинация из вышеупомянутых пероральных препаратов/инсулина.
В исследовании Malone J.K. et al. [13] был сделан вывод о том, что лечение Хумалогом Микс 25 приводит к клинически значимому улучшению HbA1c и контролю 2–часовой постпрандиальной гликемии, которые сопровождаются незначительным повышением гликемии натощак и массы тела без увеличения частоты гипогликемий. В другом исследовании [14] были получены данные о том, что у пациентов с СД 2 типа двукратное введение готовых смесей инсулина приводит к лучшим показателям среднего контроля гликемии, чем только терапия базальным инсулином.
Также было показано, что Хумалог Микс 25 приводит к лучшим показателям постпрандиального контроля гликемии без увеличения гипогликемии, связанной с повышением физической активности [15]. Небольшое увеличение уровня глюкозы плазмы в постпрандиальном состоянии после физических упражнений является проявлением снижения риска гипогликемии, обусловленной повышением физической активности, при терапии Хумалогом Микс 25 (особенно для пациентов с хорошим контролем гликемии). Эти выводы согласуются с результатами недавнего 24–недельного исследования Buse J.B. с соавт. [16], в котором на большой популяции пациентов с СД 2 типа сравнивались два варианта стартовых режимов инсулинотерапии – исследование DURABLE. В исследование было включено 2091 пациентов в возрасте от 30 до 80 лет с СД 2 типа, ранее не получавших инсулин. В течение начальной фазы исследования DURABLE пациенты были рандомизированы в группы, получающие терапию инсулином лизпро микс 25/75 (смесь инсулина лизпро (25%) и протаминовой суспензии инсулина лизпро (75%) дважды в сутки либо инсулином гларгин один раз/сут. Все пациенты на момент включения продолжили прием пероральных сахароснижающих средств. Сравнение результатов самостоятельного мониторинга профилей глюкозы в плазме (СМПГ) по 7 точкам, от исходной до конечной, показало, что снижение ПГ во всех временных точках достигалось в обеих группах (p<0,0001). Однако у пациентов из группы получавших инсулин лизпро микс 25/75 отмечался более низкий уровень постпрандиальной ПГ через 2 часа, после утреннего (167±49 мг/для по сравнению с 172±49 мг/дл, p<0,05) и вечернего (163±47 мг/для по сравнению с 176±49 мг/дл, p<0,001) приемов пищи, а также отмечались более низкие значения ПГ перед приемом пищи в полдень (130±42 мг/для по сравнению с 137±44 мг/дл, p<0,001).
Несмотря на то, что уровень гликированного гемоглобина в обеих группах был сходным, было продемонстрировано, что после 24 недель терапии инсулин лизпро микс 25/75 ассоциировался с более низким показателем гликированного гемоглобина, чем инсулин гларгин, а также с большим общим снижением уровня гликированного гемоглобина и с достижением у большего числа пациентов целевых значений гликированного гемоглобина менее чем 7%. Вместе с тем у пациентов, получавших терапию инсулин лизпро микс 25/75, общая суточная доза препарата была выше, а также было зарегистрировано больше случаев увеличения веса. Важно отметить, что хотя в группе терапии инсулином лизпро микс 25/75 было зарегистрировано большее число эпизодов общей гипогликемии, эпизодов ночной гипогликемии в этой группе было меньше по сравнению с группой инсулина гларгин. Показатель зарегистрированных случаев тяжелой гипогликемии был низким в обеих группах. Таким образом, схема применения Хумалог Микс 25 обеспечивала несколько большее снижение А1с через 24 недели лечения, а также у относительно большего процента пациентов достигалось целевое значение А1с – <7%.

Литература
1. Milicevic, Zvonko; Herz, Matthias; Rashwan, Abdel R. et al; Comparison of Conventional Insulin Regimen with Lispro Mixture 25 vs. Combined Oral Treatment in patients Failing Sulfonylurea Monotherapy. Abstract Book: 62nd Scientific Sessions, Diabetes, volume 51, Suppl.2, June 2002, p A613.
2. Paris Roach, E.Koledova, Stephen Metcalfe, et al; Glycemic Control with HumalogOMix25O in Type 2 Diabetes Inadequately controlled with Glyburide, Clinical Therapeutics, vol.23, №10, 2001, p.1732–1744.
3. Yand H., Woodworth J.R., Huang J., et al. HumalogO Mix 25O Improves Postprandial Glucose Response in Type 1 and Type 2 Diabetes, Diabetes, volume 49, suppl.1, May 2000, p A130.
4. Herz M., Sun B., Milicevic Z., et al. Comparable Glycemic Control with Pre–Meal or Postmeal Injection of HumalogOMix25O in Elderly patients with Type 2 Diabetes. Diabetes, volume 50, suppl.2, June 2001, p A437.
5. Matto V., Malone J., Tiku A. et al. HumalogOMix 25 (25 %NPL:75 %Lispro) is a safe and Effective Alternative to Human Insulin 30/70 (30 %R:70 %NPH) in the Treatment of Type 2 Elderly Diabetes, Diabetes, volume 52, suppl.1, June 2003, p A452.
6. Roach P., Lilly Y., Vipin A. Improved Postprandial Glycemic Control During Treatment with Humalog Mix 25, a novel Protamine–Based Insulin Lispro Formulation, Diabetes Care, 1999, volume 22, number 8, p.1258–1261.
7. Malone J.K., Kerr L.F., Campaigne B.N. et al. Combined Therapy with Insulin Lispro Mix 25/75 plus Metformin or Insulin Glargin plus Metformin: А 16–week, Randomized, Open–Label, Crossover Study in Patients with Type 2 Diabetes Beginning Insulin Therapy, Clinical Therapeutics 2004, vol.26, № 2, p.2034–2044.
8. Strack T, Roach P, Anderson J et al. Improved glycemic control with self–prepared mixtures of insulin lispro and a new sustained–release lispro formulation, NPL. Diabetes, 1998, 47 (suppl.1):A62.
9. Malone J K, Trautmann M, Arora V et al. Less nocturnal hypoglycemia during treatment with evening administration of Humalog Mix 25, a lispro/intermediate insulin mixture. Diabetic Medicine, 1998, 15 (Suppl 2): S34
10. Roach P, Trautmann M, Arora V et al. Improved postprandial blood glucose control and reduced nocturnal hypoglycemia during treatment with two novel insulin lispro–protamin formulations, insulin lisproMix25 and insulin lisproMix50. Clinical Therapeutics, 1999a, 21; 523–534.
11. Roach P, Yue L, Arora V et al. Improved postprandial glycemic control during treatment with Humalog Mix25, a novel protamine–based insulin lispro formulation. Diabetes Care, 1999b, 22: 1258–1261.
12. Strack T, Roach P, Anderson J et al. Improved glycemic control with self–prepared mixtures of insulin lispro and a new sustained–release lispro formulation, NPL. Diabetes, 1998, 47 (Suppl.1):A62.
13. Malone JK, Wolters Т, Sun В, Gulliya К and Mattoo V . Improvement in HbA1c in patients with type 2 diabetes with HumalogOMix 25 versus basal human insulin: a double–blind study, J Applied Therap Res 2004; 4:19–25.
14. Malone JK, Bail S., Campaigne B.N., Reviriego J. and Augendre–Ferrantet B. Twice–daily pre–mixed insulin rather than basal insulin therapy alone results in better overall glycaemic control in patients with Type 2 diabetes, Diabetic Medicine, 2005, 22, 374–381.
15. Herz M., Profozic V., Arora V., Smircic–Duvnjak L., Kovacevic I., Boras J., Campaigne BN and Metelko Z. Effects of a Fixed Mixture of 25 % Insulin Lispro and 75 % NPL on Plasma Glucose during and after Moderate Physical Exercise in Patients with Type 2 Diabetes. Current Medical Research and Opinion, vol.18, n 4, 2002, 188–193.
16. John B. Buse, MD, PhD; Bruce H.R. Wolffenbuttel, MD, PhD; William H. Herman, MD, MPH; Natalie K. Shemonsky, MD; Hongua H. Jiang, PhD; Jessie L. Fahrbach, MD; Jamie L. Scism–Bacon, PhD; Sherry A. Martin, MD. The DURABLE Trial 24–week Results: Safety and Efficacy of Insulin Lispro Mix 25/75 Versus Insulin Glargine Added on Oral Antihyperglycemic Drugs in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2009.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak