Гиполипидемическая терапия у больных сахарным диабетом 2–го типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 03.03.2005 стр. 377
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Алеева Г.Н., Журавлева М.В., Сапельникова Э.Р. Гиполипидемическая терапия у больных сахарным диабетом 2–го типа // РМЖ. 2005. №6. С. 377

Эпидемиология В настоящее время в мире насчитывается до 100 млн. больных сахарным диабетом, и, по некоторым оценкам, в течение ближайших 15 лет их количество удвоится. Сахарный диабет (СД) является весомым и независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), а также других сосудистых расстройств. Большинство больных СД погибают от сердечно–сосудистых осложнений, при этом осложнения ИБС занимают среди причин смерти лидирующие позиции. Сахарный диабет ускоряет развитие атеросклероза, который чаще возникает до появления клинических признаков и установления гипергликемии. Риск возникновения ИБС среди пациентов страдающих СД 2 типа повышается в 3–5 раз, а у большинства пациентов при выявлении диабета уже имеется ишемическая болезнь сердца. Осложнения ИБС развиваются на фоне нарушениями углеводного обмена раньше, чем в его отсутствие, к 50 летнему возрасту уже 40–50% лиц, страдающих СД, переносят по крайней мере один острый коронарный синдром. Как показал Golden H. с соавт., примерно 75% смертельных исходов у больных СД обусловлены коронарным атеросклерозом, 25% – церебральным и периферическим атеросклерозом. Эпидемиологический анализ показал, что за последние 10 лет до 3/4 всех госпитализаций пациентов с СД связаны с осложнениями атеросклероза. Это говорит о важности ранней диагностики и лечения как гипергликемиии так и сопутствующих расстройств.

В настоящее время в мире насчитывается до 100 млн. больных сахарным диабетом, и, по некоторым оценкам, в течение ближайших 15 лет их количество удвоится. Сахарный диабет (СД) является весомым и независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), а также других сосудистых расстройств. Большинство больных СД погибают от сердечно–сосудистых осложнений, при этом осложнения ИБС занимают среди причин смерти лидирующие позиции. Сахарный диабет ускоряет развитие атеросклероза, который чаще возникает до появления клинических признаков и установления гипергликемии. Риск возникновения ИБС среди пациентов страдающих СД 2 типа повышается в 3–5 раз, а у большинства пациентов при выявлении диабета уже имеется ишемическая болезнь сердца. Осложнения ИБС развиваются на фоне нарушениями углеводного обмена раньше, чем в его отсутствие, к 50 летнему возрасту уже 40–50% лиц, страдающих СД, переносят по крайней мере один острый коронарный синдром. Как показал Golden H. с соавт., примерно 75% смертельных исходов у больных СД обусловлены коронарным атеросклерозом, 25% – церебральным и периферическим атеросклерозом. Эпидемиологический анализ показал, что за последние 10 лет до 3/4 всех госпитализаций пациентов с СД связаны с осложнениями атеросклероза. Это говорит о важности ранней диагностики и лечения как гипергликемиии так и сопутствующих расстройств.
Повышенный риск сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных СД обусловлен высокой частотой различных факторов риска. В Британском проспективном исследовании сахарного диабета (UKPDS – United Kingdom Prospective Diabetes Study) повышенный риск ССЗ ассоциирован с высоким уровнем холестерина ЛПНП и ЛПВП, триглицеридов, гликированного гемоглобина (HbA1с), а так же высоким уровнем систолического артериального давления, высокой концентрацией глюкозы натощак, курением, инфарктом миокарда с фатальным и нефатальным исходом. Повышение концентрации холестерина ЛПНП явилась наиболее достоверным предиктором развития сердечно–сосудистых расстройств.
Патофизиология сосудистых
расстройств при сахарном диабете
Нарушение образования клеток эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов наряду с предрасположенностью к тромбозу способствует развитию атеросклероза. Атеросклероз– это системное заболевание, сопровождающееся отложением липидов на стенках артерий с последующим формированием атеросклеротических бляшек. Существует связь между характером клинического течения ССЗ и концентрацией реактивного С–белка, как маркера воспаления. Образующиеся в стенки артерий цитокины привлекают моноциты, которые превращаются в макрофаги. Воспаление фиброзного чехла, покрывающего бляшку сверху, приводит к ее истончению и разрыву с высвобождением прокоаглуляционных факторов, что может вызвать острый тромбоз. Другой маркер атерогенеза – гомоцистеин плазмы крови, который является независимым предиктором ССЗ у больных СД 2 типа. Конечные продукты гликирования и связывающие их рецепторы служат дополнительными факторами атерогенеза и приобретают большее значение при диабете.
Преобладающим нарушением обмена липидов у пациентов сахарным диабетом 2 типа является гипертриглицеридемия, обусловленная повышением уровнем ХС ЛПОНП, хиломикронов, а так же повышение уровня ХС ЛПНП, апо–В и снижение уровня ЛПВП (менее 1 ммоль/л). Наиболее частая причина накопления ЛПОНП и хиломикронов – инсулинорезистентность, избыток инсулина стимулирует липогенез и секрецию ЛПОНП в печени. Такое неблагоприятное сочетание повышенного уровня основных атерогенных липидов и снижение уровня липидов, обуславливающих реверсный транспорт липидов, приводит к ускоренному развитию атеросклеротических бляшек, быстрому системному развитию эндотелиальной дисфункции, ремоделированию сосудов. Дислипидемия носит не только количественные, но и качественные изменения. Даже при нормальном значении ХС ЛПНП эти частицы более мелкие и плотные, они легче окисляются и мигрируют в субэндотелиальное пространство, инициируя образование атеросклеротических бляшек. При СД 2 типа преобладают мелкие плотные гранулы ЛПВП, повышающие риск атеросклероза, так как они быстрее приникают через стенки сосудов, чем обычные частицы ЛПВП. Они обладают повышенной чувствительностью к окисляющим соединениям, а сродство их связывания с рецепторами ЛПВП ниже по сравнению с «нормальными» формами ЛПВП. Именно эти процессы и обусловливают столь быстрое появление системных проявлений атеросклероза у пациентов с СД.
Гиполидиемическая терапия
при сахарном диабете
Главной целью лечения дислипидемии при сахарном диабете является нормализация уровня холестерина ЛПНП, а затем уровня ХС ЛПВП и триглицеридов. Задача состоит в снижении концентрации ЛПНП до уровня менее 100 мг%, повышение ЛПВП до более 40 и 50 мг% соответственно у мужчин и женщин и снижение уровня триглицеридов не менее 150 мг%.
Препаратами выбора при лечении нарушений продукции липопротеинов, а так же первичных и вторичных ССЗ у больных СД 2 типа являются статины, ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы 3–гидрокси–3 метилглютарил СоА–редуктазы). Они снижают концентрацию ЛПНП, что сопровождается изменением уровня ЛПВП и триглицеридов. Кроме того, эти препараты обладают плейотропным действием, ассоциирующимся со «стабилизацией» бляшек. Они снижают концентрацию ЛПНП, что сопровождается изменением уровня ЛПВП и триглицеридов. Кроме того, эти препараты обладают плейотропным действием, ассоциирующимся со «стабилизацией» бляшек.
Однако, несмотря на растущую роль генериков, многие практические врачи и клинические фармакологи имеют о них недостаточно полное, а часто ошибочное представление, что вызывает необоснованно отрицательное отношение к этим препаратам. Причина в том, что не все генерики равноценны оригинальному препарату в качественном отношении (зачастую генерики уступают оригиналам по показателям содержания активного вещества и биоэквивалентности). Однако, необходимо отметить, что в России, как и в странах Европы, на сегодняшний день также имеются серьезные и авторитетные фармпроизводители, полностью разделяющие политику Всемирной организация здравоохранения, которая поддерживает широкое использование генериков в рамках программы «Основные лекарственные средства», однозначно рекомендуя, чтобы государственные закупки лекарственных средств в рамках формуляров для нужд государственных медицинских учреждений, армии и медицинских страховых фондов, были ориентированы именно на высококачественные генерики, биоэквивалентные инновационным препаратам и имеющие оптимальный фармакоэкономический профиль. Одним из таких препаратов из группы статинов является препарат Кардиостатин (мнн: ловастатин), производства ЗАО «МАКИЗ–ФАРМА», г. Москва, исследование биодоступности которого подтвердило его биоэквивалентность оригинальному препарату.
Исследования первичной (AF/TexCAPS – Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, ASCOT – Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trials) и вторичной (4S Scandinavian Simvastatin Survival Study, CARE – Cholesterol and Recurrent Event Trial, LIPID – Long–term Intervention with Pravaststin in Ischemic Disease trial, HPS– Heart Protection Study) профилактики у больных с дислипидемиями различной тяжести и другими факторами риска продемонстрировали преимущества терапии статинами (табл. 1). Мета– анализ крупных исследований, посвященных гиполипидемической терапии статинами (симваститин, правастатин) при сахарном диабете (4S, CARE, LIPID), доказал их существенную эффективность в снижении частоты смертности от ИБС и нефатального инфаркта миокарда на 29% (табл. 2). Результаты крупного проспективного рандомизированного многоцентрового исследования HPS, в которое для 5–летней терапии симвастатином было включено около 6000 пациентов с сахарным диабетом 1–го и 2–го типов, свидетельствуют о безопасности и хорошей переносимости лечения, а также о его высокой эффективности в профилактике сердечно–сосудистых осложнений и заболеваний у данной группы пациентов. Прием симвастатина в суточной дозе 40 мг в течение 5 лет на 28% снизил риск больших сердечно–сосудистых осложнений – у 70 пациентов на каждые 1000, страдающих СД. Так же установлено, что благоприятное влияние симвастатина на показатели сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности при СД не зависит ни от его влияния на липиды плазмы, ни от их исходного уровня. Одним из механизмов этого явления считают противовоспалительное действие статинов на сосудистую стенку и локальное ингибирование воспалительных процессов на поверхности уже существующих атеросклеротических бляшек– что приводит к их «стабилизации».
По результатам того же исследования НРS, проведенного с целью оценки эффективности лечения симвататином или антиоксидантами пациентов с СД 2 типа с или без ИБС, независимо от уровня холестерина, уже через 120 дней после начала терапии симвастатином в дозе 40 мг/сут у 92% пациентов с СД 2 типа, но без ИБС и у 91% пациентов с СД 2 типа с ИБС, были достигнуты целевые уровни ЛПНП (по версии Европейского общества по профилактике коронарных осложнений – 115 мг/дл и меньше). Для сравнения, за те же 120 дней в группе плацебо у пациентов с СД 2 типа и ИБС целевой уровень ЛПНП был достигнут лишь в 35% случаев.
За 5 лет лечения симвастатином в дозе 40 мг/сут., риск тяжелых сосудистых осложнений у всех пациентов снизился на 24% у пациентов с СД 2 типа. В ходе проведенного обследования впервые были получены данные о влиянии симвастатина на частоту сосудистых осложнений у пациентов с исходно низким уровнем ХС ЛПНП (менее 3 ммоль/л или менее 115 мг/дл). Пациентов, отвечающих таким требованиям, было 2426, 1207 из них получали препараты плацебо и 1219 – симвастатин. В группе плацебо было 252 сосудистых осложнения (20,9%), а в группе лечения симвастатином – 191 (15,7%). Ретроспективный анализ пациентов в исследовании НРS позволяет выделить две группы пациентов в популяции с СД 2 типа – имеющих субоптимальный уровень НbА1с (более 7%) и имеющих оптимальный уровень HbА1с (менее 7%). Оказалось, что эфеект симвастатина не зависит от уровня контроля гликемии и вызывает снижение риска сосудистых осложнений на 21% в обеих группах, как с оптимальным, так и субоптимальным уровнем гликированного гемоглобина.
В исследовании PROVE–IТ (оценка правастатина и аторвастатина) интенсивная терапия аторвастатином (80 мг/сут) приводила к значительно большему снижению концентрации холестерина, чем стандартная терапия правастатином в дозе 40 мг/сут. Аторвастатин обеспечивал также более эффективную профилактику смертельно исхода и тяжелых коронарных нарушений (16%) у больных, госпитализированных с острым коронарными синдромами. Средний уровень холестерина ЛПНП в группах больных, получавших правастатин и аторвастатин, составлял соответственно 95 и 62 мг%.
Статины достаточно хорошо переносятся, однако их прием может сопровождаться такими побочными реакциями как боли в животе, запоры, метеоризм. Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТП) наблюдаются в среднем у 1% больных, получающих подобные препараты. Если уровень одного из вышеперечисленных ферментов при двух последовательных измерениях трехкратно превышают норму, прием статинов следует прекратить. В случаях более умеренного повышения ферментов, дозу препарата необходимо снизить. Следует отметить, что при терапии этими препаратами, необходимо контролировать уровень ферментов не реже одного раза в три месяца. Рабдомиолиз – более редкое, но серьезное осложнение, возникающее при использовании статинов (до 0,5%), характеризующееся повышением уровня КФК более чем в пять раз, и опасностью повреждения почечных канальцев (при повышении КФК более чем в 10 раз). В этом случае следует немедленно прекратить прием препарата. Наибольший риск возникновения этого осложнения возникает при одновременном использовании статинов с фибратами, цитостатиками и антибиотиками ряда макролидов.
Фибраты также используются для лечения гипетриглицеридемии, которая часто встречается у больных СД 2 типа. У пациентов с ИБС при нормальной концентрации холестерина терапия фибратами приводила к значительному снижению концентрации триглицеридов в крови на фоне умеренного повышения ЛПВП. Результаты исследования влияния антигипертензивной терапии на ЛПВП показывают, что гемифибразил повышает уровень холестерина ЛПВП и на 22% снижает риск смерти от ССЗ и ИМ без фатального исхода. Исследование терапии атеросклероза при диабете (DIAS) показало, что лечение фенофибратом улучшало липопротеиновый профиль и замедляло прогрессирование ИБС. Благотворный клинический эффект фибратов, по–видимому, обусловлен, прежде всего, повышением уровня ЛПВП в крови и значительным снижением уровня гипертриглицеридемии. Интересны результаты сравнительно небольшого 3 летнего рандомизированного исследования DAIS, в котором оценивалось влияние фенофибрата на ангиографические признаки атеросклероза КА и показателей заболеваемости и смертности среди больных СД. Установлено, что фенофибрат в дозе 200 мг/сут., наряду с гиполипидемическим действием достоверно замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза. Однако, на смертность (в том числе от сердечно–сосудистых причин), риск ИМ, необходимость в реваскуляризации миокарда и госпитализации по причине нестабильной стенокардии фенофибрат не влияет. Тем не менее, риск комбинированного неблагоприятного исхода (смерть, ИМ, реваскуляризация миокарда, госпитализация из–за стенокардии) на фоне лечения фенофибратом снизился на 23% – что почти совпадает с аналогичными показателями и других крупных исследованиях – LIPID (19%), CARE (25%), Va–HIT (24%). Таким образом, при выборе гиполипидемического препарата пациенту с СД фибраты вполне могут служить альтернативной статинам – когда имеются противопоказания к назначению последних.
Заключение
Как известно, сахарный диабет усугубляет течение ишемической болезни сердца, а также других сосудистых заболеваний, и в некоторых случаях является причиной их возникновения. Риск смертности у больных сахарным диабетом многократно превышает таковой у пациентов, страдающих сердечно–сосудистыми заболеваниями при его отсутствии. В настоящее время имеются основания полагать, что в официальные рекомендации многих стран в перечень препаратов, обязательно назначаемых при СД (при отсутствии противопоказаний), будут добавлены статины с целью длительной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний и осложнений. Лечение статинами должно быть постоянным и, по возможности, пожизненным. Контроль за безопасностью лечения следует осуществлять по стандартным правилам. Нормальный исходный уровень липидов плазмы (ОХС и ХС ЛПНП) не является противопоказанием к назначению статинов таким больным. Дозировки лекарственных средств должны обеспечивать максимальный эффект, а при отсутствии желаемого результата монотерапии следует прибегать к комбинированному лечению. С целью снижения частоты сердечно–сосудистых заболеваний и смертности от них среди пациентов с СД 2 типа необходимо добиваться уменьшения концентрации ЛПНП до 70 мг% и ниже.
При противопоказаниях к статинам, или выявленной непереносимости к последним, для коррекции липидов плазмы при СД 2 типа можно назначить фибраты. Однако, учитывая меньшее влияние на вероятность неблагоприятных исходов и относительно большую частоту побочных эффектов, фибраты лицам с ИБС на фоне СД следует назначать только при исходно повышенных уровнях липидов плазмы, с обязательным контролем за безопасностью лечения.
В настоящее время, с целью снижения быстро растущих затрат на охрану здоровья, специалистами в области фармакоэкономики большое внимание уделяется генерикам (лекарственным средствам, выпускаемым многими фирмами под своими торговыми названиями после окончания срока действия патента на оригинальный препарат).

Литература
1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survial Study (4S). Lancet; 1994, 344, 1383–1389
2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol Lowering with simvastatin in 20536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial // Lancet. 2002; 360:7–22
3. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. // Lancet. 2001;35: 905–910
4. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., et al for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average of lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomized controlled trial. // Lancet. 2003; 361, April 3.
5. Libby P. // Circulation. 2001; 104:365–372
6. Blake G.J., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. // Circulation. 2003; 16; 108:2993–9
7. Sonio M., Laakso M., Lehto S., Ronnemaa T. // Ann Int Med. 2004; 140:94–100
8. McNamara J.R., Kashyap M.L., Hershman J.M., et al. // JAMA. 2001 Mar. 28; 285(12): 1585–91
9. Rodbard H.W. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете: современные концепции и лечение. // Сахарный диабет. 2004. №2. С.20–22
10. Арутюнов Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? // Сердце. Том 3, №1 (13), 2004, С. 36–40
11. Новые Европейские рекомендации по профилактике и лечению сердечно–сосудистых заболеваний. // Доказательная кардиология. 2003; 2:34–6
12. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации Комитета экспертов ВНОК. Москва, 2004, с.36
13. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. Рефарм, Москва, 2003, с. 243
14. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2–го типа. Под ред. Акад. РАМН И.И. Дедова, Москва, 2000, С. 111.
15. Manual of Endocrinology and Metabolism. Under edition of Lavin N. Little, Brown and Company, Boston/New–York/Toronto/London, 1994.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak