Гликлазид – препарат из группы сульфонилмочевины с особыми свойствами

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 06.05.2015 стр. 444
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Мисникова И.В. Гликлазид – препарат из группы сульфонилмочевины с особыми свойствами // РМЖ. 2015. №8. С. 444

Основная цель лечения сахарного диабета (СД) 2-го типа – снижение риска поздних осложнений, инвалидизации и смертности. Выбор сахароснижающего препарата (ССП) может оказать существенное влияние на прогноз заболевания, т. к. у ССП имеется ряд различий в эффективности, безопасности, а также потенциальных эффектах, не связанных с влиянием на гликемию. Для практического врача очень важно знать особенности действия различных ССП, а также их долгосрочные эффекты, которые были продемонстрированы в длительных мультицентровых исследованиях.

В последние годы произошел ряд изменений в структуре лечения СД 2-го типа: метформин был признан препаратом первого ряда для лечения СД 2-го типа, появились новые классы ССП. Наряду с этим препараты сульфонилмочевины (ПСМ) остаются важным компонентом лечения СД 2-го типа. По данным регистра СД Московской области, в 2013 г. доля ПСМ в общей структуре препаратов неинсулинового ряда составляла 52%, а у больных с впервые выявленным СД 2-го типа – 32,6% [1], причем у пациентов 65 лет и старше доля назначений ПСМ выше: 60,6 и 41,2% соответственно. Данные большого числа исследований свидетельствуют о том, что имеются существенные отличия в действии разных ПСМ и более целесообразно оценивать эффективность и безопасность не в целом ПСМ, а различных препаратов этой группы. Основным побочным эффектом ПСМ является развитие гипогликемической реакции, однако риск ее развития существенно отличается у различных препаратов этой группы. Особенно важна ее оценка у лиц старшего возраста, у которых развитие гипогликемии крайне нежелательно, т. к. может спровоцировать ухудшение со стороны сердечно-сосудистой системы. Особенно опасны тяжелые гипогликемии, которые потребовали госпитализации пациентов.

Результаты ретроспективного исследования, проведенного в Канаде, продемонстрировали, что у пожилых пациентов с СД 2-го типа риск госпитализации по поводу гипогликемии выше при назначении глибенкламида, чем при лечении гликлазидом [2]. Причем абсолютный риск был выше при монотерапии глибенкламидом, чем при терапии гликлазидом – 1,40% (95% доверительный интервал (ДИ) 1,01–1,79%) (69 пациентов из 4374 принимавших глибенкламид (1,58%) и 8 пациентов из 4374 принимавших гликлазид (0,18%); риски госпитализации по поводу гипогликемии были выше при применении глибенкламида в 8,63 раза (95% ДИ 4,15–17,93, p<0,0001)). Также абсолютный риск госпитализаций по поводу гипогликемии повышался при добавлении глибенкламида к метформину в сравнении с добавлением гликлазида к метформину на 1,13% (95% ДИ 0,86–1,40%) (110 пациентов из 8038 принимавших гликлазид (1,37%) и 19 пациентов из 8038 принимавших гликлазид (0,24%); вероятность госпитализации вследствие гипогликемии при добавлении глибенкламида к метформину по сравнению с таковой при добавлении гликлазида была выше в 6,06 раза (95% ДИ 3,68–9,97, p<0,0001)). Это позволило авторам статьи сделать вывод о том, что терапия гликлазидом является более безопасной для лечения пожилых пациентов с СД 2-го типа, чем лечение глибенкламидом.

Сердечно-сосудистая безопасность ССП вызывает особенно пристальный интерес, т. к. кардиоваскулярные заболевания остаются основной причиной смерти больных СД 2-го типа. Селективность гликлазида относительно влияния на К+ каналы определяет их безопасность в отношении сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов. У большой когорты пациентов с СД 2-го типа 66 лет и старше, которым между 1998 и 2010 гг. были назначены глибенкламид (7441) или гликлазид (13 884), были отслежены госпитализации по поводу острого коронарного синдрома (ОКС). В сравнении с гликлазидом назначение глибенкламида было ассоциировано с более высоким риском госпитализации по поводу ОКС или смерти (стандартизированный относительный риск (ОР) 1,14, 95% ДИ 1,06–1,23) [3]. Следовательно, терапия гликлазидом более безопасна в отношении развития ОКС, чем лечение глибенкламидом.

Гликлазид – препарат из группы сульфонилмочевины с особыми свойствами

В недавно опубликованном метанализе Simpson et al. был оценен риск общей и сердечно-сосудистой смертности при приеме различных ПСМ [4]. Всего проанализировано 18 исследований, в которых приняли участие 167 327 пациентов с СД 2-го типа: умер 841 (4%) из 19 334 принимавших гликлазид, 5482 (11%) из 49 389 – глимепирид, 2106 (15%) из 14 464 – глипизид, 5296 (7%) из 77 169 – глибенкламид, 1066 (17%) из 6187 – толбутамид и 179 (23%) из 784 – хлорпропамид. ОР смерти был достоверно ниже – на 35% у пациентов, принимавших гликлазид, по сравнению с пациентами, принимавшими глибенкламид, – 0,65 (95% ДИ 0,53–0,79). Риск сердечно-сосудистой смертности был также ниже при лечении гликлазидом – 0,60 (95% ДИ 0,45–0,84) по сравнению с лечением глибенкламидом. В ретроспективном исследовании, проведенном в Московской области, применение гликлазида было ассоциировано со снижением сердечно-сосудистой смертности на 40% в сравнении с применением глибенкламида (рис. 1) [5].

Важным критерием эффективности сахароснижающей терапии является предотвращение или замедление прогрессирования микрососудистых осложнений. Еще в исследовании UKPDS было показано, что снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1% снижает риск микрососудистых осложнений на 25%. В исследовании Diabetes Control and Complication Trial снижение уровня HbA1c на 2% в группе интенсивного контроля приводило к уменьшению риска микрососудистых осложнений на 50%. В исследовании Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR (ADVANCE) было продемонстрировано 14-процентное снижение риска микрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа в группе интенсивного контроля, получавших гликлазид (Диабетон МВ, фармацевтическая компания «Сервье») в качестве монотерапии или в комбинации с другими ССП [6]. При этом риск диабетической нефропатии (возникновения или прогрессирования) снизился на 21%.

Диабетическая нефропатия является серьезным осложнением СД 2-го типа, которое может привести к хронической почечной недостаточности (ХПН). Заболеваемость ХПН составляет 6 на 1 тыс. человек в год, из них 1/3 умирает, 2/3 – нуждаются в диализе. Скорость прогрессирования альбуминурии оказывает влияние на смертность: при медленном прогрессировании (<30% в год) смертность достоверно меньше, чем при быстром (>30%). Преимущество гликлазида в отношении положительного влияния на почечную функцию было подтверждено в 5-летнем наблюдательном исследовании ADVANCE ON, которое явилось продолжением ADVANCE, его продленной фазой, во время которой пациенты получали лечение уже в рамках рутинной практики, вернувшись к обычному лечению. Таким образом, интенсивная терапия в долгосрочной перспективе приводит к снижению риска ХПН на 46% по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию [7].

В последние годы пристальный интерес вызывают проблемы, связанные с риском развития рака и смерти от него у больных СД 2-го типа. Следующие механизмы были предложены, чтобы объяснить повышенный риск рака среди больных CД 2-го типа: развитие инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, усиление окислительного стресса, образование конечных продуктов гликирования и хроническое воспаление. Насколько различные ССП могут оказать влияние на эти риски, связанные с канцерогенезом? Ряд публикаций свидетельствует о снижении риска рака на фоне приема метформина. Оказалось, что риск смерти от рака неодинаков и при лечении различными ПСМ. Результаты ряда исследований свидетельствуют о снижении риска смерти от рака на фоне терапии гликлазидом. Так, в исследовании Monami et al. кумулятивная смертность от рака равнялась 1,4% при применении глибенкламида и 0,7% – гликлазида (группы были стандартизированы по полу, возрасту, индексу массы тела, приему метформина и терапии инсулином), при этом отношение шансов составило 3,6 (95% ДИ 1,1–11,9) [8]. В другом исследовании за 14-летний период вообще не зарегистрировано смертей от рака на фоне приема гликлазида, и отмечен более низкий риск смерти от рака на фоне комбинированного приема гликлазида с другими ССП по сравнению с терапией глибенкламидом [9].

Чем можно объяснить отличия эффектов гликлазида от эффектов других ПСМ? Высокая аффинность к рецепторам сульфонилмочевины на мембране β-клетки, с одной стороны, обеспечивает длительный гипогликемизирующий эффект, а с другой – позволяет избежать длительной гиперстимуляции и истощения β-клетки. Отсутствие длительной гиперинсулинемии на фоне приема гликлазида снижает риск гипогликемии. Известно, что помимо сахароснижающего действия гликлазид обладает экстрапанкреатическим и антиоксидантным эффектом [10]. Наличие в молекулярной структуре гликлазида азабицикло-октилового кольца может помочь объяснить эти эффекты. В частности, гликлазид может нейтролизовать свободные радикалы, активировать экспрессию антиоксидантных ферментов, повышать NO-опосредованную вазодилатацию, уменьшать глюкозиндуцированный апоптоз и повреждение митохондрий, ингибирует некоторые биологические процессы, связанные с дифференциацией моноцитов, адгезией эндотелия и образованием атеросклеротических бляшек [11, 12], оказывает противовоспалительное действие [13]. Вполне возможно, что за счет снижения чувствительности клеток к окислительному стрессу и воспалению гликлазид может снижать вероятность канцерогенеза.

Согласно последним рекомендациям IDF, EASD/ADA, препараты сульфонилмочевины рекомендованы в качестве альтернативных препаратов при непереносимости или неэффективности монотерапии метформином и на сегодняшний день наряду с метформином являются лидирующим классом сахароснижающих препаратов. Данный класс препаратов весьма неоднороден.

Уникальные свойства Диабетона МВ, убедительная доказательная база, примером которой являются исследования  ADVANCE и ADVANCE ON, указывают на несомненные его преимущества и должны быть приняты во внимание при выборе лечения больных СД 2-го типа.

Литература
  1. Мисникова И.В., Ковалева Ю.А., Губкина В.А., Древаль А.В. Структура сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа в Московской области (2004–2013 гг.) // РМЖ. 2015. Специальный выпуск. С. 32–34.
  2. Clemens K.K., McArthur E., Dixon S.N. et al. The Hypoglycemic Risk of Glyburide (Glibenclamide) Compared with Modified-Release Gliclazide // Can J Diabetes. 2015. Р. 1499–2671 (15) 00027-1.
  3. Abdelmoneim A.S., Eurich D.T., Gamble J.M. et al Risk of acute coronary events associated with glyburide compared with gliclazide use in patients with type 2 diabetes: a nested case-control study // Diabetes Obes Metab. 2014. Vol. 16 (1). Р. 22–29.
  4. Simpson S.H., Lee J., Choi S. et al Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan. Vol. 3 (1). Р. 43–51.
  5. Мисникова И.В., Ковалева Ю.А., Древаль А.В. Риски общей и сердечно-сосудистой смертности, а также инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от вида стартовой сахароснижающей терапии // Сахарный диабет. 2009. № 4. С. 72–79.
  6. Heller S.R. A Summary of the ADVANCE Trial // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. Suppl. Р. 5357–5361.
  7. Zoungas S., Chalmers J., Neal B. et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes // N Engl J Med. 2014. Vol. 371. Р. 1392–1406.
  8. Monami M., Balzi D., Lamanna C., Barchielli A., Masotti G., Buiatti E., Marchionni N., Mannucci E. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-related mortality // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2007. Vol. 23. Р. 479–484.
  9. Bo S., Castiglione A., Ghigo E. Mortality outcomes of different sulphonylurea drugs: the results of a 14-year cohort study of type 2 diabetic patients // Eur J Endocrinol. July 1, 2013. Vol. 169. Р. 117–126.
  10. Sliwinska A., Rogalska A., Szwed M., Kasznicki J., Jozwiak Z., Drzewoski J. Gliclazide may have an antiapoptotic effect related to its antioxidant properties in human normal and cancer cells // Molecular Biology Reports. 2012. Vol. 39. Р. 5253–5267.
  11. Renier G., Mamputu J.C., Serri O. Benefits of gliclazide in the atherosclerotic process: decrease in monocyte adhesion to endothelial cells // Metabolism. 2003. Vol. 52. Р. 13–18.
  12. Li L., Renier G. The oral, anti-diabetic agent gliclazide inhibits oxidized LDL-mediated LOX-1 expression, metalloproteinase-9 secretion and apoptosis in human aortic endothelial cells // Atherosclerosis. 2009. Vol. 204. Р. 40–46.
  13. Räkel A., Renier G., Roussin A. et al. Beneficial effects of gliclazide modified release compared with glibenclamide on endothelial activation and low-grade inflammation in patients with type 2 diabetes // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2007. Vol. 9. Р. 127–129.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak