Глюкованс – высокоэффективная комбинация метформина и глибенкламида в одной таблетке

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 09.07.2008 стр. 1017
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В., Маркина Н.В. Глюкованс – высокоэффективная комбинация метформина и глибенкламида в одной таблетке // РМЖ. 2008. №15. С. 1017

К большому хору специалистов и экспертов ВОЗ, выражающих тревогу по росту заболеваемости са­харным диабетом 2 типа (СД–2) среди взрослого населения планеты, присоединилась крупнейшая политическая организация мира – ООН, заявившая, что диабет представляет угрозу человечеству. В США диабет прочно занимает четвертое место по смертности, обусловленной преимущественно ишемической болезнью сердца (ИБС) [1,17,21]. СД–2 увеличивает риск кардиоваскулярных заболеваний в 4 раза, что особенно проявляется среди женщин–диабетиков [15]. В ряде исследований продемонстрировано, что у больных СД–2 риск возникновения инсульта повышен в 2–3 раза, хронической почечной недостаточности – в 15–20 раз, а слепоты – в 10–20 раз [4,8,11]. Кроме того, риск развития хро­нической сердечной недостаточности у больных СД–2 в 2,5 раза выше, чем у лиц без СД. СД–2 характеризуется прогрессирующим нарушением функ­ции β–кле­ток поджелудочной железы на фоне развития инсулинорезистентности [4,8]. При манифестации СД–2 секреция инсулина снижается на 50%, чувствительность к ин­су­лину – на 70% [13]. В настоящее время известно бо­лее 40 различных состояний, при которых формируется инсулинорезистентность той или иной степени. Инсулинорезистентность сопутствует стрессам, инфекциям, уменьшению физической ак­тив­ности, по­жи­лому возрасту, приему алкоголя, ожирению и многим другим состояниям [13]. Вместе с тем нарушение се­кре­ции инсулина в результате секреторного дефекта β–клеток поджелудочной железы встречается исключительно при СД–2. Одним из ранних патофизиологических дефектов секреторной функции β–клеток при СД–2 является нарушение ранней фазы секреции инсулина, ограничивающей подъем гипергликемии в пост­пран­диальный период. Ранняя фаза прандиального от­вета инсулина вызывает подавление эндогенной продукции глюкозы печенью, контролирует дальнейший рост гликемии, подавляет липолиз и секрецию глюкагона, а также повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. При СД–2 секреция инсулина недостаточна по отношению к нарастающей гипергликемии. Наиболь­шая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем возникает после приема пищи. Другим важным патофизиологическим механизмом является инсулинорезистент­ность периферических тканей – печени, мышечной и жи­ровой. Ин­су­линорезис­тент­ность печени со­про­вождается снижением синтеза гликогена, активизацией гликогенолиза и глюконеогенеза. Физиоло­ги­че­ская реакция печени на гиперинсулинемию заключается в снижении продукции глюкозы. Длительное время инсулинорезистентность компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией. В дальнейшем этот механизм утрачивается и печень избыточно продуцирует глюкозу, что приводит к гипер­гликемии натощак. При СД–2 продукция эндогенной глюкозы печенью продол­жается, несмотря на пищевую нагрузку, и в сочетании с относительной недостаточностью выброса инсулина также приводит к постпрандиальной гипергликемии.

К большому хору специалистов и экспертов ВОЗ, выражающих тревогу по росту заболеваемости са­харным диабетом 2 типа (СД–2) среди взрослого населения планеты, присоединилась крупнейшая политическая организация мира – ООН, заявившая, что диабет представляет угрозу человечеству. В США диабет прочно занимает четвертое место по смертности, обусловленной преимущественно ишемической болезнью сердца (ИБС) [1,17,21]. СД–2 увеличивает риск кардиоваскулярных заболеваний в 4 раза, что особенно проявляется среди женщин–диабетиков [15]. В ряде исследований продемонстрировано, что у больных СД–2 риск возникновения инсульта повышен в 2–3 раза, хронической почечной недостаточности – в 15–20 раз, а слепоты – в 10–20 раз [4,8,11]. Кроме того, риск развития хро­нической сердечной недостаточности у больных СД–2 в 2,5 раза выше, чем у лиц без СД. СД–2 характеризуется прогрессирующим нарушением функ­ции β–кле­ток поджелудочной железы на фоне развития инсулинорезистентности [4,8]. При манифестации СД–2 секреция инсулина снижается на 50%, чувствительность к ин­су­лину – на 70% [13]. В настоящее время известно бо­лее 40 различных состояний, при которых формируется инсулинорезистентность той или иной степени. Инсулинорезистентность сопутствует стрессам, инфекциям, уменьшению физической ак­тив­ности, по­жи­лому возрасту, приему алкоголя, ожирению и многим другим состояниям [13]. Вместе с тем нарушение се­кре­ции инсулина в результате секреторного дефекта β–клеток поджелудочной железы встречается исключительно при СД–2. Одним из ранних патофизиологических дефектов секреторной функции β–клеток при СД–2 является нарушение ранней фазы секреции инсулина, ограничивающей подъем гипергликемии в пост­пран­диальный период. Ранняя фаза прандиального от­вета инсулина вызывает подавление эндогенной продукции глюкозы печенью, контролирует дальнейший рост гликемии, подавляет липолиз и секрецию глюкагона, а также повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. При СД–2 секреция инсулина недостаточна по отношению к нарастающей гипергликемии. Наиболь­шая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем возникает после приема пищи. Другим важным патофизиологическим механизмом является инсулинорезистент­ность периферических тканей – печени, мышечной и жи­ровой. Ин­су­линорезис­тент­ность печени со­про­вождается снижением синтеза гликогена, активизацией гликогенолиза и глюконеогенеза. Физиоло­ги­че­ская реакция печени на гиперинсулинемию заключается в снижении продукции глюкозы. Длительное время инсулинорезистентность компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией. В дальнейшем этот механизм утрачивается и печень избыточно продуцирует глюкозу, что приводит к гипер­гликемии натощак. При СД–2 продукция эндогенной глюкозы печенью продол­жается, несмотря на пищевую нагрузку, и в сочетании с относительной недостаточностью выброса инсулина также приводит к постпрандиальной гипергликемии.

 

Обычный подход к лечению СД–2 включает диету и физические нагрузки, изменение поведения, фармакотерапию, обучение больных, а также профилактику и лечение осложнений [1,4,20]. Однако в декабре 2006 года Американская диабетичесая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению СД (EASD) пришли к соглашению (консенсусу), согласно которому на этапе установления диагноза СД всем па­циентам следует назначить метформин наряду с прин­ципами модификации образа жизни. При неудаче терапии, проводимой на любом этапе прогрессирования СД–2, важно своевременно проводить ее коррекцию и выбирать наиболее оптимальный вариант. Модифи­кация образа жизни включает соблюдение правильного питания, снижение и контроль за массой тела, увеличение физической активности, пре­кращение курения, огра­ничение или исключение упо­требления алкоголя, укло­нение, решение социальных и сексуальных проблем.

 

При избыточном весе рекомендуются: низкокалорийное питание с исключением легкоусвояемых углеводов, доля жиров в суточном рационе не должна превышать 30%, а насыщенные жиры должны составлять не более 1/3 от всего потребляемого жира; снижение потребления холестерина (менее 300 мг в сутки); употребление продуктов с высоким содержанием пищевых волокон; сокращение приема алкоголя (менее 30 г в сутки). Для лучшей мотивации больных следует избегать жестких ограничений в диете. Хороший эффект оказывает регулярная физическая нагрузка (например, ходьба в течение 1 часа, интенсивность которой увеличивается постепенно во избежание нежелательных по­следствий), безопасная и эффективная с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента. Четко уста­новлена способность регулярных физических упраж­нений снижать риск осложнений СД путем повышения чувствительности к инсулину [2]. Однако нефармакологические методы лечения СД–2 обеспечивают достижение и поддержание целевых показателей гликемии в течение 1 года после установления диагноза не более чем у 5–10% пациентов [4,17]. Поэтому эксперты сочли необходимым немедленное начало фармакотерапии метформином при отсутствии противопоказаний к данному препарату. Фармакотерапия СД–2 должна воздействовать на основные патофизиологические нарушения, присущие СД–2: дисфункция β–клеток и инсулинорезистентность [8,14].

 

Монотерапия одним из пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) имеет положительные результаты непродолжительное время и обычно эффективна в первые 5–6 лет заболевания. В дальнейшем возникает необходимость комбинации из двух и более препаратов с различным механизмом действия. Так, результаты UKPDS показали, что через 3 года от начала лечения только у 50% больных на фоне терапии диетой и монотерапии ПССП достигается уровень HbA1c менее 7,0%, а спустя 9 лет только 25% достигают такой цели [9]. В дальнейшем для достижения компенсации СД появляется необходимость назначения комбинированной терапии. В клинической практике применяются комбинации из препаратов разных групп, которые дополняют друг друга по механизму действия. В сравнении с монотерапией ПССП комбинированная фармакотерапия способна снизить содержание HbA на 2–2,5% [4] (табл. 1).

 

Одним из основополагающих принципов фармакотерапии СД–2 с учетом его прогрессирующей природы является регулярная оценка ее эффективности. В настоящее время известно, что хороший гликемический контроль снижает риск развития и прогрессирования осложнений СД–2 [3,19]. В современной клинической практике терапии СД–2 используются следующие группы лекарственных препаратов:

 

Производные сульфонилмочевины

 

Бигуанид

 

Меглитиниды

 

Миметики глюкагонподобного пептида 1 (ГПП 1)

 

Ингибиторы дипептидил пептидазы IV (DPP IV)

 

Тиазолидиндионы

 

Ингибиторы α–глюкозидазы

 

Комбинированные препараты

 

Инсулин

 

Препараты сульфонилмочевины

 

Эти препараты относятся к секретогенам инсулина. Механизм действия препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) основан на их способности стимулировать образование и секрецию эндогенного инсулина β–клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы [4,8,9]. Среди ПСМ второй генерации в настоящее время широко используются глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид. Известно, что ПСМ характеризуются различной силой стимулирующего влияния на секрецию инсулина, что обусловлено особенностями связывания с рецепторами β–клеток (АТФ–за­висимыми калиевыми каналами) за счет разной химической структуры молекулы. Периферическое действие ПСМ имеет вторичную природу. Это действие обусловлено повышением инсулинемии и снижением глюкозотоксичности, что вызывает улучшение утилизации глюкозы тканями и угнетение продукции глюкозы печенью. При едином механизме действия каждый из препаратов сульфонилмочевины имеет особенности фармококинетики и фармакодинамики и ряд дополнительных фармакологических свойств, которые необходимо учитывать, проводя ле­че­ние больных с СД–2 [5,9]. ПСМ связываются со специфическими белками–ре­цеп­торами на клеточной мем­бране β–клеток и стимулируют секрецию инсулина путем закрытия калиевых каналов и, как следствие этого, открытия кальциевых каналов. В дальнейшем значительно увеличивается приток кальция внутрь β–клеток, в которых его накопление запускает секрецию инсулина. ПСМ связываются на клеточной мембране β–клетки с сульфонил­мо­чевинным ре­цеп­тором, молекулярная масса которого составляет 149 кДА. Исключением является глимепирид, связывающийся с субъединицей этого рецептора с меньшей молекулярной массой (65 кДА). ПСМ не оказывают клинически значимого эффекта в отношении повышенной гепатической продукции глюкозы и инсулинорезистент­ности. Наиболее эффективным препаратом из ПСМ является глибенкламид, который используется в клинической практике около 40 лет. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в два неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно–кишечный тракт. Глибен­кламид обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всех ПСМ и производится в виде двух форм: немикронизированной и микронизированной. Немикронизи­рованная форма глибенкламида является препаратом выбора в лечении больных СД–2 при неэффективности других ПСМ. Для достижения оптимального эффекта препарата необходим постепенный подбор наиболее эффективной и при этом минимальной дозировки. Длительность сахароснижающего эффекта всех форм глибенкламида составляет 24 часа. Био­дос­туп­ность этой формы глибенкламида составляет всего 24–69%, максимальная концентрация в крови достигается через 4–6 ч после приема. Суточная доза составляет 2,5–20 мг, ее назначают в 2 приема за 30–40 мин. до еды. Глибенкламид обладает максимальным срод­ством к АТФ–зависимым K+–кана-лам b–клеток, поэтому оказывает выраженный сахароснижающий эф­фект. В ряде случаев такой эф­фект может явиться причиной гипогликемии в ночное вре­мя, в случае из–за про­пуска очередного приема пи­щи, недостаточного ко­ли­чества пищи или неадекватности физических нагрузок, что наиболее опасно у лиц по­жилого и старческого возраста. Более частое возникновение гипогликемических эпизодов отмечено у больных СД–2, получавших глибенкламид, в сравнении с больными, которые получали другие ПСМ (глимепирид, гликлазид) [7]. Гипо­гли­кемии, как явные, так и скрытые, могут возникать при неправильном назначении препарата (неадекватно большие дозы, использование режима приема 3 раза в сутки). В ре­зуль­тате у больного повышается аппетит, увеличивается масса тела и нарастает инсулинорезистентность. Но состояние компенсации СД не достигается, что ошибочно оценивается врачом, как неэффективность лечения, и вновь увеличивается суточная доза препарата. Несмотря на известные факторы риска гипогликемий, ПСМ длительного действия продолжают достаточно широко использоваться, в основном из–за их высокой сахароснижающей активности. Эпи­зо­ды гипогликемии чаще встречаются у больных пожилого и старческого возраста в результате нарушения режима приема препаратов за счет ухудшения памяти. Как показывает практика, пожилые больные часто не помнят, принимали ли они лекарство от диабета в утренние или вечерние часы, в связи с чем перед ужином или завтраком принимают дозу, в 2 раза больше рекомендованной, не увеличивая при этом количество потребляемых углеводов, что часто провоцирует гипогликемию.

 

Микронизированные формы глибенкламида характеризуются значительно большей биодоступностью и эффективностью по сравнению с немикронизированной формой, несмотря на употребление в меньшей дозе. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин. после растворения и быстрое всасывание, поэтому его рекомендуется при­нимать непосредственно перед приемом пищи. Максимальная концентрация микронизированных форм глибенкламида достигается через 1,7 часа (1,75 мг) и 2,5 ч (3,5 мг). Риск гипогликемических эпизодов в периоды времени между приемами пищи и ночью значительно снижен.

 

Бигуанид

 

Единственным препаратом из группы бигуанидов, разрешенным к применению, является метформин [3]. Одно из существенных преимуществ метоформина по сравнению с другими ПССП связано с препятствием увеличению массы тела (а в ряде случаев он даже способствует ее снижению).

 

Одним из важнейших патофизиологических механизмов развития гипергликемии при СД–2 является повышение гепатической продукции глюкозы в ночные и ранние утренние часы, что приводит к повышению уровня гликемии натощак. Основу этого патологического процесса составляют нарушенная чувствительность гепатоцитов к действию инсулина, относительная портальная гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия [3,17]. Давно доказано, что инсулинорезистентность сопровождается повышенным риском сердечно–сосудистых заболеваний и нарушением функции сосудов [14,20]. Бигуанид метформин повышает печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, не влияя на его секрецию [3,9]. Не оказывая прямых эффектов на β–клетки, метформин опосредованно улучшает секрецию инсулина, снижая глюкозотоксичность и концентрацию свободных жирных кислот (липотоксич­ность). Пер­вич­ный антигипергликемический эф­фект вызван снижением продукции глюкозы печенью (глюконеогенез), а также продукции свободных жирных кислот (СЖК), окис­ления жира и частично – усилением периферического захвата глюкозы [11].

 

Основным механизмом действия метформина является снижение продукции глюкозы печенью, которая в 2–3 раза повышена у больных СД–2 [3]. В одном из недавних исследований показано, что у больных СД–2 гипергликемия натощак отчасти обусловлена троекратным повышением скорости глюконеогенеза [13]. Такой механизм действия препарата связан с по­давлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени гликогенолиза, что в итоге обеспечивает нормализацию показателей гликемии натощак. Наряду с этим повышается поглощение глюкозы скелетными мыш­ца­ми и жи­ро­вой тканью. Метформин способствует инсу­лин–ин­ду­ци­рованному подавлению глюконеогенеза из таких пред­шественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол, некоторые аминокислоты, и противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. В пер­вую оче­редь это происходит вследствие тор­мо­жения по­ступ­ления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов – пируваткарбоксилазы, фрукто­зо–1,6–би­фос­фатазы и глюкозо–6–фосфатазы [10,13,17].

 

Повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина под влиянием метформина реализуется посредством ряда клеточных механизмов. Со стороны рецепторов инсулина под влиянием метформина наблюдается повышение их числа и аффинности. Кроме того, происходит стимуляция тирозинкиназ­ной активности рецептора инсулина, а также стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, их транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану [17]. Вышеперечисленные процессы приводят к увеличению поглощения глюкозы органами–ми­ше­ня­ми инсулина – печенью, мышечной и жировой тканями, усиливается синтез гликогена в печени. Метформин также оказывает влияние на всасывание углеводов в желудочно–кишечном тракте, замедляя его скорость, а также снижает аппетит, в связи с чем снижается пост­пран­диальная гликемия. Наряду с этим метформин име­ет ряд других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен [3,4]. Лечение бигуанидом оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов плазмы в связи с гиполипидемическим и антиатерогенным действием (табл. 2). Повышенная концентрация СЖК определяется у большинства больных СД–2, а метформин обладает способностью снижать на 10–30% окис­ление СЖК. Снижая концентрацию СЖК (на 10–17%), он не только улучшает чувствительность к ин­су­лину, но и способствует коррекции нарушенной се­кре­ции инсулина [3,9].

 

Важно заметить, что у больных СД–2 метформин оказывает кардиопротективное действие, которое лишь отчасти обусловлено его антигипер­глике­миче­ски­ми эф­фектами. Дополнительные кардиопротек­тивные эф­фек­ты связаны с влиянием метформина на липидный об­мен, эндотелиальную функцию, сосудистую реактивность, систему гемостаза и реологию крови, в том числе гиперкоагуляцию, гиперактивность тромбоцитов и др. (табл. 2).

 

В недавно проведенном исследовании у больных СД–2 пожилого возраста оценивалось влияние метформина и глибенкламида на дисперсию интервала QТ, который является маркером риска аритмии и внезапной сердечной смерти [8]. Было показано, что лечение метформином не оказывает влияния на дисперсию интервала QТ, в то время как прием глибенкламида достоверно увеличивал дисперсию QТ.

 

В последние годы появилось много интересных данных о гемодинамических эффектах метформина, которые свидетельствуют о значимой роли препарата не только в достижении контроля гликемии, но и в профилактике и замедлении прогрессирования сосудистых осложнений СД–2. Как у больных СД–2 среднего, так и у пожилого возраста, бигуанид положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови. У больных СД–2 значительно усилены процессы тромбообразования и высок риск тромбоза. Терапия метформином в суточной дозе 1700 мг уменьшает агрегацию тромбоцитов у больных СД–2 [9]. Метформин не только обладает способностью тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижает риск образование тромбов [3,11]. В ряде исследований показано улучшение процессов фибринолиза под влиянием метформина [13,17]. Механизм улучшения фибринолиза обусловлен снижением уровня и активности ингибитора активатора плазминогена–1 (ИАП–1), инак­тивирующего тканевой ак­тиватор плазминогена. Кроме того, метформин обладает и непрямым механизмом снижения уровня ИАП–1. Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП–1, чем адипоциты подкожно–жировой клетчатки, а метформин способствует уменьшению массы висцеральной жира.

 

Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации цикла сокращения/рас­слаб­ле­ния артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза.

 

Окислительный стресс при СД–2, вызванный комплексным ослаблением антиоксидантной системы и повышенным синтезом свободных радикалов одна из при­чин поддержания инсулинорезистентности. Мет­фор­мин обладает антиоксидантной активностью, обусловленной торможением клеточных окислительных реакций, в том числе и окислительного гликозилирования белков [15,17].

 

В сочетании с диетотерапией и физическими на­грузками метформин снижает концентрацию глюкозы натощак на 2,78–3,90 ммоль/л, что сопровождается сни­жением уровня HbA1c на 1,3–2,0% [3,10]. Вариа­бель­ность степени снижения гликемии связана с исходным уровнем гликемии до инициации лечения метформином. Доказано, что эффективность терапии метформином не зависит от возраста, массы тела, продол­жительности СД, уровня инсулина и С–пептида крови.

 

При выборе препарата для лечения больного с СД–2, особенно с избыточной массой тела, всегда нужно помнить о доказанных преимуществах мет­фор­ми­на у та­кой категории больных. В отличие от про­из­вод­ных суль­фонилмочевины, инсулина и тиазо­ли­дин­дионов мет­формин обладает уникальным действием – снижает массу тела. Метформин практически не метаболизируется в организме и полностью выводится почками в не­из­мененном виде (период полувыведения 1,5–4,9 ч). При почечной недостаточности, уменьшении выделительной функции почек (особенно с возрастом) скорость выведения метформина снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина и может возрастать риск лактацидоза. Лечение препаратом иници­и­руют с 500–850 мг, принимаемых в ужин или на ночь. В дальнейшем доза препарата увеличивается на 500–850 мг каждую 1–2 недели. Максимальная рекомендованная доза составляет 2550–3000 мг/сут. в ре­жи­ме 2–3 приемов. Окончательный антигипергликемический эффект метформина развивается постепенно, как правило, через 3–4 недели после начала лечения (табл. 2).

 

Часть пациентов с СД–2 не переносят метформин в связи с побочными эффектами препарата (диарея, метеоризм, абдоминальный дискомфорт). Эти до-зо­зависимые эффекты, по–видимому, связаны с накоплением препарата в слизистой кишечника и ло­кальным повышением выработки лактата [3,10]. Во избежание таких явлений необходима постепенная титрация дозы препарата, а в некоторых случаях временное снижение дозы до предыдущей.

 

Риск развития гипогликемии на фоне терапии метформином практически отсутствует, поскольку препарат не стимулирует продукцию инсулина β–клетками [13]. Идеальный пациент для инициации терапии метформином – это больной СД–2 с избыточным весом или ожирением и нормальной функцией почек (концентрация креатинина крови <133 ммоль/л у мужчин и <124 ммоль/л у женщин). Метформин следует использовать с осторожностью у пожилых пациентов со сниженной массой тела, концентрация креатинина у ко­то­рых об­манчиво низка и увеличение уровня которого не отражает истинного снижения скорости гломерулярной фильтрации. Отсутствие достижения целевого уровня пост­пран­диальной гликемии на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном нарушении функциональной активности β–клеток, относительном дефиците инсулина и необходимости дополнительного приема препарата с другим механизмом действия. При комбинированной терапии метформин назначают с производными сульфонилмочевины, меглитинидами, тиазолидиндионами и инсулином, что повышает терапевтическую эффективность и значительно улучшает гликемический контроль. Метформин в комбинации с препаратами сульфонилмочевины является эффективной формой терапии, которая интенсивно используется клиницистами уже много лет и позволяет добиться снижения дозы препаратов сульфонилмочевины [24]. Целесо­образность использования препаратов сульфо­нил­мо­че­вины не подлежит сомнению, ибо важнейшим звеном па­тогенеза СД–2 является секреторный дефект b–клет­ки. С другой стороны, инсулинорезистентность почти постоянный признак СД–2, что обусловливает необходимость применения метформина. По мнению исследователей [25], комбинированная терапия метформином и препаратами сульфонилмочевины также эффективна, как комбинированная терапия инсулином и препаратами сульфонилмочевины или монотерапия инсулином у пациентов с плохим эффектом от предшествовавшей терапии. Это хорошо видно на результатах перекрестного исследования 50 больных СД–2 с вторичной резистентностью к препаратам сульфонилмочевины [26], которые были разделены на 2 группы. Пациентам первой группы дополнительно был назначен метформин три раза в сутки, а больным второй группы дополнительно было назначено вечернее введение инсулина NPH. При проведении сравнительной оценки эффективности и переносимости терапии констатировано одинаковое улучшение показателей гликемии при обоих вариантах комбинации. Уровень холестерина сыворотки значительно снизился при приеме метформина (p<0,005), но не на фоне инсулинотерапии. Было замечено, что все пациенты инсулинотерапии предпочитали дополнительное назначение метформина. Подтверждение наблюдений о том, что комбинированная терапия сульфонилмочевиной и метформином име­ет существенные преимущества перед монотерапией способствовали созданию официальной формы препарата, содержащего оба компонента. Подобным комбинированным препаратом является Глюкованс, обеспечивающий патогенетический подход к лечению СД–2. Глюкованс представляет собой сбалансированную комбинацию метформина 500 мг и глибенкламида 2,5 мг или 5 мг в одной таблетке (рис. 1).

 

В отличие от похожей комбинации в другом препарате глибенкламид в Глюковансе представлен в виде микронизированной формы, а уникальная система доставки частиц глибенкламида разного размера способствует более быстрому поступлению глибенкламида после еды. Таким образом, пик концентрации глибенкламида в плазме наступает раньше, что позволяет принимать препарат вместе с едой (рис. 2).

 

Следует отметить, что биодоступность Глюкованса идентична свободной комбинации обоих компонентов, а фармакокинетика метформина неизменна, и лишь пик концентрации глибенкламида наступает раньше, что, по сути, является преимуществом препарата. Клиниче­ские исследования демонстрируют синергическое действие компонентов, высокую эффективность по сравнению с монотерапией или любой комбинацией пероральных сахароснижающих средств (рис. 3).

 

На рисунке 3 показано, что несмотря на меньшие дозы компонентов в препарате Глюкованс достигнута более высокая эффективность по достижению компенсации углеводного обмена, чем при монотерапии метформином и глибенкламидом.

 

Такие малые дозы позволяют обеспечить безопасность при высокой эффективности. Благодаря низкой дозе глибенкламида в Глюковансе обеспечиваются:

 

меньшее воздействие на β–клетки

 

низкий риск гипогликемий

 

низкая частота острых и хронических осложнений терапии СД–2

 

Не менее важно учесть, что для пациента это удобная форма препарата, воздействующая на оба дефекта СД–2 одной таблеткой и имеющая улучшенную пе­ре­носимость.

 

Показания для назначения Глюкованса могут быть первичными, так и вторичными.

 

Первичные показания к назначению Глюко­ван­са:

 

при поздней диагностике диабета

 

при изначально агрессивном течении диабета

 

при наличии относительных противопоказаний к ПССП

 

Вторичные показания для назначения Глюко­ван­са:

 

при неэффективности высших доз монотерапии

 

у лиц с сохраненной секрецией инсулина при вторичной резистентности к препаратам сульфонилмочевины

 

при противопоказании к высшим дозам метформина в виде монотерапии

 

Таким образом, раннее назначение более интенсивной терапии с применением комбинированных препаратов позволяет достичь лучшего долгосрочного контроля гликемии и снизить риск развития и прогрессирования осложнений СД–2. Комбинация метформина с производными сульфонилмочевины, с одной стороны, по­вышает общую терапевтическую эффективность и зна­чительно улучшает контроль гликемии, а с другой сто­роны, препараты в одной таблетке присутствуют в меньшей дозе, но с более высокой эффективностью.

 

В клинической практике эффективной терапевтической схемой является комбинация метформина и глибенкламида, поскольку значительно улучшается чувствительность к секретируемому инсулину, без риска прибавки массы тела.

 









Литература
1. California Healthcare Foundation/ American Geriatrics Society Panel on Improving Care for Elders with Diabetes. Guidelines for Improving the care of the older person with diabetes mellitus // J Am Geriatr Soc.–2003; 51:S265–280.
2. Castaneda C., Layne J.E., Munoz–Orians L. et al. A randomized controlled trial of resistance exercise training to improve glycemic control in older adults with type 2 diabetes. // Diabetes Care.–2002; 25(12):2335–2341.
3. Davidson M.B., Peters A.L. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Am. J Med –1997; 102: 99–110.
4. DeFronzo R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann Intern. Med. –1999; 131: 281–303.
5. Droin P. Diamicron MR once daily is effective and well tolerated in type 2 diabetes: double–blind, randomized, multinational study. // J Diabetes Complications. – 2000; 14(4): 185–191.
6. Festa A., Williams K., Tracy R.S. Progression of Plasminogen Activator Inhibitor–1 and Fibrinogen Levels in Relation to Incident in type Diabetes // Circulation .–2006; 113(14):1753–9.
7. Holstein A., Plaschke F., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamid. // Diabetes Metab Res Rev.–2001; 17(6): 467–473.
8. Gregori F., Ambrosi F., Manfrini S. et al. Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin. // Diabet Med. –1999; 16(12): 1016–1024.
9. Kimmel B., Inzucchi E.M. Oral Agents for Type 2 Diabetes: An Update // Clin. Diabetes. – 2005; 23(2): 64 – 76.
10. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R, Metformin:An Update //Ann Intern Med 2002; 137: 25 –33
11. Klip A., Leiter L.A Cellular mechanism of action of metformin // Diabetes Care 1990; 13 (6): 696–704
12. Kuusisto J., Mykkanen J., Pyorala K., Laakso M. Non– insulin dependent diabetes and its metabolic control are important predictors of stroke in elderly subjects. // Stroke. – 1994; 25(6): 1157–1164
13. Matthaei S., Hamann A., Klein H.H., Benecke H. et al. Association of Metformin‘s effect to increase insulin–stimulated glucose transport with potentiation of insulin–induced translocation of glucose transporters from intracellular pool to plasma membrane in rat adipocytes // Diabetes. –1999; 40(7): 850–857
14. McFarlane S.I., Banerij M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease. // J Clin Endocrinol Metab. – 2001; 86: 713–8
15. Nathan D.M.,Meigs J, Singer D.E. The epidemiology of cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is... or is it?// Lancet. – 1997; 350 (suppl 1): 4–9.
16. Naor M., Steingruber H.J., Westhoff K. et al. Congitive function in elderly non– insulin–dependent diabetic patients before and after inpatient treatment for metabolic control. // J Diabetes Complications. – 1997; 11(1): 40–46.
17. Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M. , Anello M. et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta–cells // Diabetes. –2001; 49(5): 735–740
18. Olson D.E., Norris. Diabetes in older adults. Overview of AGS guidelines for the treatment of diabetes mellitus in geriatric population/ //Geriatrics.– 2004; 59(4): 18–24.
19. Rosenstock J. Management of type 2 diabetes mellitus in the elderly: special considerations. // Drugs Aging. – 2001; 18(1): 31–44.
20. Ruigomez A., Rodrigues L.A. Presence of diabetes related complication at the time of NIDDM diagnosis: an important prognostic factor // Eur. J. Epidemiol. . – 1998; 14(15): 439 –445.
21. Ramachandran A, Snehalatha C. Epidemiology of heart disease in type 2 diabetes // Medicographia, 2007; vol.29 No.3,207–212.
22. Ubink–Veltman L.J., Bilo H.J., Groenier K.H. et al. Prevalens, incidence and mortality of type 2 diabetes mellitus revisited: a prospective populacion–based study in the Netterlands (ZODIAC–1).// Eur JEpidemiol.–2003;18(8):793–800.
23. Wolffenbuttel B.H., Sels J.P., Rondas–Colbers G.J. et al. Comparison of different insulin regimens in elderly patients with NIDDM. // Diabetes Care.–1996; 19(12):1326–1332
24. Edelman S.V, Henry R.R. Diagnosis and management of type II diabetes,1998, PCI, chapter 7: Oral agens.
25. Charles M, Clark J. Oral therapy in type 2 diabetes: Pharmacological properties and clinical use of currently available agents. Diabetes spectrum, 1998, 211–221.
26. Trischitta V, Italia S, Raimondo M, Guardabasso V. et al. Efficacy of combined treatments in NIDDM patients with secondary failure to sulphonylureas. Is it predictable? J Endocrinol Invest, 1998, 21(11), 744–747.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak