Хумалог®: роль и место прандиальных инсулинов в клинической практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 14.12.2006 стр. 1917
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Мельник А.В. Хумалог®: роль и место прандиальных инсулинов в клинической практике // РМЖ. 2006. №26. С. 1917

Сахарный диабет занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний, поэтому решение вопросов, связанных с проблемой сахарного диабета, поставлено во многих странах на государственный уровень.

В настоящее время во всем мире накоплены доказательства того, что эффективный контроль диабета может до минимума свести или предотвратить многие из связанных с ним осложнений.
Важнейшим компонентом оказания помощи больным сахарным диабетом является разработка и внедрение системы обучения больных самоконтролю и управлению этим заболеванием. Причем при любом типе диабета пациент вовлекается в программу лечения на регулярной, ежедневной основе, а долгосрочное управление диабетом включает в себя внимательное отношение к питанию, расходу энергии и медикаментозному лечению.
Говоря об эффективном управлении сахарным диабетом, в настоящее время существуют убедительные, прямые доказательства, свидетельствующие, что улучшение гликемического контроля может значительно уменьшить риск развития микроангиопатии и сердечно–сосудистых осложнений как при сахарном диабете 1 типа, так и при сахарном диабете 2 типа.
Результаты 10–летнего исследования DCCT (Контроль за диабетом и его осложнениями) показали значительно более быстрое снижение уровня HbA1с у больных сахарным диабетом 1 типа, когда они получали интенсивную инсулинотерапию, по сравнению с традиционной инсулинотерапией. Снижение уровня HbA1с поддерживалось в течение всего периода исследования и четко коррелировало со снижением (в среднем на 50%) риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии. Результаты, полученные в рамках исследования DCCT, явились хорошим стимулом применения аналогичного подхода по отношению к больным сахарным диабетом 2 типа. В связи с этим было проведено менее крупное исследование Kumamoto, которое также показало, что снижение уровня HbA1с при использовании режима многократных инъекций по сравнению с традиционной инсулинотерапией в течение всего периода исследования было связано со значительным снижением риска развития и прогрессирования микроваскулярных осложнений. Однако длительность исследования Kumamoto была намного меньше, чем DCCT, и поэтому оно не позволило исследователям сделать долгосрочные прогнозы о риске развития сердечно–сосудистых заболеваний.
В исследовании UKPDS, проведенном на пациентах с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, помимо значительного снижения микрососудистых осложнений у больных, получавших интенсивную инсулинотерапию, было показано, что со временем отмечается ухудшение метаболического и гликемического контроля, подтверждая природу прогрессирования сахарного диабета 2 типа.
Известно, что подъемы и спады уровня глюкозы в крови происходят у каждого больного с того момента, как у него начинается развитие диабета. В течение длительного времени интерес врачей был в основном сосредоточен на показателях гликемии натощак и определении гликозилированного гемоглобина. Однако только сейчас мы начинаем понимать, что HbA1с эффективно показывает лишь средние значения колебаний глюкозы и поэтому не обеспечивает полной картины, происходящей в течение суток в организме больного сахарным диабетом. Возможно, именно сейчас наступило время, когда мы должны пересмотреть некоторые эффекты, связанные с наиболее острыми колебаниями глюкозы в крови, а также определить роль острой и хронической гипергликемии в развитии осложнений сахарного диабета. Однако наряду с вопросами, связанными с контролем гипергликемии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов, мы не должны забывать, что проблема резкого снижения уровня глюкозы в циркуляции крови и развитие клинических эпизодов гипогликемии представляет для наших пациентов еще большую опасность, чем гипергликемия. В этой связи уместно привести высказывание известного американского диабетолога Ф. Крейера: «Если бы не разрушительные последствия гипогликемии, лечение сахарного диабета было бы очень легким» [Cryer P.E., 1999].
Следует отметить, что если мы хотим максимально приблизиться к физиологическим условиям, выполняя заместительную инсулинотерапию, то в идеале инсулин короткого действия должен давать более «живой» пик активности, сочетающийся с изменением уровня глюкозы в связи с приемом пищи, а затем быстро исчезать. И, напротив, инсулины длительного действия должны обеспечивать постоянную базальную инсулинемию в течение суток. Хорошо известно, что обычно инсулин короткого действия вводится за 20–30 минут до еды, чтобы обеспечить его уровень в циркуляции крови, достаточный для преодоления постпрандиальной гипергликемии. В то же время при подкожных инъекциях инсулина короткого действия его максимальная концентрация достигает пика намного позднее (через 3–4 часа после инъекции) и гиперинсулинемия остается повышенной до 6–8 часов. Другими словами, несмотря на наши наилучшие пожелания и усилия, мы крайне далеки от ситуации, которая имеет место в организме человека в физиологических условиях. Кроме того, создаются «хорошие» условия для развития гипогликемических состояний.
Основная причина этой проблемы заключается в том, что молекулы генно–инженерного «человеческого» инсулина, производимые в настоящее время, имеют высокую тенденцию к самоассоциации (связыванию друг с другом) в гексамеры, являющиеся основной формой, присутствующей во флаконах инсулина короткого действия. Скорость диссоциации «человеческого» инсулина первоначально в димерную форму, а затем и в мономерную достаточно низкая. Таким образом, от места подкожного введения гексамерной формы инсулина до места абсорбции мономерной формы проходит определенное время. В связи с чем результаты препрандиального использования инсулинов короткого действия менее чем оптимальны применительно к повышению уровня инсулина как в печени, так и на периферии, особенно в раннюю фазу абсорбции глюкозы из кишечника. Уровень глюкозы продолжает интенсивно нарастать через 1 и 2 часа после приема пищи. Через 4–5 часов после подкожной инъекции, когда абсорбция инсулина из места инъекции все еще продолжается (в результате чего образуется неадекватная гиперинсулинемия), абсорбция углеводов уже закончена. Все это создает условия для развития гипогликемии. С одной стороны, начиная с 1980 года, величайшим достижением считалось внедрение «человеческого» инсулина, полученного с помощью генно–инженерных технологий, что позволяло гарантировать больным сахарным диабетом обеспечение инсулином вне зависимости от возможной нехватки животного сырья. С другой стороны, за последние 20 лет были получены убедительные данные о необходимости продолжения научного поиска и работ по созданию препаратов инсулина, которые могли бы максимально полно имитировать все то, что происходит в организме человека в физиологических условиях.
Следует особо подчеркнуть, что возможности биотехнологии действительно реально открыли новую эру в исследованиях по созданию и внедрению аналогов инсулина и достаточно скоро стало ясно, что речь идет о модифицированных инсулинах, имеющих, по крайней мере, новые свойства. Компанией Eli Lilly (США) путем взаимозамены последовательности аминокислот пролин и лизин, с помощью рекомбинантной ДНК–технологии, был получен аналог инсулина – инсулин–лизпро Хумалог®. Инсулин Хумалог® был испытан, зарегистрирован и разрешен к медицинскому применению в нашей стране в 1995 году, а его медицинское использование началось в 1996 году. Таким образом, к 2006 году был накоплен 10–летний опыт широкого применения Хумалога® в клинической практике нашей страны.
Следует отметить, что молекулы инсулина лизпро имеют менее выраженную тенденцию к самоассоциации, что обеспечивает им более быструю скорость абсорбции и более короткий период продолжительности действия. Так, по сравнению с обычными «человеческими» инсулинами короткого действия, Хумалог® имеет более быстрое начало действия (0–15 мин.), более раннее достижение пика (30–70 мин.) и более короткую продолжительность действия (2–5) часа.
Данные, представленные на рисунках 1 и 2, очень четко иллюстрируют различие в фармакокинетике простого инсулина человека (Хумулин®) и Хумалога®, что позволяет в финале получать более физиологические показатели контроля постпрандиальной гликемии с использованием инсулина ультракороткого действия.
Обращает на себя внимание факт, что после инъекции инсулина лизпро пик концентрации инсулина в два раза выше, а скорость его достижения более чем в два раза быстрее по сравнению с обычным инсулином человека короткого действия при условии введения одинаковых доз.
Таким образом, это позволяет нам сделать заключение о трех основных отличиях в фармакокинетическом и фармакодинамическом профиле инсулина лизпро по сравнению с человеческим инсулином короткого действия:
– действие наступает более быстро;
– пик концентрации намного выше;
– скорость исчезновения быстрее.
Интересно отметить, что в случаях внутривенных инъекций фармакокинетика и фармакодинамика сравниваемых инсулинов была одинаковой [E. Bolli, 2000].
Далее мы хотели обратить внимание на контроль гипергликемических пиков при сахарном диабете 2 типа.
Хорошо известно, что колебания постпрандиального уровня глюкозы являются важным компонентом общей гипергликемии и, как было сказано выше, постпрандиальная гипергликемия и постабсорбтивная фаза составляют около 70% общей гипергликемии у больных сахарным диабетом 2 типа.
В настоящее время известно несколько способов коррекции патологических колебаний уровней глюкозы и связанных с этими метаболических расстройств [G.Slama, 2000] (табл. 1).
Как видно из данных, представленных в таблице 1, методы контроля постпрандиальной гликемии включают в себя изменение питания и использование специфических и неспецифических фармакологических препаратов. Для уменьшения колебаний постпрандиальной гипергликемии использовалось снижение калорийности потребляемой пищи, более длительное распределение приема углеводов, потребление углеводов согласно 24–часовому профилю глюкозы, а также использовались продукты с низким гликемическим индексом и повышенным содержанием клетчатки.
Решение начать инсулинотерапию у больных сахарным диабетом 2 типа не является простым. В этой связи можно вспомнить мнение экспертов Европейской группы по формированию политики в области диабета 2 типа, что лечение инсулином должно начинаться не слишком рано и не слишком поздно. Не слишком рано потому, что дефицит секреции инсулина может быть вторичным по отношению к инсулинорезистентности, и в связи с повышением риска развития гипогликемий, а также прибавления массы тела, и, наконец, развития хронической периферической гипергликемии. Не слишком поздно – для того, чтобы иметь возможность добиться оптимального гликемического контроля. По мнению проф. Stefano Del Prato (2000), инсулинотерапия не должна рассматриваться только как финальная возможность для лечения больных сахарным диабетом 2 типа. В то же время инсулинотерапия должная быть максимально физиологичной, и именно эту возможность предоставляют нам быстродействующие аналоги инсулина.
В отечественной и зарубежной литературе существует целый ряд результатов исследований, касающихся применения инсулинотерапии больных сахарным диабетом 2 типа при использовании инсулина лизпро (Хумалог®).
Так, J. Andersen с соавт. (1997) показали, что применение аналогов инсулина (Хумалог®) во время еды способствует снижению постпрандиальной гипергликемии и уменьшает риск развития гипогликемий у больных сахарным диабетом 2 типа. Авторы организовали и провели 6–месячное рандомизированное многоцентровое (80 центров) международное (16 стран) клиническое исследование у 722 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Инсулин Хумалог® вводился непосредственно перед едой, а человеческий простой инсулин вводился за 30–45 минут до еды. В результате анализа полученных данных было показано, что прандиальный уровень глюкозы через 1 час после еды был на 30% ниже у больных, получавших Хумалог®, а через 2 часа после еды уровень глюкозы у больных, получавших Хумалог®, был ниже на 53%! Следует отметить, что использование инсулина лизпро было также связано с более низким числом случаев как общей, так и ночной гипогликемии, по сравнению с простым человеческим инсулином короткого действия (р<0,01).
В сравнительном исследовании, посвященном оценке эффективности инсулинотерапии, назначаемой непосредственно перед тремя основными приемами пищи, было доказано [G. Slama, 2000], что быстродействующий аналог инсулина лизпро контролировал колебания постпрандиальной гликемии намного более эффективно, чем простой инсулин. Так, при назначении простого инсулина пики уровней глюкозы свыше 10 ммоль/л были зафиксированы после каждого приема пищи. В то время как при использовании инсулина лизпро уровни глюкозы после еды не превышали 8,5 ммоль/л и были одинаковы после каждого приема пищи. Гликированный гемоглобин в группе пациентов, получавших простой человеческий инсулин, составил в среднем 6,7%, а у пациентов, получавших инсулин лизпро, гликированный гемоглобин был равен 6,3%.
Определенный интерес представляют результаты исследований Feinglos M.N. с соавт. (1997), показавших, что инсулинотерапия с применением инсулина лизпро значительно улучшает контроль постпрандиальной гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа. В данной работе инсулин лизпро назначался больным сахарным диабетом 2 типа, у которых хороший гликемический контроль с помощью препаратов группы сульфонилмочевины не был достигнут. Применение инсулина лизпро у этих пациентов привело к снижению уровня гликированного гемоглобина с 9,0% до 7,1%, а уровня гликемии натощак с 10,9 ммоль/л до 8,5 ммоль/л, наряду с улучшением показателей постпрандиальной гипергликемии и снижением показателей общего холестерина, а также повышением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛВП) в плазме крови.
Подтверждением важности контроля именно постпрандиальной гликемии служат результаты исследования Bastyr с соавт. (2000), в котором участвовало 135 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Пациенты были разделены на 3 группы. В первой группе пациенты получали глибурид, во второй – сочетание глибурида с инсулином лизпро и в третьей группе – метформин в комбинации с вечерней инъекцией инсулина НПХ. Сравнительный анализ результатов данного исследования, с одной стороны, подтвердил важность снижения именно постпрандиального уровня глюкозы для оптимизации гликемического контроля. С другой стороны, авторы убедительно показали, что в тех случаях, когда к препаратам сульфонилмочевины добавляли инсулин лизпро, результаты гликемического контроля, оцениваемые путем определения гликированного гемоглобина, были значительно лучше. Так, во второй группе, где было реализовано сочетание глибурида с инсулином лизпро, уровень HbA1c снизился на 1,6%.
И, наконец, Bruttomesso с соавт. (1999) убедительно показали, что когда мы используем инсулин лизпро, развития поздних гипогликемии и гиперинсулинемии в ответ на нагрузку глюкозой не происходит (в отличие от лиц, у которых применялся простой человеческий инсулин). На основании этого авторы сделали предположение, что оптимальный контроль постпрандиальной гипергликемии при использовании инсулина Хумалог® в основном связан с более выраженным подавлением продукции глюкозы печенью. В то же время отсутствовали существенные отличия между этими инсулинами в плане влияния на периферическое распределение глюкозы. Необходимо отметить, что в нашей стране накоплен значительный опыт, касающийся 10–летнего применения инсулина Хумалог®.
Таким образом, для того чтобы улучшить общий метаболический контроль, необходимо учитывать и уровни глюкозы как натощак, так и после еды. При естественном развитии сахарного диабета 2 типа повышаются уровни обоих показателей, хотя постпрандиальная гипергликемия может выявляться и на более ранних стадиях заболевания. Общее мнение о постпрандиальных пиках глюкозы у больных сахарным диабетом часто формирует ошибочное мнение о том, что быстро всасывающиеся углеводы в результате приводят к временной гипергликемии. Однако необходимо знать, что углеводы всасываются в течение длительного периода времени и более высокие уровни глюкозы приводят в результате к более длительной гипергликемии. Как было представлено выше, суммарное время постпрандиальной гипергликемии у больных сахарным диабетом 2 типа составляло почти 14 часов!
В настоящее время появился инсулин Хумалог® Микс 25 (Eli Lilly, США), представляющий собой готовую смесь из 75% протаминизированной суспензии инсулина лизпро и 25% инсулина лизпро (Хумалог®). Протаминизированный компонент обеспечивает базальную потребность, так как является аналогом инсулина средней продолжительности действия, а компонент с ультракоротким действием контролирует колебания постпрандиальной гликемии.
Ультракороткий компонент в смеси действует гораздо быстрее по сравнению с простым человеческим инсулином и обеспечивает лучший контроль постпрандиальной гликемии. Более того, поскольку вариабельность абсорбции и клиренса менее выражена, аналоги инсулина ультракороткого действия обеспечивают более близкий физиологическому сахароснижающий профиль по сравнению с простым человеческим инсулином. Исследованиями на здоровых добровольцах и пациентах с сахарным диабетом 2 типа убедительно показано, что время до пика действия на 30–40% меньше, а максимальная концентрация инсулина плазмы на 50–70% выше у инсулина Хумалог® Микс 25 по сравнению со смесью (30/70).
Следует подчеркнуть, что введение инсулина после приема пищи может быть удобным для пожилых пациентов, которые забывают сделать инъекцию перед едой или привыкли есть в непредсказуемое время. В проведенном Herz M. et al. (2001 г.) исследовании у пожилых пациентов (60–80 лет) с СД 2 типа введение инсулина Хумалог® Микс 25 как до, так и после приема пищи показало хорошую компенсацию при небольшом приросте массы тела и низкой частоте гипогликемий.
Принципиально важно отметить, что в нескольких рандомизированных исследованиях было показано, что инсулин Хумалог® Микс 25 снижал колебания постпрандиальной гликемии на 40% больше, чем человеческий инсулин (30/70). Оптимизированный сахароснижающий эффект, направленный на постпрандиальную гипергликемию, сохраняется вне зависимости от времени приема пищи. Так, Хумалог® Микс 25, вводимый за 5 минут до приема пищи, также снижал ППГ на 27% больше по сравнению с человеческим инсулином (30/70) в двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании с участием 93 пациентов с сахарным диабетом 1 типа и 84 пациентов с диабетом 2 типа.
В феврале 2000 года в г. Монтре (Швейцария) состоялся международный симпозиум «Пики и долины», посвященный оценке важности контроля как постпрандиальной гипергликемии, так и гипогликемических состояний у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов.
В работе конференции приняли участие более 600 специалистов в области диабетологии из 45 стран. В конце каждой сессии участникам конференции раздавались специальные анкеты с просьбой ответить на заданные вопросы и с последующим их обсуждением.
Мы посчитали возможным ознакомить читателей с результатами этой международной дискуссии на эту тему.
Первый вопрос был о том, насколько участники согласны с тем, что контроль за постпрандиальным уровнем глюкозы предотвращает развитие диабетических осложнений. Большинство участников (65%) заявили, что они считают постпрандиальный контроль глюкозы очень важным, и 32% – «достаточно важным», т.е. почти все участники считали необходимым знать уровень постпрандиальных колебаний и контролировать его.
Второй вопрос касался промежутка времени, в течение которого врачи рекомендуют проводить исследование глюкозы крови. Большинство специалистов (78%) заявили, что этот период времени равен приблизительно двум часам после еды. Это подтверждает данные эпидемиологических исследований, которые были выполнены в отношении изучения взаимосвязи постпрандиальных уровней глюкозы и развития диабетических осложнений. Однако была высказана точка зрения, что уровни глюкозы крови зависят от таких переменных значений, как лечение, диета и физическое состояние больного. Другими словами, уровень глюкозы после еды может иметь важное значение и определение его в различные часы суток будет давать информацию, имеющую большое практическое значение.
Третий вопрос преследовал цель узнать предел уровней глюкозы, рекомендованный для двухчасового постпрандиального уровня. Большинство участников (66%) предложили уровень глюкозы меньше 7,8 ммоль/л, как наиболее подходящий для больных сахарным диабетом 1 типа и согласующийся с большинством современных рекомендаций. Однако для больных сахарным диабетом 2 типа подходящим считался и менее строгий контроль, так как 45% участников опроса заявили, что он должен быть менее 7,8 ммоль/л, а 51% – посчитали, что целью терапии может быть показатель где–то между 7,8 и 9,4 ммоль/л. Во–первых, это отражает гетерогенную природу сахарного диабета 2 типа, а во–вторых, обращает наше внимание на гипогликемию, являющуюся более важной проблемой, например, у больных пожилого возраста.
Четвертый вопрос относился к различным режимам инсулинотерапии, применяющимся в настоящее время, а также рекомендацям в отношении времени проведения постпрандиального мониторинга глюкозы. Большинство опрошенных (87%) заявили, что мониторирование глюкозы может быть использовано при проведении режима интенсивной гибкой инсулинотерапии, а 26% участников опроса рекомендовали проводить его только при использовании этого режима. Мониторирование уровня глюкозы при всех четырех режимах: интенсивной, традиционной, комбинированной инсулинотерапии, а также при приеме пероральных сахароснижающих препаратов рекомендовало 48% участников конференции.
Последний вопрос затрагивал терапию, необходимую для снижения постпрандиального уровня глюкозы. 62% участников сказали, что для лечения сахарного диабета 1 типа они бы рекомендовали или аналоги быстродействующего инсулина, или смеси, содержащие аналоги быстродействующего инсулина в качестве средств первого выбора для снижения постпрандиальных уровней глюкозы, тогда как только 32% высказались за применение простого человеческого инсулина или смесей, содержащих человеческий инсулин. Ответы относительно лечения сахарного диабета 2 типа различались более значительно, так как возможные подходы к терапии включали разнообразные, имеющиеся в распоряжении врача подходы. Однако относительно применения инсулина мнения специалистов разошлись: большая часть (38%) рекомендовала использовать аналоги быстродействующего инсулина или смеси, содержащие подобные аналоги, 13% высказались за простой человеческий инсулин или смеси его содержащие. В то же время 45% специалистов высказались за применение пероральных сахароснижающих препаратов.
При обсуждении итогов рабочая группа пришла к заключению, что необходимы дополнительные исследования в отношении связи между контролем постпрандиального уровня глюкозы и осложнениями диабета, особенно у больных сахарным диабетом 2 типа. Результаты исследований необходимо принимать во внимание для того, чтобы показать, что снижение колебаний постпрандиального уровня глюкозы могут привести к уменьшению развития микро– и макрососудистых осложнений при сахарном диабете.
Как близко мы подошли к решению этих проблем? Сказать в настоящее время достаточно трудно. Но есть уверенность, что в связи с разработкой аналогов инсулина ультракороткого действия и аналогов инсулина, которые будут иметь равномерную абсорбцию инсулина в течение 24 часов (длительнодействующие аналоги инсулина), есть надежда, что в недалеком будущем мы сможем обеспечить более хороший гликемический контроль, снижая уровень гликированного гемоглобина, уменьшая суточные колебания уровня глюкозы, ежедневно уменьшая риск развития гипогликемий и, наконец, действительно обеспечивая достойное качество жизни больным сахарным диабетом, реально управляя этим тяжелым и пока неизлечимым заболеванием.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak