Инкретиномиметики – новый этап в лечении сахарного диабета 2–го типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 21.10.2010 стр. 1410
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Инкретиномиметики – новый этап в лечении сахарного диабета 2–го типа // РМЖ. 2010. №23. С. 1410

В настоящее время в мире сахарным диабетом (СД) болеют минимум 246 млн человек, и к 2030 году эта цифра, вероятно, составит более 366 млн. человек. Важно отметить, что в десятку стран, в которых наибольшее число людей страдают сахарным диабетом, помимо Индии, Китая, США, Индонезии, Японии, Пакистана, Бразилии, Италии, Бангладеша, в настоящее время входит и Россия.

В настоящее время в мире сахарным диабетом (СД) болеют минимум 246 млн человек, и к 2030 году эта цифра, вероятно, составит более 366 млн. человек. Важно отметить, что в десятку стран, в которых наибольшее число людей страдают сахарным диабетом, помимо Индии, Китая, США, Индонезии, Японии, Пакистана, Бразилии, Италии, Бангладеша, в настоящее время входит и Россия.
Хорошо известно, что сопутствующие заболевания и летальность, ассоциированные с СД, напрямую связаны с ранними и поздними осложнениями. Основные осложнения включают в себя гипо– и гипергликемию, повышенный риск инфицирования, микроваскулярные осложнения (т.к. ретинопатия, нефропатия), нейропатия, макроваскулярные заболевания. СД является основной причиной слепоты у взрослых в возрасте 20–74 года, нетравматических ампутаций нижних конечностей и почечной недостаточности. Более 50–80% пациентов с СД умирают от кардиоваскулярных осложнений. Помимо этого, люди с диабетом 2–го типа живут почти на 10 лет меньше, чем люди без диабета [1].
Необходимо напомнить, что СД 2–го типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате взаимодействия наследственной предрасположенности и негативного влияния факторов внешней среды. Не вызывает сомнений, что генетическая предрасположенность к СД 2–го типа является практически 100%–ной. В настоящее время первичный генетический дефект, ответственный за развитие заболевания, к сожалению, до конца не установлен. Известно также, что важную роль играют ожирение, старение и внутриутробные факторы, способствующие развитию инсулинорезистентности (рис. 1). Не последнее место в развитии заболевания занимает недостаточность функции островковых клеток поджелудочной железы для того, чтобы преодолеть слабую чувствительность тканей путем повышения уровня инсулина. Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны–инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи [2]. В последние годы большой научно–практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно–кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Доказано, что после приема глюкозы внутрь происходит более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии (рис. 2). Этот эффект назван «эффектом инкретина», который свидетельствует о большой значимости сигналов желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы [3].
В настоящее время существует мнение, что постпрандиальная секреция инсулина примерно на 70% обусловлена потенцирующим эффектом инкретинов, продуцируемых эндокриноподобными клетками ЖКТ [4]. Наиболее изученным к настоящему времени инкретином, а также одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина является глюкагоноподобный пептид–1 (ГПП–1).
Известно, что ГПП–1 продуцируется энтеро–эндокринными L–клетками тонкого кишечника, и регуляция его секреции из эндокринных клеток ЖКТ осуществляется с помощью нескольких внутриклеточных сигналов, включая протеинкиназу А, протеинкиназу С и кальций. Многочисленные экспериментальные работы продемонстрировали, что секреция ГПП–1 контролируется нутриентами, а также невральными и эндокринными факторами.
Необходимо отметить, что период жизни биологически активного ГПП–1 – меньше 2 мин. Такой короткий период существования ГПП–1 в плазме обусловлен активностью фермента дипептидилпептидазы–4 (ДПП–4), который, присутствуя во многих органах и тканях, довольно быстро инактивирует его (рис. 3).
Исследования показывают, что инкретины обладают множественными биологическими эффектами в отношении функции различных органов и тканей, включая поджелудочную железу, желудок, тонкую кишку, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце. Среди них наиболее важны: усиление секреции инсулина, торможение кислотной секреции желудка, увеличение частоты сердечных сокращений, ускорение усвоения глюкозы мышцами, усиление работы почек и др. Однако основным органом–мишенью для ГПП–1 являются островки Лангер-ганса. Инсулинотропная активность ГПП–1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП–1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране β–клетки [5]. ГПП–1, подавляя секрецию глюкагона, ограничивает повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи (рис. 4, 5). Известно также, что инкретины способствуют регенерации островковых клеток поджелудочной железы, воздействуя на специфические белковые факторы роста [6].
Известно, что инфузия ГПП–1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям, влияние ГПП–1 на секрецию инсулина по механизму обратной связи прекращается. Помимо этого, ГПП–1 посредством глюкозозависимого механизма подавляет секрецию глюкагона панкреатическими αβ–клетками. Таким образом, клинически важным является то, что ГПП–1 не может вызывать выраженную гипогликемию [7].
Инкретины могут снижать уровень гликемии за счет замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. ГПП–1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь с рецепторами в мозге и стимулируя парасимпатические влияния на желудочную моторику. Это замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатическую секрецию. Данным фактом можно объяснить снижение экскурсии глюкозы в постпрандиальном периоде при введении ГПП–1 пациентам с СД 2–го типа [8].
ГПП–1 обладает и дополнительным сахароснижающим эффектом, не связанным с влиянием на поджелудочную железу и желудок. В печени ГПП–1 ингибирует продукцию глюкозы и способствует усвоению ее жировой и мышечной тканью, но эти эффекты вторичны по отношению к регуляции секреции инсулина и глюкагона [9].
Помимо этого, по результатам последних исследований, ГПП–1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y и кортиколиберин. ГПП–1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения [8].
Имеются доказательства того, что ГПП–1 действует как вещество, повышающее чувствительность ββ–клеток к глюкозе. Так, ГПП–1 может способствовать образованию АТФ в митохондриях клеточного ядра, что оказывает существенное влияние на энергетический обмен клетки.
Относительно недавно было показано, что ГПП–1 способен приостанавливать естественную гибельββ –клеток. В связи с тем, что нормальное количество

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak