Кардиореспираторные нарушения при акромегалии

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №1 от 26.02.2016 стр. 19-24
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Ковалева Ю.А., Иловайская И.А., Древаль А.В., Старостина Е.Г. Кардиореспираторные нарушения при акромегалии // РМЖ. 2016. №1. С. 19-24

Статья посвящена патологии сердечно-сосудистой системы при акромегалии, особое внимание уделено кардиореспираторным нарушентям при акромегалии

Для цитирования. Ковалева Ю.А., Иловайская И.А., Древаль А.В., Старостина Е.Г. Кардиореспираторные нарушения при акромегалии // РМЖ. 2016. No 1. С. 19–24. 

     Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, которое характеризуется избыточной секрецией соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ-1) [1, 2].
     Несмотря на то что акромегалия – достаточно редкое заболевание и, по данным скрининговых эпидемиологических исследований, наблюдается в 90–100 случаях на 1 млн населения [3], а также в настоящее время имеется достаточно широкий спектр методов ее лечения, тем не менее смертность при этом заболевании, по данным метаанализа Dekkers, превышает смертность в популяции на 32% [4], а продолжительность жизни при активной акромегалии снижается в среднем на 10 лет [5]. В первую очередь это обусловлено развитием сердечно-сосудистой и респираторной патологии, которая у больных акромегалией является основной причиной смерти: 60 и 25% соответственно [6, 7]. Так, если на момент заболевания акромегалией у больного имеется хроническая сердечная недостаточность со снижением систолической функции, то продолжительность жизни таких больных не превышает 15 лет [8]. Важную роль в развитии сердечной патологии при акромегалии играет избыточная секреция СТГ, в результате которой наступают структурные и функциональные изменения сердечной мышцы, а также провоспалительные и метаболические эффекты [9]. 
     Кардиомиопатия. Среди сердечно-сосудистых структурных нарушений, наиболее часто встречающихся при акромегалии, отмечено развитие гипертрофии миокарда и интерстициального фиброза [9–12]. Концентрическая гипертрофия обоих желудочков сердца с последующим присоединением диастолической дисфункции, приводящая в итоге к сердечной недостаточности в отсутствие других факторов, называется акромегалической кардиомиопатией [6].
     Морфологические изменения сердечной мышцы при акромегалической кардиомиопатии в первую очередь выражаются в увеличении массы миокарда левого желудочка [12], одним из механизмов развития которого служит увеличение размера кардиомиоцитов [13, 14]. В ряде исследований доказано, что ИРФ-1 увеличивает размер кардиомиоцитов [15] и активизирует синтез белка [16, 17] in vitro. При этом высказывается предположение, что СТГ напрямую может вызвать изменения в метаболизме кардиомиоцитов и стимулировать рост сердечной мышцы, осуществляя свое действие независимо от ИРФ-1 [18, 19]. 
     Следовательно, СТГ может влиять на сердечно-сосудистую систему как напрямую, так и опосредованно через ИРФ-1, который, в свою очередь, оказывает на сердце эндокринное или аутокринное (паракринное) действие [20]. 
     Важно отметить, что, кроме очевидного стимулирования роста кардиомиоцитов, СТГ и ИРФ–1 также могут моделировать структуру миокарда, предотвращая уменьшение количества кардиомиоцитов путем ингибирования апоптоза. Возможно, антиапоптозный эффект может служить для защиты миокарда в условиях ишемического повреждения [21, 22]. 
     Ассоциированная с акромегалией гипертрофия миокарда является следствием сопутствующего ремоделирования сердца, в процессе которого важную роль играет внеклеточный матрикс. Показано, что ИРФ-1 стимулирует синтез коллагена фибробластами [23], а СТГ увеличивает скорость осаждения коллагена в сердце [24]. Однако нельзя исключить и вклад сопутствующей артериальной гипертензии (АГ), которая характерна для больных акромегалией [25].
     Представляет интерес также вопрос, имеется ли у СТГ и ИРФ-1 прямое стимулирующее влияние на сократимость миокарда. Ответ на этот вопрос неоднозначен. Введение животным экзогенного СТГ in vivo приводило к стимуляции синтеза ИРФ-1, а последующее исследование кардиомиоцитов in vitro демонстрировало улучшение сократимости миокарда [26, 27]. В свою очередь, у карликовых крыс с дефицитом СТГ и ИРФ-1 было выявлено снижение сократимости миокарда [28, 29]. Для объяснения влияния СТГ и ИРФ-1 на увеличение сердечной сократимости было предложено по меньшей мере три возможных различных механизма: изменение содержания внутриклеточного Ca2+, повышение чувствительности миофиламентов к Ca2+ и изменение изоформ миозина [30].
     Кардиомиопатия выявляется у большинства больных акромегалией. По данным Colao et al., распространенность различных проявлений кардиомиопатии при акромегалии в 3,3–14,2 раза выше, чем в популяции, а относительный риск развития гипертрофии левого желудочка почти в 12 раз выше, чем у лиц соответствующего пола и возраста без акромегалии. Основным фактором, определяющим риск развития кардиомиопатии, является длительность заболевания [31]. У больных с длительностью акромегалии до установления диагноза более 10 лет риск гипертрофии левого желудочка в 10раз выше, чем у больных с меньшей длительностью заболевания, что, вероятно, связано с продолжительностью воздействия высокого уровня СТГ и ИРФ-1 на кардиомиоциты, а также более высоким уровнем артериального давления у пациентов с большей длительностью заболевания. Однако структурные изменения миокарда возможны и до появления каких-либо клинических проявлений кардиальной дисфункции [32], вследствие чего гипертрофия левого желудочка может выявляться даже у молодых пациентов с небольшой длительностью заболевания. Наличие сопутствующих АГ и сахарного диабета (СД), как правило, усугубляет имеющиеся нарушения [33]. 
     Артериальная гипертензия. Помимо стимулирования увеличения размеров сердца и, возможно, сократимости, СТГ и ИРФ-1 играют важную роль, влияя на сосудистый тонус и периферическое сопротивление. АГ встречается у 40–50% больных акромегалией [1, 5, 6, 34]. В развитие АГ вовлечен ряд механизмов действия СТГ и ИРФ-1, включая увеличение объема циркулирующей плазмы, изменения в ренин-ангиотензиновой системе, инсулинорезистентность и увеличение сосудистого сопротивления. Предполагается, что регулирующее влияние на периферическое сосудистое сопротивление оказывает как ИРФ-1, так и СТГ. Однако выявить различие между прямыми эффектами СТГ и эффектами, опосредованными ИРФ-1, достаточно трудно.
     Ранняя диагностика АГ и своевременная эффективная гипотензивная терапия являются важными факторами профилактики необратимого поражения сердечно-сосудистой системы и сокращения продолжительности жизни вне зависимости от способа лечения основного заболевания [34]. Как правило, АГ при акромегалии протекает мягко и эффективно корректируется гипотензивными препаратами [35] при условии адекватного снижения уровней СТГ и ИРФ-1. То есть для успешного лечения АГ при акромегалии крайне важно добиваться контроля над основным заболеванием. Выбор гипотензивных препаратов проводится по тем же принципам, что и у больных АГ без акромегалии. Влияние различных методов лечения акромегалии на течение АГ в настоящее время недостаточно ясно [34].
     Нарушения ритма и проводимости. Аритмия, выявляемая при проведении холтеровского мониторирования электрокардиограммы (фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия и желудочковая аритмия), по данным Kahaly et al., возникает у больных акромегалией чаще, чем в общей популяции, – у 48 и 12% соответственно (особенно во время физической нагрузки) [36]. Возникновение желудочковых аритмий при этом коррелирует с массой миокарда левого желудочка и длительностью акромегалии. Herrmann et al. обнаружили, что поздний потенциал желудочков при активной акромегалии является ранним маркером кардиальных изменений [37]. Поздний низкоамплитудный потенциал, высокочастотные волны в терминальном отделе комплекса QRS на электрокардиограмме являются сильным предиктором возникновения аритмии у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Поздний потенциал желудочков определяется у 56% больных с активной акромегалией и лишь у 6% лиц в общей популяции (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, индекса массы тела, гипертрофии левого желудочка). У больных акромегалией также значительно чаще выявляется увеличение продолжительности интервала QT, что служит одним из факторов риска развития жизнеугрожающих аритмий. 
     Клапанные нарушения. Выраженность клапанных нарушений зависит от степени гипертрофии миокарда [38]. Висследовании Colao et al. у пациентов с недавно диагностированной активной акромегалией и у тех больных, у которых после успешного хирургического лечения   стадия заболевания не менее года контролировалась, отмечалась очень высокая распространенность морфологических и функциональных изменений митрального и аортального клапанов. Сохранение этих нарушений у больных с контролируемой стадией заболевания, вероятно, связано с сохранением гипертрофии миокарда левого желудочка, т. к. у пациентов без акромегалии также отмечена ассоциация гипертрофии миокарда левого желудочка с высокой частотой клапанных нарушений. 
     При этом в исследовании Colao et al. в когорте больных с активной акромегалией средний возраст был ниже, чем у пациентов в исследованиях Lindroos et al. [39] и Palmieri et al. [40], в то время как распространенность клапанных нарушений была значительно выше как при активной акромегалии (86%), так и при контролируемой стадии заболевания (73%). Выявлялись фиброз, фибросклероз, утолщение с кальцификацией (и без кальцификации) створок либо кольца митрального или аортального клапана. Кроме того, легкая митральная регургитация была выявлена у 26% больных в активной стадии и 27% больных в контролируемой стадии заболевания, тогда как регургитация аортального клапана от легкой степени до умеренной выявлялась у 31% больных с активной акромегалией и у 18% – с контролируемой. Таким образом, выявляемые клапанные нарушения легкой и умеренной степени редко были клинически значимыми [38]. При этом, учитывая сохранение высокой распространенности дисфункции митрального и аортального клапана у пациентов после достижения целевых значений СТГ и ИРФ-1, крайне актуальной следует признать необходимость тщательного контроля состояния сердца и клапанного аппарата, выполняя эхокардиографию на протяжении всего периода наблюдения за больным акромегалией. Это особенно актуально у пациентов со стойкой АГ, поскольку среди этих лиц отмечается особенно высокая распространенность гипертрофии левого желудочка и дисфункции клапанов.
     Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Вопрос о том, имеют ли больные акромегалией повышенный риск развития ИБС, до настоящего времени остается неясным, и результаты исследований дают на него неоднозначные ответы. Для оценки выраженности атеросклеротических изменений в некоторых исследованиях проводят определение толщины комплекса интима – медиа сонных артерий, в других – анализируют степень кальцификации коронарных артерий посредством электронно-лучевой компьютерной томографии. Для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска наиболее часто применяют различные модели калькуляторов, созданные путем интерполяции результатов крупных эпидемиологических исследований. Оценка риска производится на основе анализа обычных факторов риска, таких как пол, возраст, масса миокарда левого желудочка, АГ, курение, СД и липидный статус. Примером такого калькулятора может служить Фремингемская шкала SCORE. 
      В настоящее время результаты ряда исследований доказывают, что у больных акромегалией, в сравнении с лицами соответствующего пола и возраста без акромегалии, гораздо чаще встречаются сердечно-сосудистые факторы риска: АГ – в 1,4–1,7 раза, аритмии – в 4,9раза, нарушение углеводного обмена – нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и СД – в 2,6 и 2,1 раза соответственно [31, 41]. Вследствие этого коронарные факторы риска, такие как АГ, инсулинорезистентность, СД и дислипидемия, являются частыми осложнениями акромегалии, обеспечивая тем самым возможную связь между гиперсекрецией СТГ и ИБС [6, 42, 43]. 
     Ряд исследований подтверждают это предположение. Так, в исследовании Berg et al. у больных с неконтролируемой акромегалией и длительным ее течением  отмечено увеличение 10-летней вероятности развития ИБС в 1,5 раза в сравнении с общей популяцией, сопоставимой по полу и возрасту [41]. 
      В другом проспективном исследовании кальцификация коронарных артерий у больных акромегалией была выявлена в 53% случаев, при этом 37% пациентов были отнесены к группе высокого сердечно-сосудистого риска, рассчитанного по Фремингемской шкале SCORE. Наряду с этим выявлено увеличение массы миокарда левого желудочка в 53% случаев, гиперхолестеринемия – в 63%, АГ – в 43%, СД либо НТГ – в 27% случаев. Степень кальцификации коронарных артерий коррелировала с индексом массы миокарда левого желудочка (р=0,02, R(2)=0,17) и длительностью акромегалии (р=0,004, R(2)=0,36). Эти результаты позволили сделать вывод о том, что длительность заболевания и, соответственно, воздействие сопутствующих метаболических расстройств оказывают влияние на степень кальцификации коронарных артерий у больных акромегалией, особенно при наличии высокого сердечно-сосудистого риска [44]. 
      По данным поперечного (одномоментного) исследования Cannavo et al., в котором у больных акромегалией также рассчитывался сердечно-сосудистый риск по Фремингемской шкале SCORE и проводился скрининг на выявление кальцификации коронарных артерий с использованием компьютерной томографии, у 41% обследованных выявлен риск развития ИБС [45], причем у половины больных с высоким риском ИБС имелась кальцификация коронарных артерий. Достижение целевых значений СТГ и ИРФ-1 в ходе лечения акромегалии не влияло на выраженность атеросклероза. Также в исследовании были получены косвенные доказательства того, что отложения кальция могут прогрессировать не так быстро при акромегалии, как в общей популяции, что может быть связано с протективным эффектом избытка СТГ [45]. 
     В исследовании Colao et al. у больных акромегалией в активной и контролируемой фазе заболевания наблюдалось значительное увеличение толщины интима – медиа общих сонных артерий, но при этом в них не было зафиксировано увеличения распространенности четко определенных атеросклеротических бляшек в сравнении с контрольной группой [46]. В исследовании Lie et al. при проведении аутопсии только у 11% больных акромегалией имелись морфологические изменения сердечно-сосудистой системы, что оказалось значительно ниже ожидаемого результата [47].
     Ряд исследований вообще ставят под сомнение повышение риска ИБС у больных акромегалией или даже предполагают антиатерогенные эффекты избытка СТГ и ИРФ-1 [47, 48]. В одном из исследований показано, что толщина интима – медиа у пациентов с акромегалией была значительно меньше, чем в группе контроля, сопоставимой по возрасту, полу и наличию факторов риска[48]. В другом исследовании риск развития ИБС у больных с впервые диагностированной и нелеченной акромегалией в 84% случаев был низким и оставался стабильным после достижения клинико-лабораторной ремиссии. Выраженность кальцификации коронарных артерий была даже меньше, чем в контрольной группе, сопоставимой по полу, возрасту и основным факторам коронарного риска [49]. Кроме того, Otsuki et al. обнаружили, что пациенты без атеросклеротических изменений сонных артерий имели более высокую плазменную концентрацию ИРФ-1, чем те, у кого были атеросклеротические изменения [48]. Авторы предположили, что повышенный уровень ИРФ-1 препятствует развитию атеросклеротического процесса, по крайней мере у некоторых пациентов с акромегалией. В основе этого предположительно может лежать механизм регулирования местного кровотока через ИРФ-1, который является медиатором продукции оксида азота сосудистым эндотелием [50]. Тем не менее прямых доказательств этой гипотезы пока нет. 
     Причинами несовпадения результатов, полученных в этих исследованиях, могут быть, во-первых, отсутствие в большинстве из них однородных и крупных когорт больных акромегалией, что затрудняет интерпретацию данных, во-вторых, отсутствие эпидемиологических данных в общей популяции, сопоставимой по полу и возрасту. В более позднем исследовании, где изучались факторы сердечно-сосудистого риска у больных акромегалией, в котором была сформирована достаточно однородная группа больных с активной акромегалией и было проведено сравнение с популяционными эпидемиологическими данными, выявлено увеличение частоты развития АГ в 1,5 раза, СД  – в 2,9 раза, повышение уровня триглицеридов, снижение уровней холестерина  липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и холестерина  липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП). В результате расчет факторов сердечно-сосудистого риска показал, что общий процент пациентов с акромегалией имел среднюю или высокую степень риска, а 10–летняя вероятность развития ИБС была в 1,5 аза выше, чем в общей популяции, особенно выраженное повышение риска отмечено у женщин. При этом нормализация ИРФ-1 сопровождалась снижением риска [41]. Но и в этом исследовании группа больных акромегалией хоть и была достаточно однородной, но имела ряд особенностей. С одной стороны, это были больные, рефрактерные к получаемой терапии (аналоги соматостатина, хирургическое и лучевое лечение), с другой стороны, заболевание у них протекало длительно, что само по себе коррелирует с более высокой степенью кальцификации коронарных артерий [51]. Следовательно, эта группа больных вряд ли объективно отражала закономерности атеросклеротического процесса, свойственные всем больным с активной акромегалией. 
     Таким образом, информация о коронарной патологии у больных акромегалией несколько противоречива, и пока окончательно не решен вопрос о том, есть ли у пациентов с акромегалией повышенный риск развития ИБС. У больных акромегалией может иметь место сочетание ишемического и неишемического поражения сердца, при этом интерес вызывает изучение вклада атеросклеротического и неатеросклеротического механизма в развитие кардиальной патологии у таких больных. Следовательно, необходимы дальнейшие, хорошо спланированные проспективные исследования с целью выяснить, увеличивает ли акромегалия риск развития ИБС. 
     Нарушение дыхания во сне у больных акромегалией. Нарушение дыхания во сне является серьезной проблемой как в общей популяции, так и у больных акромегалией. 
     Наиболее неблагоприятными последствиями остановок дыхания во сне являются сердечно-сосудистые осложнения и ухудшение качества жизни пациентов[52], что приводит к значительному увеличению смертности. В настоящее время существуют убедительные доказательства связи между АГ [53, 54], нарушениями ритма и проводимости [55], ИБС [56], увеличением сердечно-сосудистой смертности [57] и апноэ сна. 
     Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) служит причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) вследствие ряда патофизиологических механизмов. СОАС является уникальной формой гипоксии, характеризующейся, кроме фрагментации сна, перепадами внутригрудного давления и рецидивирующей гиперкапнией, повторяющимися короткими циклами десатурации с последующим быстрым периодом реоксигенации. Данное состояние называется прерывистой гипоксией и играет ключевую роль в развитии ССЗ. Патогенез данного состояния, вероятно, многофакторный, но основные, наиболее важные механизмы включают  гиперактивность симпатической нервной системы, системное воспаление и окислительный стресс, приводящий к дисфункции эндотелия и, возможно, метаболическим нарушениям.
     По данным различных авторов, распространенность нарушения дыхания во сне при акромегалии варьирует от 19 до 81%, такой разброс данных связан с особенностями исследования и критериями диагностики [58]. Учитывая, что эти показатели отличаются от распространенности апноэ во сне среди населения в целом (2и 4% для женщин и мужчин соответственно) [59], следует предположить, что акромегалия является фактором риска развития СОАС.
     В структуре нарушения дыхания во сне у больных акромегалией наиболее часто встречается СОАС, при этом распространенность центрального апноэ более высокая в сравнении с таковым в общей популяции. Основными причинами возникновения обструктивной формы апноэ являются черепно-лицевая деформация, гипертрофия мягких тканей глотки, слизистых оболочек, макроглоссия, утолщение верхних дыхательных путей и бронхов. В патогенезе центрального апноэ сна, вероятно, основное влияние принадлежит ингибирующему действию на дыхательный центр повышенного уровня СТГ и ИРФ-1 или повышенному уровню соматостатина [60]. 
     В ряде исследований отмечаются высокая частота нарушения дыхания во сне у больных акромегалией в активной фазе заболевания и положительная корреляция с уровнем СТГ и ИРФ-1 [61, 62, 63]. С другой стороны, в исследовании Grunstein et al. с активностью акромегалии коррелировало только центральное апноэ и не было отмечено связи между активностью заболевания и степенью дыхательных нарушений [60]. В разных исследованиях факторами риска развития нарушений дыхания во сне у больных акромегалией названы возраст, мужской пол, повышенный индекс массы тела, длительность заболевания, окружность шеи, размер языка.
     Таким образом, корреляция между концентрацией СТГ и ИРФ-1 в крови и тяжестью нарушения дыхания во сне является спорным вопросом, но высокий риск сердечно-сосудистой патологии у больных акромегалией может быть, по крайней мере частично, обусловлен наличием у них высокой частоты развития апноэ сна, которое можно считать независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости.
     Лечение акромегалии и кардиореспираторные нарушения. Лечение больных акромегалией включает хирургические, фармакологические методы и лучевую терапию. Хирургический способ лечения заключается в транссфеноидальной аденомэктомии. Из медикаментозных средств наиболее часто используются аналоги соматостатина длительного действия, агонисты дофамина и антагонисты рецепторов гормона роста. В резистентных случаях в качестве дополнительной опции может быть использована лучевая терапия. 
     Лечение акромегалии, как правило, уменьшает проявления гипертрофии миокарда и сердечной дисфункции, если оно начато на начальном и промежуточном этапах развития сердечной патологии [34]. Метаанализ 18 исследований, изучавших влияние аналогов соматостатина на сердечно-сосудистую систему у больных акромегалией, подтверждает, что данная терапия при достижении строгого контроля уровня СТГ и ИРФ-1 ассоциирована со значительным положительным влиянием на морфологические и функциональные параметры гемодинамики, такие как ЧСС, индекс массы миокарда левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки, толщина задней стенки левого желудочка, а также с увеличением толерантности к физической нагрузке[64]. Степень улучшения зависит от возраста, наличия АГ и длительности заболевания [34]. 
     В обзоре Colao et al. показано, что подавление секреции СТГ и ИРФ-1 вследствие хирургического лечения или применения аналогов соматостатина эффективно снижает гипертрофию левого желудочка с последующим улучшением функции сердца [65]. Назначение аналогов соматостатина как терапии первой линии приводит к более выраженному улучшению сердечно-сосудистых исходов в сравнении с первоначальным применением хирургического лечения. Дополнительный положительный эффект в отношении состояния сердечно-сосудистой системы отмечен при назначении аналогов соматостатина в сочетании с оперативным вмешательством. У пациентов, у которых не был достигнут полный биохимический контроль, также отмечено улучшение сердечной деятельности на фоне лечения аналогами соматостатина. При этом было продемонстрировано, что лечение пегвисомантом приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка и улучшению как диастолической, так и систолической функции.
     Данные, касающиеся влияния агониста дофамина каберголина на сердечно-сосудистую систему, противоречивы. В обзоре Colao et al. показано, что лечение акромегалии каберголином приводит к увеличению частоты клапанных нарушений [65], тогда как, по данным Maione et al., назначение каберголина не было ассоциировано с повышенным риском развития регургитации на клапанах сердца [66]. 
     Что касается влияния лечения акромегалии на нарушение дыхания во сне, то в настоящее время результаты, полученные в отношении обратимости СОАС после хирургического или медикаментозного лечения, не однозначны. Некоторые исследования показали значительное улучшение или излечение СОАС после аденом-эктомии [67, 68], в то время как в других исследованиях после хирургического лечения акромегалии сохранялись стойкие нарушения дыхания во сне [69] либо отмечалось незначительное улучшение, несмотря на достижение контролируемой стадии акромегалии [70]. Отсутствие явного улучшения в данном случае может быть объяснено необратимостью краниофасциальной деформации и изменениями в верхних дыхательных путях. Учитывая данные исследований, показавших связь между апноэ сна и гормональной активностью опухоли, можно предположить, что использование аналогов соматостатина длительного действия приводит к снижению частоты развития апноэ сна и связанных с ним осложнений благодаря уменьшению излишней секреторной активности опухоли, а также отека мягких тканей глотки и корня языка. В настоящее время имеются сообщения об уменьшении СОАС во время лечения аналогами соматостатина [71], но при этом достижение контролируемой стадии заболевания не всегда сопровождается нормализацией дыхания во сне [71, 72]. 
     Принимая во внимание изложенное, следует у каждого больного на момент установления диагноза акромегалии проводить тщательную оценку имеющейся симптоматики (например, используя шкалу Epworth), а при необходимости – инструментальное  исследование с целью исключения апноэ сна. Несмотря на успешное лечение основного заболевания, у ряда больных не происходит значительного уменьшения проявлений апноэ сна, что делает актуальной диагностику апноэ и после лечения акромегалии [34]. Все усилия должны быть направлены на строгое соблюдение предписанных процедур, в т. ч. проведение СРАР (Continuous Positive Airway Pressure – постоянное положительное давление в дыхательных путях) терапии, включать консультации челюстно-лицевых хирургов, а при необходимости и хирургическое вмешательство. Электрокардиография, эхокардиография, измерение артериального давления, а также тестирование на апноэ сна должны быть включены в план лечения и наблюдения за больными акромегалией как обязательные диагностические исследования [34]. 
Литература
1. Ben-Sholmo A., Melmed S. Acromegaly // Endocrinol Metab Clin North Am. 2008. 37. P.101–122.
2. Древаль А.В. Эндокринология: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 554 с.
3. Hoskuldsdottir G.T., Fjalldal S.B., Sigurjonsdottir H.A. The incidence and prevalence of acromegaly, a nationwide study from 1955 through 2013 // Pituitary. 2015. Vol. 18 (6). Р. 803–807.
4. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M. et al. Mortality in Acromegaly: A Metaanalysis // J Clin Endocrinol Metab. 2008. Vol. 93(1). Р. 61–67.
5. Mestron A., Webb S.M., Astorga R., et al. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA) // Eur J Endocrinol. 2004. Vol. 151. P. 439–446.
6. Colao A., Ferone D., Marzullo P. et al. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocrine Reviews // 2004. Vol. 25. P.102–152.
7. Holdaway I.M., Bolland M.J., Gamble G.D. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-1 on mortality in acromegaly // European Journal of Endocrinology. 2008. Vol. 159. P. 89–95.
8. Melmed S. Acromegaly and cancer: not a problem // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2001. Vol. 86. P. 2929–2934.
9. Clayton RN. Cardiovascular function in acromegaly // Endocr Rev. 2003. Vol. 24. P. 272–277.
10. Древаль А.В., Покрамович Ю.Г., Нечаева О.А., Камынина Т.С. Московский областной регистр больных акромегалией // Проблемы эндокринологии. 2008. Т. 54. № 4. С. 27–31.
11. Ciulla M., Arosio M., Barelli M.V. et al. Blood-pressure independent cardiac hypertrophy in acromegalic patients // J Hypertens. 1999. Vol..17. P.1965–1969.
12. Colao P. Marzullo C., Di Somma et al. Growth hormone and the heart // Clinical Endocrinology. 2001. Vol. 54. P. 137–154.
13. Frustaci A. Test, Cell death in acromegalic cardiomyopathy // Circulation. 1999. Vol. 99. P.1426–1434.
14. Ito H., Hirata Y., Adachi S. et al. Endothelin-1 is an autocrine/paracrine factor in the mechanism of angiotensin II-induced hypertrophy in cultured rat cardiomyocytes // J Clin Invest. 1993. Vol. 92. P. 398–403.
15. Ito H., Hiroe M., Hirata Y. et al. Insulin-like growth factor-I induces hypertrophy with enhanced expression of muscle specific genes in cultured rat cardiomyocytes // Circulation. 1993. Vol. 87. P.1715–1721.
16. Donath M., Zapf J., Eppenberger-Eberhardt M. et al., Insulin-like growth factor I stimulates myofibril development and decreases smooth muscle alpha-actin of adult cardiomyocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 1686–1690.
17. Fuller S.J., Mynett J.R., Sugden P.H. Stimulation of cardiac protein synthesis by insulin-like growth factors // Biochem. J. 1992. Vol. 282(1). P. 85–90.
18. Schnabel P., Mies F., Nohr T. et al. Differential regulation of phospholipase C-beta isozymes in cardiomyocyte hypertrophy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. Vol. 275. P. 1–6.
19. Lu C., Schwartzbauer G., Sperling M.A. et al. Demonstration of direct effects of growth hormone on neonatal cardiomyocytes // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 22892–22900.
20. Пронин В.С., Молитвословова Н.Н. Акромегалия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение / под ред. акад. РАН и РАМН И.И. Дедова, чл.-корр. Г.А. Мельниченко. М., 2009. 256 с.
21. Li Q., Li B., Wang X. et al. Overexpression of insulin-like growth factor-1 in mice protects from myocyte death after infarction, attenuating ventricular dilation, wall stress, and cardiac hypertrophy // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 100. P. 1991–1999.
22. Buerke M., Murohara T., Skurk C. et al. Cardioprotective effect of insulin-like growth factor I in myocardial ischemia followed by reperfusion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. P.8031–8035.
23. Butt R.P., Laurent G.J., Bishop J.E. Collagen production and replication by cardiac fibroblasts is enhanced in response to diverse classes of growth factors // Eur. J. Cell Biol. 1995. Vol. 68. P.330–335.
24. Fazio S., Cittadini A., Biondi B. et al. Cardiovascular effects of short-term growth hormone hypersecretion // J Clin Endocrinol Metab. 2000. Vol. 85. P.179–182.
25. Lopez-Velasco R., Escobar-Morreale H.F., Vega B. et al. Cardiac involvement in acromegaly: specific myocardiopathy or consequence of systemic hypertension? // J Clin Endocrinol Metab. 1997. Vol. 82. P. 1047–1053.
26. Stro¨mer H., Cittadini A., Douglas P. et al. Exogenously administered growth hormone and insulin-like growth factor-I alter intracellular Ca2? handling and enhance cardiac performance. In vitro evaluation in the isolated isovolumic buffer-perfused rat heart // Circ. Res. 1996. Vol. 79. P.227–236.
27. Tajima M., Weinberg E., Bartunek J. et. al. Treatment with growth hormone enhances contractile reserve and intracellular calcium transients in myocytes from rats with postinfarction heart failure // Circulation. 1999. Vol. 99. P. 127–134.
28. Stro¨mer H., Cittadini A., Grossman J.D. et. al., Intrinsic cardiac muscle function, calcium handling and beta -adrenergic responsiveness is impaired in rats with growth hormone deficiency // Growth Horm IGF Res. 1999. Vol. 9. P. 262–271.
29. Ren J., Brown-Borg H. Impaired cardiac excitation-contraction coupling in ventricular myocytes from Ames dwarf mice with IGF-I deficiency // Growth Horm. IGF Res. 2002. Vol. 12. P. 99–105.
30. Isgaard J., Arcopinto M., Karason K. et. al. GH and the cardiovascular system: an update on a topic at heart // Endocrine. 2015. Vol. 48. P. 25–35.
31. Colao A., Pivonello R., Grasso L. et al. Determinants of cardiac disease in newly diagnosed patients with acromegaly. Results of a 10 year survey study // Eur J Endocrinol. 2011. Vol. 165. P.713–721.
32. Smallridge R.C., Rajfer S., Davia J. et al. Acromegaly and the heart, an echocardiographic study // Am J Med. 1979. Vol. 66. P. 22–27.
33. Vitale G., Pivonello R., Lombardi G. et al. Cardiac abnormalities in acromegaly: pathophysiology and implications for management // Treatments in Endocrinology. 2004. Vol. 3 (5). P. 309–318.
34. Melmed S., Casanueva F., Klibanski A. et al. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications // Pituitary. 2013. Vol. 16. P. 294–302.
35. Giustina A., Casanueva F., Cavagnini F. et al. Diagnosis and treatment of acromegaly complications // J Endocrinol Invest. 2003. Vol. 26. P.1242–1247.
36. Kehaly G., Olshausen K.V., Mohr-Kahaly S. et al. Arrhythmia profile in acromegaly // European Heart Journal. 1992. Vol. 13 (1). P. 51–56.
37. Herrmann B., Bruch C., Saller B. Occurrence of ventricular late potentials in patients with active acromegaly // Clin. Endocrinol. 2001. Vol. 55. P. 201–207.
38. Colao A., Spinelli L., Marzullo P. et al. High prevalence of cardiac valve disease in acromegaly: an observational, analytical, case-control study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism // 2003. Vol. 88 (7). P. 3196–3201.
39. Lindroos M., Kupari M., Heikkila J. et al. Predictors of left ventricular mass in old age: an echocardiographic, clinical and biochemical investigation of a random population sample // Eur Heart J. 1994. Vol. 15. P. 769–780.
40. Palmieri V., Wachtell K., Gerdts E. et al. Left ventricular function and hemodynamic features of inappropriate left ventricular hypertrophy in patients with systemic hypertension: the LIFE study // Hypertension. 2001. Vol. 141. P. 784–791.
41. Berg C., Petersenn S., Lahner H. et al. Cardiovascular Risk Factors in Patients with Uncontrolled and Long-Term Acromegaly: Comparison with Matched Data from the General Population and the Effect of Disease Control // J Clin Endocrinol Metab. 2010. 95 (8). P. 3648–3656.
42. Lombardi G., Galdiero M., Auriemma R., et al. Acromegaly and the cardiovascular system // Neuroendocrinology. 2006. Vol. 83. P. 211–217.
43. Dreval A., Trigolosova I., Misnikova I. et al. Prevalence of diabetes mellitus in patients with acromegaly // Endocrine Connections. 2014. Vol. 3. P. 93–98.
44. Greenland P., Gaziano J.M. Clinical practice. Selecting asymptomatic patients for coronary computed tomographic exercise testing // N Engl J Med 2003. Vol. 349. P. 465–473.
45. Cannavo S., Almoto B., Cavalli G. et al. Acromegaly and coronary disease: an integrated evaluation of conventional coronary risk factors and coronary calcifications detected by computed tomography // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006. Vol. 91 (10). P. 3766–3772.
46. Colao A., Spiezia S., Cerbone G. et al. Increased arterial intima-media thickness by B-M mode echodoppler ultrasonography in acromegaly // Clinical Endocrinology. 2001. Vol. 54 (4). P.515–524.
47. Lie J.T., Grossman S.J. Pathology of the heart in acromegaly: anatomic findings in 27 autopsied patients // American Heart Journal. 1980. Vol. 100. P. 41–52.
48. Otsuki M., Kasayama S., Hiroyasu Y. et al. Characterization of premature atherosclerosis of carotid arteries in acromegalic patients // Clinical Endocrinology. 2001. Vol. 54. P. 791–796.
49. Hiroyoshi A., Kreutzer J., Wasmeier G. Acromegaly per se does not increase the risk for coronary artery disease // European Journal of Endocrinology. 2010. Vol. 162. P. 879–886.
50. Delafontaine P., Lou H., Alexander R.W. Regulation of insulin-like growth factor 1 messenger RNA levels in vascular smooth muscle cells // Hypertension. 1991. Vol. 18. P. 742–747.
51. Herrmann B., Severing M., Schmermund A. et al. Impact of disease duration on coronary calcification in patients with acromegaly // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009. Vol. 117. P. 417–422.
52. McNicholas W.T, Bonsignore M.R. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: Current evidence, basic mechanisms and research priorities // Eur Respir J. 2007. Vol.29. P.156–178.
53. Peppard P., Young T., Palta M. et al. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension // N Engl J Med. 2000. Vol. 342. P. 1378–1384.
54. Parati G., Lombardi C., Hedner J. et al. Recommendations for the management of patients with obstructive sleep apnoea and hypertension // Eur Respir J. 2013. Vol. 41. P. 523–538.
55. Monahan K., Storfer-Isser A., Mehra R. et al. Triggering of nocturnal arrhythmias by sleep-disordered breathing events // J Am Coll Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 1797–1804.
56. Peker Y., Kraiczi H., Hedner J. et al. An independent association between obstructive sleep apnoea and coronary artery disease // Eur Respir J. 1999. Vol. 14. P. 179–184.
57. Young T., Finn L., Peppard P. et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort // Sleep. 2008. Vol. 31. P.1071–1078.
58. Fatti L., Scacchi M., Pincelli A. et al. Prevalence and pathogenesis of sleep apnea and lung disease in acromegaly // Pituitary. 2001. Vol. 4. P. 259–62.
59. Bouscoulet L., Vazquez-Garcia J., Muino A. et al. Prevalence of sleep related symptoms in four Latin American cities // J Clin Sleep Med. 2008. Vol. 4. P. 579–85.
60. Grunstein R., Ho K., Sullivan C. Sleep apnea in acromegaly // Annals of Internal Medicine. 1991. Vol. 115. P. 527–532.
61. Weiss V., Sonka K., Pretl M. et al. Prevalence of the sleep apnea syndrome in acromegaly population // Journal of Endocrinological Investigation. 2000. Vol. 23. P. 515–519.
62. Perks W., Horrocks P., Cooper R. et al. Sleep apnoea in acromegaly // BMJ. 1980. Vol. 280. P.894–897.
63. Hart T.B., Radow S.K., Blackard W.G. et al. Sleep apnoea in active acromegaly // Archives of Internal Medicine. 1985. Vol. 145. P. 865–866.
64. Maison P., Tropeano A., Macquin-Mavier I. et al. Impact of somatostatin analogs on the heart in acromegaly: a metaanalysis // J Clin Endocrinol Metab. 2007. Vol. 92. P. 1743–1747.
65. Colao A. Improvement of cardiac parameters in patients with acromegaly treated with medical therapies // Pituitary. 2012. Vol. 15. P. 50–58.
66. Maione L., Garcia C., Bouchachi A. et al. No evidence of a detrimental effect of cabergoline therapy on cardiac valves in patients with acromegaly // J Clin Endocrinol Metab. 2012. Vol. 97. P.2012–1833.
67. Sze L., Schmid C., Bloch K. et al. Effect of ranssphenoidal surgery on sleep apnoea in acromegaly // European Journal of Endocrinology. 2007. Vol. 156. P. 321–329.
68. Piper J.G., Dirks B.A., Traynelis V.C. et al. Perioperative management and surgical outcome of the acromegalic patient with sleep apnea // Neurosurgery. 1995. Vol. 36. P. 70–75.
69. Pekkarinen T., Partinen M., Pelkonen R. et al. Sleep apnoea and daytime sleepiness in acromegaly: relationship to endocrinological factors // Clinical Endocrinology. 1987. Vol. 27. P.649–654.
70. Saeki N., Isono S., Nishino T. et al. Sleep-disordered breathing in acromegalics-relation of hormonal levels and quantative sleep study by means of bedside oximeter // Endocrine Journal. 1999. Vol. 46. P. 585–590.
71. Tolis G., Angelopoulos N., Katounda E. et al. Medical treatment of acromegaly: comorbidities and their reversibility by somatostatin analogs // Neuroendocrinology. 2006. Vol. 83. P.249–257.
72. Grunstein R.R., Ho K.K., Sullivan C.E. Effect of octreotide, a somatostatin analog, on sleep apnea in patients with acromegaly // Annals of Internal Medicine. 1994. Vol. 121. P. 478–483.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak