Клиническая эффективность и безопасность применения комбинированного препарата гликлазида и метформина

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 05.06.2012 стр. 661
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Добровольская Л.М., Курбанова В.В., Сардинов Р.Т. Клиническая эффективность и безопасность применения комбинированного препарата гликлазида и метформина // РМЖ. 2012. №13. С. 661

Cахарный диабет (СД) представляет серьезную проблему для здравоохранения в связи со значительной стоимостью лечения, высокой частотой и тяжестью осложнений, которые являются причиной ранней инвалидизации, сокращения продолжительности жизни и высокой летальности. Согласно прогнозу ВОЗ, распространенность СД в мире в период с 2000 до 2030 г. увеличится для всех возрастных групп с 2,8 до 4,4% [1]. Смертность среди больных СД 2 типа в 2–3 раза выше смертности в общей популяции. Согласно данным за 2002 год, СД отнесен к шести главным причинам смертности в США.

Исследование UKPDS продемонстрировало, что интенсивная сахароснижающая терапия уменьшает риск микрососудистых осложнений на 25%. Снижение уровня HbA1c на 1% приводило к уменьшению риска инфаркта миокарда (ИМ) на 14% и микрососудистых осложнений на 37% [2]. СД 2 типа является заболеванием, которое характеризуется инсулинорезистентностью периферических тканей и нарушением секреции инсулина β–клетками островков Лангерганса. В ходе UKPDS было выявлено, что функция β–клеток ухудшается со скоростью примерно 5% в год от момента установления диагноза. Данный факт подтверждает снижение эффективности монотерапии при оценке пациентов, имевших уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) менее 7,0% через 3, 6 и 9 лет от начала наблюдения. В связи с этим необходима постоянная интенсификация сахароснижающего лечения с целью сохранения контроля гликемии для предупреждения развития осложнений заболевания [3]. Целесообразно применение комбинированной терапии, которая обеспечивает снижение побочных действий препаратов в комбинации за счет низкой дозировки, и в связи с этим улучшение качества жизни пациентов.
В настоящее время проводится разработка новых комбинированных лекарственных форм, которые позволят уменьшить количество назначаемых препаратов и, следовательно, увеличить комплаентность лечения [3,4]. По данным программы «Диа–контроль», в РФ только треть пациентов с СД 2 типа достигают HbA1c менее 7%. В исследовании UKPDS оценены различные схемы терапии лечения СД 2 типа. Спустя 3 года на монотерапии метформином 50% пациентов не достигали целевых значений гликемии (HbA1c<7%) и нуждались в комбинированной терапии [5]. Таким образом, адекватное лечение СД 2 типа предполагает воздействие на различные патогенетические звенья: стимуляцию секреции инсулина и устранение инсулинорезистентности. Поскольку два класса препаратов – бигуаниды (метформин) и препараты сульфонилмочевины – имеют различные механизмы действия, но обеспечивают сопоставимое снижение гипергликемии, они являются оправданной комбинацией в лечении СД 2 типа с точки зрения воздействия на патогенез заболевания.
С 2005 г. метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при СД 2 типа в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation – IDF), с 2006 г. – препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 типа в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD).
Метформин не только воздействует на инсулинорезистентность, но и обладает рядом благоприятных кардиоваскулярных и метаболических эффектов. Благоприятное влияние на метаболизм липидов плазмы обусловлено гиполипидемическим и антиатерогенным действием метформина [6–8].
Снижая концентрацию и окисление свободных жирных кислот (СЖК) и активизируя их реэстерификацию, метформин улучшает чувствительность к инсулину. Нормализация концентрации СЖК приводит к устранению эффектов липотоксичности. Лечение метформином приводит к положительным изменениям в липидном спектре: снижению концентрации триглицеридов, ЛПНП. Антитромбическое действие метформина также включает снижение выработки молекул адгезии и фибриногена. В целом метформин уменьшает активацию тромбоцитов в местах повреждения сосудистой стенки [6].
Недавние исследования свидетельствуют об улучшении процессов фибринолиза под влиянием терапии метформином, что связано со снижением уровня ИАП–1, инактивирующего тканевый активатор плазминогена [9,10].
Одна из основных групп сахароснижающих препаратов – препараты cульфонилмочевины, механизм действия которых заключается в усилении секреции инсулина воздействием на b–клетки поджелудочной железы путем закрытия калий–аденозинтрифосфатзависимых (КАТФ–зависимых) каналов в плазматической мембране b–клетки. КАТФ–зависимые каналы также присутствуют в клетках других тканей, в том числе в миокарде, где они обеспечивают кардиопротективные механизмы процесса ишемического прекондиционирования и вазодилатации. Гликлазид обратимо взаимодействует с SUR 1–cубъединицей АТФ–зависимого калиевого канала b–клетки и не связывается с SUR 2–cубъединицей кардиомиоцита. В зависимости от препарата сульфонилмочевины отличается эффективность сахароснижающей терапии, а также влияние на кардиопротективные эффекты [11]. Наряду с высокой аффинностью к рецептору для гликлазида характерна высокая обратимость связывания, что уменьшает риск развития гипогликемий и повышения массы тела, снижающих качество жизни пациентов [12].
В двойном слепом сравнительном исследовании, в котором принимали участие около 33 000 больных СД 2 типа, установлена достоверно более низкая частота возникновения гипогликемий при приеме гликлазида [13]. По данным исследования, проведенного в Дании, было доказано, что наибольший риск развития острого ИМ оказался у больных СД, не получавших фармакотерапии. Можно предположить, что риск ИМ при СД 2 типа может быть снижен за счет приема «новых» препаратов сульфонилмочевины (гликлазида и глимепирида) [14]. Данное предположение подтверждается влиянием различных сахароснижающих препаратов на процесс ишемического прекондиционирования [15,16]. Эффекты при лечении гликлазидом связаны с нейтрализацией свободных радикалов и антитромбоцитарной активностью.
Данные, полученные в эксперименте, подтверждают различия эффектов препаратов сульфонилмочевины в отношении механизмов кардиопротекции [17]. Было установлено, что на фоне приема гликлазида снижалось отношение вазоконстрикторного тромбоксана к вазодилататорному простациклину [16]. В других исследованиях показано влияние гликлазида на повышение содержания тканевого активатора плазминогена в крови пациентов с СД 2 типа [19,20]. Гликлазид также нейтрализует свободные радикалы [21], что может обусловливать его антиатерогенное действие. Доказана способность данного препарата защищать β–клетки поджелудочной железы человека от апоптоза, индуцированного гипергликемией [22]. В Великобритании при проведении 5–летнего сравнительного исследования с участием 248 пациентов, принимавших гликлазид, глибенкламид и глипизид, было установлено, что наименьшим показателем возникновения резистентности к проводимой терапии характеризовался гликлазид (7%) по сравнению с глибенкламидом (18%) и глипизидом (26%) [23]. Как видно из данных литературы, плейотропные эффекты у гликлазида и метформина весьма схожи, в связи с чем комбинация данных препаратов целесообразна с точки зрения влияния как на углеводный обмен, так и на другие процессы в организме больного.
В отделении эндокринологии Первой клиники (терапии усовершенствования врачей) Военно–медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт–Петербург) проведено открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности применения препарата Глимекомб производства ОАО «Акрихин» (Россия). Препарат Глимекомб представляет собой оригинальную фиксированную комбинацию эффективных сахароснижающих веществ – гликлазида (40 мг) и метформина (500 мг).
Целью исследования являлась оценка изменения уровня НвА1с в конце периода наблюдения в сравнении с исходным уровнем, а также определение дополнительных параметров эффективности, безопасности и переносимости препарата Глимекомб.
Критериями включения в исследование явились: подписание информированного согласия на участие в исследовании (все процедуры, связанные с данным исследованием проводятся после подписания информированного согласия); СД 2 типа в соответствии с классификацией ВОЗ, выявленный не менее чем за 30 дней до скрининга при условии отсутствия медикаментозного лечения; возраст 35–70 лет; больные исходно могут находиться на монотерапии диетой и/или получать ПССП в среднетерапевтических дозировках: метформин (2000 мг/сут.), гликлазид (160 мг/сут.), гликлазид модифицированного высвобождения (60 мг/сут.), глибенкламид (3,5–7 мг/сут.) при недостаточной эффективности последних (уровень НвА1с более 7% и менее 10%). Длительность предшествующей сахароснижающей терапии должна быть не менее 3 мес. до скрининга; индекс массы тела (ИМТ) – от 25 до 40 кг/м2; у больного должна быть готовность проводить самоконтроль гликемии, придерживаться диетических рекомендаций и посещать врача в назначенное время.
Критериями исключения были: СД 1 типа; диабетический кетоацидоз в анамнезе; уровень глюкозы плазмы натощак более 13,3 ммоль/л на момент скрининга; нарушение функции почек (креатинин>150 ммоль/л (1,7 мг/дл)/СКФ <60 мл/мин); уровень АлАТ, АсАТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы; любые состояния, сопровождающиеся гипоксией; сахароснижающая терапия инсулином короткого действия; прием препаратов для снижения массы тела в течение последних 3 мес.; беременность и лактация; участие в любых клинических испытаниях лекарственных препаратов за последние 30 дней; психиатрические заболевания, умственная отсталость, нарушения речи, препятствующие адекватному пониманию пациента; ИМ в течение 6 мес. до скрининга; неконтролируемая артериальная гипертензия (САД более 160 мм рт.ст. и/или ДАД более 100 мм рт.ст. на фоне соответствующего лечения); любое тяжелое заболевание или состояние, которое может повлиять на ход клинического испытания; системное лечение препаратами кортикостероидных гормонов; известное или подозреваемое злоупотребление алкоголем или наркотическими средствами; любые указания на реакции гиперчувствительности или резистентности к препаратам группы бигуанидов и гликлазида.
Дизайн исследования. Данное исследование было открытым. Наблюдалась популяция пациентов с СД 2 типа, всего 30 больных. У каждого пациента было 7 визитов в клинику с интервалом 30 дней. Входящие в состав исследуемого препарата активные вещества (гликлазид и метформин) являются хорошо изученными и эффективными, что позволяло переводить пациентов на данную комбинированную терапию с монотерапии метформином и препаратами сульфонилмочевины, принимаемыми в среднетерапевтических дозировках. В состав препарата Глимекомб входят гликлазид и метформин в дозах 40 мг и 500 мг соответственно в одной таблетке. Это позволило предположить, что развитие нежелательных явлений, наблюдаемых на фоне приема монопрепаратов гликлазида и метформина, и, особенно развитие гипогликемии при лечении Глимекомбом, будет наблюдаться реже. Удобство приема фиксированной комбинации могло улучшить комплаентность.
Уровни НвА1с от 7 до 10% выбраны в качестве критериев включения в исследование в связи с тем, что эти критерии применяются в большинстве проводимых исследований на популяции пациентов с СД 2 типа и не мешают их проведению. Уровень НвА1с 7% является диагностическим критерием для большинства стран.
При уровне НвА1с более 10% целесообразность применения терапии пероральными сахароснижающими препаратами представляется сомнительной.
В исследовании принимали участие 30 больных СД 2 типа. Пациенты были разделены на 2 группы. У пациентов 1 группы (14 человек) уровень HbA1c был менее 7,75%. До включения в исследования 4 пациента находились на монотерапии препаратами сульфонилмочевины, 5 пациентов принимали метформин, 5 человек были на диетотерапии. Вторую группу составили 16 человек с СД 2 типа и уровнем HbA1c от 7,75% до 10,0%. До включения в исследование пациенты данной группы принимали следующую сахароснижающую терапию: 3 пациента находились на монотерапии препаратами сульфонилмочевины, 9 пациентов принимали метформин, 4 человека были на диетотерапии. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту (в 1–й группе средний возраст составлял 58,8±1,2 года, во 2–й группе – 52,41±2,3 года) и массе тела. Индекс массы тела (ИМТ) составил, соответственно, 33,5±3,3 и 31,9±3,7 кг/м2. Средняя дозировка препарата Глимекомб в конце исследования у пациентов 1–й группы была 2,21±0,37 таблетки, а у больных 2–й группы составила 2,57±0,65 таблетки. Продолжительность активного лечения в обеих группах составила 6 мес. При проведении исследования у каждого пациента были оценены следующие лабораторные показатели в динамике: HbA1c, глюкоза крови натощак (капиллярная), АЛТ, АСТ, креатинин, липидный профиль (ТГ, ЛПНП, ЛПВП). Также оценивался ИМТ, объем талии.
Результаты исследования
и их обсуждение
Согласно данным, полученным в результате исследования, происходило достоверное снижение уровня гликемии натощак у пациентов обеих групп (рис. 1). Это свидетельствует о достаточном сахароснижающем эффекте препарата.
Нормализация гликемии на фоне приема Глимекомба закономерно привела к уменьшению HbA1c как у пациентов 1–й, так и у лиц 2–й группы (табл. 1).
Учитывая статистически значимые изменения HbA1с в обеих группах пациентов, можно утверждать, что исследуемый препарат с успехом применялся у больных с уровнем HbA1с от 7 до 10% для компенсации углеводного обмена, о чем свидетельствовало существенное снижение HbA1с в обеих группах лиц (на 1,06 и 2,12% соответственно).
В связи с тем, что одним из побочных результатов терапии препаратами сульфонилмочевины является прибавка массы тела, мы оценивали влияние проводимой терапии на ИМТ.
Как видно из таблицы 2, на фоне лечения отмечалось значимое снижение массы тела, наиболее отчетливо проявлявшееся у пациентов 2–й группы, что, вероятно, связано с тем, что пациенты данной группы получали большие дозы препарата и, соответственно, метформина. Данные показатели демонстрируют благоприятное влияние комбинированного назначения гликлазида и метформина на динамику массы тела, что имеет большое значение при длительном лечении пациентов с СД 2 типа, а также сопутствующей патологии (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия).
Снижение массы тела (табл. 3) приводило к уменьшению объема талии (ОТ), который, как известно, имеет большое значение в развитии метаболического синдрома и прогрессировании сопутствующей патологии при СД 2 типа. Можно полагать, что значимое уменьшение окружности талии в обеих группах обследованных свидетельствует о том, что снижение ИМТ у них происходило главным образом за счет висцерального жира.
Учитывая, что в прогрессировании сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 типа важное значение отводится состоянию липидного обмена, в нашем исследовании был оценен один из главных атерогенных факторов – уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).
В обеих группах больных выявлено значимое снижение ЛПНП (табл. 4). Изменения данного показателя, по–видимому, связаны с рядом факторов: нормализацией углеводного обмена, снижением массы тела, уменьшением ОТ, а также с тем, что метформин и гликлазид обладают антиатерогенным плейотропным эффектом. Надо отметить, что терапия гиполипидемическими препаратами не менялась на фоне исследования.
Всего у исследуемых пациентов было отмечено 9 нежелательных явлений, ни одно из которых не соответствовало категории «серьезные». Два из них были связаны с диспептическими явлениями на фоне приема метформина и не требовали коррекции дозировки препарата. Одним из существенных побочных действий сахароснижающих препаратов является их способность провоцировать развитие гипогликемических состояний. Результаты данного клинического исследования свидетельствуют о развитии гипогликемических состояний у 7 пациентов из 30 за 6 мес. наблюдения, данные гипогликемии были легкими и не требовали посторонней помощи. Уровень глюкозы крови на момент развития гипогликемий составлял от 3,2 до 3,6 ммоль/л. Это подтверждает вероятность низкого риска побочных явлений, в том числе гипогликемий, при использовании исследуемого препарата.
Выводы
1. Назначение комбинированной противодиабетической терапии Глимекомбом в течение 6 мес. приводит к существенному снижению уровня гликированного гемоглобина и гликемии натощак
2. На фоне нормализации углеводного обмена у пациентов, принимавших Глимекомб, отмечалось значимое уменьшение ЛПНП.
3. Терапия Глимекомбом способствует умеренному снижению массы тела и ОТ у больных СД 2 типа.
4. За время исследования отмечены хорошая переносимость и высокая степень безопасности Глимекомба. Зафиксированные нежелательные явления относились к «несерьезным нежелательным явлениям» легкой степени.

Рис. 1. Данные гликемии натощак во время исследования
Таблица 1. Показатели HbA1с у пациентов 1–й и 2–й группы во время исследования
Таблица 2. Динамика ИМТ у пациентов 1–й и 2–й группы в различные сроки исследования
Таблица 3. Изменения окружности талии у пациентов 1–й и 2–й группы в различные сроки исследования
Таблица 4. Динамика уровня липопротеидов низкой плотности у пациентов 1–й и 2–й группы в различные сроки исследования

Литература
1. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P.1047–1053.
2. Stratton I.M., Adler A.L., Neil H.A. et al. Association of glycaemia macrovascular and microvascular complications of type 2 (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. – 2000. – Vol. 321. – P.405–412.
3. Dailey G. et al. Patient compliance and persistence with antihyperglycemic drug regimens: evaluation of a medicaid patient population with type 2 diabetes mellitus // Clin. Ther. – 2001. – Vol. 23. – P.1311–1320.
4. Shernthaner G. et al. Fixed–dose combination therapies in the management of hyperglycaemia in Type 2 diabetes: an opportunity to improve adherence and patient care // Diabetes Med. – 2010. – Vol. 27. – P.739–743.
5. Turner R.C., Cull C.A., Fright V., Holman R.R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // JAMA. – 1999. – Vol. 281. – P.2005–2012.
6. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 574–579.
7. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome // Angiol. – 2004. – Vol. 55. – P. 3145–3152.
8. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Renier G.A. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence // Diabetes Metab. – 2003. – Vol. 29 – P.71–76.
9. Alessi M.C., Juhan–Vague I. PAI–1 and the metabolic syndrome: the links, causes and consequences //Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – Vol. 26 – P.2200–2207.
10. Charles M.A., Morange P., Eschwege E. et al. Effects of weight change and metformin on fibrolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. //Diabetes Care. – 1998. – Vol. 21. – P.1967–1975.
11. Brady P.A., Terzic A. The sulfonylurea controversy: more questions from the heart // J. Amer. Coll. Cardiol. –1998. – Vol. 31 – P.950–956.
12. McEwan P., Evans M., Kan H., Bergenheim K. Understanding the inter–relationship between improved glycaemic control, hypoglycaemia and weight change within a long–term economic model // Obes. Metab. – 2010. – Vol. 12 – P.431–406.
13. Tessier D., Dawson K., Tetrault J. et al. Glibenclamide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly // Diabet. Med. – 1994. – Vol. 11 – P.944–980.
14. Johnsen S.P., Monster T.B., Olsen M.L. et al. Risk and short–term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs // Amer. J. Ther. – 2006.
15. Klepzig H., Kober G., Matter C. et al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning; a double–blind, placebo–controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide. // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20 – P.439–446.
16. Lee T.M., Chou T.F. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88. – P.531–537.
17. Loubani M., Fowler A., Standen N.B., Galinanes M. The effect of gliclazide and glibenclamide on preconditioning of the human myocardium. // Eur. J. Pharmacol. – 2005. – Vol. 515 – P.142–149.
18. Fu Z.Z., Yan Т., Chen Y.J., Sang J.Q. Thromboxane/prostacyclin balance in type II diabetes: gliclazide effects // Metabolism. –1992. – Vol. 41 – P.33–35.
19. Gram J., Kold A., Jespersen J. Rise of plasma t–PA fibrinolytic activity in a group of maturity onset diabetic patients shifted from a first generation (tolbutamide) to a second generation sulphonylurea (gliclazide) // J. Intern. Med. –1989. –Vol. 225 – P. 241–247.
20. Katakami N., Yamasaki Y., Hayaishi–Okano R. et al. Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intima–media thickness in subjects with type 2 diabetes// Diabetol. – 2004. – Vol. 47 – P.1906–1913.
21. Scott N.A., Jennings P.E., Brown J. et al. Gliclazide: a general free radical scavenger // Eur. J. Pharmacol. – 1991. –Vol. 208 – P.175–177.
22. Del Guerra S., Grupillo M., Masini M. et al. Gliclazide protects human islet beta–cells from apoptosis induced by intermittent high glucose // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. – 2007. – Vol. 23. – P. 234–238.
23. Harrower A.D., Wong C. Comparison of secondary failure rate between three second generation sulphonylureas // Diabetes Res. – 1990. –Vol. 13 – P.19–21.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak