Для цитирования. Комердус И.В., Чеканова А.В., Древаль А.В. Клинический случай АКТГ-продуцирующей нейроэндокринной карциномы тимуса // РМЖ. 2016. No 1. С. 25–28.
ВведениеАКТГ-эктопический синдром (АЭС) обусловлен опухолью, расположенной вне гипофиза, продуцирующей адренокортикотропный гормон (АКТГ), АКТГ-подобные вещества или кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). Основным клиническим проявлением данной опухоли является гиперпродукция кортизола (гиперкортизолизм) [1]. АКТГ-секретирующие опухоли разнообразны по локализации, морфологическому строению и степени злокачественности. Нейроэндокринные опухоли тимуса, секретирующие АКТГ, – редкая патология [2]. Впервые возможность развития гиперкортицизма при опухоли тимуса описана в 1931 г., хотя природа опухоли и не была установлена. Только спустя 40 лет были разграничены тимомы и нейроэндокринные опухоли тимуса [3]. Представлен случай АКТГ-продуцирующей нейроэндокринной карциномы тимуса, симптомы которой появились впервые одновременно с метастазами в яичник и были ошибочно расценены как проявления злокачественной опухоли яичника.
Клинический случай
Пациентка С., 36 лет, впервые обратилась к эндокринологу КДО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в сентябре 2009 г. Из анамнеза известно, что в 2006 г. (в 32 года) появились нарушение менструального цикла, повышение массы тела, угревая сыпь, выраженные отеки нижних конечностей. Гинекологом по месту жительства выявлена опухоль яичника, в 2007 г. проведена экстирпация матки с придатками. Результат гистологического исследования удаленной опухоли яичника – злокачественная опухоль Бреннера (Т1а Nх Мо). После трех курсов химиотерапии вышеуказанные симптомы исчезли.
Состояние ухудшилось через год после операции, когда пациентка отметила появление и постепенное прогрессирование изменений внешности: округление лица, увеличение живота и массы тела, отеки ног, гирсутизм, широкие багрово-цианотичные стрии, гиперпигментацию кожи, спонтанное образование гематом. Выявлены гипокалиемия и выраженная артериальная гипертензия. В сентябре 2009 г. эндокринологом КДО МОНИКИ на основании результатов обследования установлен диагноз: АКТГ-эктопированный синдром (табл. 1).
Опухоль средостения была расценена как источник эктопической секреции АКТГ и удалена в ноябре 2009 г. в отделении хирургической эндокринологии МОНИКИ. Гистологическое заключение: низкодифференцированная АКТГ-продуцирующая нейроэндокринная карцинома вилочковой железы (Grade III), индекс пролиферации (по Ki67) – 13,5%. Метастазов при обследовании не обнаружено. Проведено 2 курса химиотерапии, после которых состояние улучшилось, наблюдался регресс большинства симптомов гиперкортицизма. Несмотря на проводимую химиотерапию (4 курса), уровень хромогранина А (плазма) увеличился с 72,7 до 86,8 Ед/л (2–18) при норме от 2до 18 Ед/л.
Через 11 мес. после тимэктомии (октябрь 2010 г.) впервые госпитализирована в отделение терапевтической эндокринологии МОНИКИ с жалобами на повышение веса на 5 кг за 3 мес., избыточный рост волос и угревую сыпь на лице, округление лица, повышение АД, утомляемость, бессонницу, пониженный фон настроения, снижение аппетита. Обращало на себя внимание наличие округлого образования диаметром 1 см на передне-боковой поверхности грудной клетки справа, возвышающееся над поверхностью кожи, багровой окраски, с бугристой поверхностью. Образование было удалено для гистологического исследования. Лабораторное исследование подтвердило рецидив эндогенного гиперкортицизма. Проведен поиск источника гиперсекреции АКТГ, при котором выявлены множественные объемные образования в обоих полушариях головного мозга, диффузная гиперплазия надпочечников. По данным денситометрии и рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника в боковых проекциях установлена остеопения, на КТ выявлен метастаз в позвонок Th8 (рис. 1 и 2).
Гистологические образцы удаленных опухолей тимуса, яичника и образование кожи были пересмотрены в отделении патоморфологии МОНИКИ. Выявлены сходное гистологическое строение и аналогичный иммунофенотип образцов. Иммуногистохимическое исследование выявило экспрессию синаптофизина, хромогранина А, АКТГ, цитокератина 19. Индекс пролиферации (по Кi67) – 22%. Гистологическое заключение: метастазы АКТГ-продуцирующей нейроэндокринной карциномы (Grade III) в кожу и яичник; опухоль тимуса является первичной.
Таким образом, заключительный клинический диагноз при выписке из отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ сформулирован следующим образом: эктопический АКТГ-синдром, рецидив гиперкортицизма после тимэктомии (карцинома тимуса, 6 ноября 2009 г.). Вторичная аменорея после экстирпации матки с придатками (метастаз карциномы тимуса в яичник). Множественные метастазы в головной мозг и кожу. Стероидная остеопения. Артериальная гипертензия IIстепени, высокого риска.
Рекомендована адреналэктомия, от которой пациентка отказалась. При выписке из стационара назначены блокаторы стероидогенеза (кетоконазол), аналог соматостатина (Октреотид-депо, производитель «Фарм-Синтез», Россия), химиотерапия, гипотензивные препараты. При динамическом обследовании отмечались постепенное повышение уровня хромогранина А, увеличение количества мелких очагов в обеих гемисферах по данным МРТ, появление новых метастазов, по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), в легких, л/у средостения, в оболочках спинного мозга. В сентябре 2012 г. в радиологическом отделении МОНИКИ проведен курс тотального облучения головного мозга с 2-х височных противоположных полей размером 12×17 см в режиме РОД-3 Гр до 30 Гр. Несмотря на проводимую терапию, состояние пациентки стремительно ухудшалось, развился тяжелый гиперкортицизм. Через полгода после последней госпитализации родственники сообщили о смерти пациентки.
Обсуждение
Нейроэндокринные карциномы (НЭК) тимуса составляют 10% в структуре причин АЭС, следуя за карциноидами легких и бронхов и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (27, 21 и 16% соответственно) [4]. По разным данным, заболевание дебютирует в возрасте 21–35 лет, описан случай развития АКТГ-секретирующей НЭК тимуса у ребенка 2,5 года [5]. Возраст нашей пациентки на момент первого обращения к врачу – 32 года, однако, ввиду наличия к тому времени метастазов опухоли, очевидно, что заболевание развилось в более молодом возрасте. Симптомы гиперкортицизма у пациентов с АЭС, как правило, ярко выражены и быстро прогрессируют, часто развивается тяжелая гипокалиемия. Значительная частота и тяжесть гипокалиемии при АЭС объясняются повышенной активностью 11-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа и высокими концентрациями кортизола, обладающего минералокортикоидным эффектом [6]. Нарушение экспрессии и процессинга проопиомеланокортина, синтез большого количества предшественников АКТГ, несмотря на свою сниженную биологическую активность, индуцируют выраженную гиперкортизолемию и приводят к гиперпигментации [7]. Эта особенность секреции характерна для бронхиальных карциноидов, НЭО поджелудочной железы (16%), карциноидов тимуса (10%), медуллярного рака щитовидной железы (5%), феохромоцитом (5%), карцином яичников (2%) и некоторых других. По данным литературы, при АКТГ-секретирующих НЭК тимуса симптомы гиперкортицизма развиваются в среднем в течение 25,7 мес. (от 2 до 96 мес.), при этом их выраженность и тяжесть вариабельны. У нашей пациентки отмечалось постепенное развитие симптомов гиперкортицизма с развитием выраженной гиперпигментации и гипокалиемии на поздних стадиях заболевания, что характерно для пациентов с карциноидами легких и тимуса и связано с особенностями секреции, описанными выше.
Проведенное лабораторное исследование выявило значительно повышенный уровень экскреции кортизола с мочой, которая изначально превысила верхнюю границу нормы в 12 раз и в дальнейшем прогрессивно увеличивалась. Для АКТГ-секретирующих НЭК тимуса характерен высокий уровень суточной экскреции кортизола с мочой – уровень кортизола, как правило, превышает норму в 16–104 раза [3]. Несмотря на явные клинические проявления гиперкортицизма и высокий уровень суточной экскреции кортизола с мочой, уровень АКТГ был повышен незначительно. Это подтверждает возможность секреции опухолью предшественников АКТГ [8], которые не определяются рутинными лабораторными исследованиями. При наличии НЭО обязательным является определение общих и специфических маркеров, которые позволяют оценивать эффективность терапии. Хромогранин А как общий маркер для большинства НЭО по техническим причинам был исследован только после операции, его повышение в динамике подтвердило прогрессирование заболевания. Селективный забор крови из каменистых синусов с определением градиента концентрации АКТГ центр/периферия внедрен в практику отделения терапевтической эндокринологии для диагностики АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма, однако в данном случае не понадобился [9]. Известно, что НЭО могут иметь небольшие размеры, в связи с чем не всегда визуализируются при стандартных методах исследования. Однако применение МСКТ высокого разрешения часто позволяет обнаруживать данные опухоли [1]. В то же время НЭК тимуса в большинстве случаев хорошо визуализируются при КТ и даже рентгенографии органов грудной клетки [3]. Заключительным исследованием, верифицирующим диагноз и прогнозирующим течение болезни, является иммуногистохимическое исследование [10], которое в нашем случае подтвердило наличие АКТГ-секретирующей НЭК тимуса. Удаление тимуса с опухолью привело к значительному улучшению состояния пациентки, однако лабораторные исследования свидетельствовали о наличии патологической ткани. Современные методы исследования – позитронная эмиссионная томография и сканирование с октреотидом-индием (производитель «Фарм-Синтез», Россия) позволяют выявлять оккультные НЭО и их метастазы. Оба метода доступны в России. Первый проводится с фтордезоксиглюкозой (18F) и более информативен в случае злокачественных опухолей, которые, как известно, активно включают глюкозу в клеточный метаболизм. Сканирoвание с меченным 111In-октреотидoм считается oдним из наибoлее чувствительных и специфичных метoдoв диагнoстики НЭO и основано на способности клеток НЭО экспрессировать на своей поверхности рецепторы к соматостатину [1]. Октреотид является агонистом 2-го и 5-го подтипов рецепторов, в связи с чем способен связываться с ними, а наличие радиоактивной метки (изотопа индия) позволяет визуализировать опухоли, экспрессирующие данные рецепторы. Вместе с тем ряд опухолей не содержат рецепторов и, соответственно, не визуализируются при этом исследовании. По техническим причинам эти исследования не проведены, однако, согласно результатам визуализирующих исследований и клинической картине, наличие метастазов, секретирующих АКТГ, является очевидным.
Заметим, что у пациентки на момент госпитализации в отделение терапевтической эндокринологии были диагностированы две редкие опухоли – злокачественная опухоль Бреннера яичника и нейроэндокринная карцинома тимуса, любая из них может давать метастазы. Поиск в литературе показал, что опухоль Бреннера – редкая фиброэпителиальная опухоль, включающая клетки стромы яичника, может быть как доброкачественной, промежуточного злокачественного потенциала, так и злокачественной [11]. Обычно выявляется у женщин старше 60 лет [12]. Опухоль Бреннера яичника, как правило, развивается бессимптомно, при ее росте могут появиться боль и пальпируемое образование в малом тазу, редко – постменопаузальные кровотечения [12]. Эта опухоль крайне редко имеет гормональную активность (эстрогены). Мы не нашли случаев продукции АКТГ опухолью Бреннера в доступной нам литературе. С другой стороны, в литературе описаны случаи эктопической секреции АКТГ нейроэндокринной опухолью яичника. Эта информация явилась поводом для пересмотра образцов, и ранее установленный диагноз опухоли Бреннера был исключен.
Терапией выбора НЭК тимуса является хирургическое удаление опухоли с прилежащей клетчаткой. Роль радиотерапии, химиотерапии и сочетания этих методов в настоящее время недостаточно изучена. С учетом экспрессии опухолью соматостатиновых рецепторов проведение радионуклидной терапии (90Y-DOTA0Tyr3 octreotide и 177Lu-DOTATATE) может быть эффективным в лечении данного заболевания [13]. Некоторые исследования рекомендуют применение фторурацила, стрептозоцина, цисплатина и др. в качестве моно- или комбинированной терапии при химиотерапевтическом лечении. Однако применение химиотерапии не оказывает значительного влияния на показатели выживаемости [14]. Назначение аналогов соматостатина (например, препарат Октреотид-депо, производитель «Фарм-Синтез», Россия) оказывает в большинстве случаев антипролиферативное действие на НЭК тимуса и имеющиеся метастазы. Предложенная пациентке адреналэктомия, на наш взгляд, могла бы несколько увеличить продолжительность жизни за счет исключения одного из патологических компонентов – гиперкортицизма, однако пациентка отказалась от операции. Для достижения нормального уровня кортизола часто применяются ингибиторы стероидогенеза (кетоконазол, метирапон и др.), блокаторы глюкокортикоидных рецепторов – мифепристон или адренолитики хлодитан или митотан. Нами назначен кетоконазол как наиболее доступный и относительно безопасный препарат. Однако кетоконазол не нормализовал уровень кортизола, и у пациентки развился тяжелый гиперкортицизм. Комбинированная терапия ингибиторами стероидогенеза или назначение других блокаторов стероидогенеза на тот момент не было возможно. Увеличение количества очагов поражения головного мозга потребовало проведения лучевой терапии.
На прогноз жизни пациентов с НЭК влияют гистологические характеристики опухоли: степень злокачественности, распространенность опухоли, наличие отдаленных метастазов. Прогноз также зависит от секреции опухолью АКТГ, он хуже при наличии синдрома гиперкортицизма: смертность в течение 10 лет при секреции опухолью АКТГ – 65%, при отсутствии эндокринных проявлений – 29,5%.
Необходимо помнить, что НЭК тимуса в 17,5% случаев могут являться компонентом синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1), однако считается, что в этом случае опухоль не обладает секреторной активностью [15]. Тем не менее некоторые исследователи рекомендуют исключать синдром МЭН-1 у всех пациентов с НЭК тимуса независимо от секреторной активности. Обследование пациентки и ее сына не выявило компонентов синдрома МЭН-1, что свидетельствует о спорадическом характере карциномы.
Таким образом, представленный случай демонстрирует сложность диагностики АЭС, особенно при наличии скудных клинических проявлений на момент обращения пациента к врачу, и еще раз подчеркивает необходимость совместной работы врачей различных специальностей при обследовании и выборе тактики лечения пациента.
Благодарности
Благодарим иммуногистохимическую группу отделения патоморфологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и лично проф., д.м.н. Л.Е. Гуревич, а также отделение хирургической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в лице руководителя д.м.н. Т.А. Бритвина за совместную работу.
