Комплексная терапия болевого синдрома у пациентов с диабетической полинейропатией

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 17.12.2015 стр. 1649-1652
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Гурьева И.В., Марченкова Е.С. Комплексная терапия болевого синдрома у пациентов с диабетической полинейропатией // РМЖ. 2015. №27. С. 1649-1652

В статье приведены данные о комплексной терапии болевого синдрома у пациентов с диабетической полинейропатией

Для цитирования. Гурьева И.В., Марченкова Е.С. Комплексная терапия болевого синдрома у пациентов с диабетической полинейропатией // РМЖ. 2015. No 27. С. 1649–1652. 

     Сахарный диабет (СД) – неинфекционное заболевание, распространенность которого достигает к настоящему моменту эпидемических масштабов. Количество больных СД к концу ХХ в. достигало, по разным данным, от 3% до 15% населения экономически развитых стран. В настоящее время ежегодный прирост вновь выявленных случаев заболевания составляет 6–10%, что приводит к удвоению количества больных каждые 10–15 лет, а к 2025 г. предполагается, что число больных СД достигнет 380 млн (6% от населения планеты). Контроль уровня гликемии в течение последних десятилетий значительно возрос, что привело к увеличению продолжительности жизни пациентов с СД. В то же время значительно увеличилось количество поздних осложнений СД за счет увеличения в популяции числа лиц с продолжительным анамнезом заболевания, среди которых наиболее распространенными являются диабетические невропатии.
     Диабетические невропатии – результат диабет-индуцированной аксональной дегенерации толстых и тонких нервных волокон, представляющие клинически гетерогенную группу состояний, имеющих различное анатомическое распределение и подлежащую патологию.
     Практически при всех формах нейропатии при СД формируется болевой синдром, варьирующий по интенсивности и характеристикам в зависимости от формы диабетической нейропатии и встречающийся в среднем у 20–25% пациентов. 
     Различия в частоте встречаемости диабетической полинейропатии (ДПН) обусловлены использованием различных критериев ее диагностики. При целенаправленном исследовании с использованием специальных средств диагностики нарушений функционального состояния периферической нервной системы (камертона, монофиламента, тип-терма) изменения разной степени тяжести обнаруживаются у 60–80% больных СД [2, 6]. По данным регистра СД по 31 региону России за 2014 г., распространенность ДПН составила 38,4% при СД 1-го типа и 19% при СД 2-го типа (данные регистра ЭНЦ РАМН).
     В России по результатам исследования нейропатической боли EPIC, проведенного в 2008 г., выявлено, что из всех пациентов, амбулаторно обратившихся к неврологам, 39% обращались по поводу болевого синдрома, а 18% от всех обратившихся предъявляли жалобы, характерные для проявлений нейропатии [7]. Очевидно, что пациенты с нейропатическими болями обращаются к врачам разных специальностей. В то же время диагностика нейропатической боли зачастую представляет для врача достаточно сложную задачу. Затруднения в диагностике могут быть обусловлены различием клинических проявлений, а также отсутствием четких критериев диагностики.
     Одним из самых частых симптомов ДПН является боль, которая развивается в 10–20% случаев у всех больных СД и достигает 50% у пациентов с диагностированной полинейропатией. Наиболее часто пациенты описывают «ноющие», «стреляющие», «жгущие» боли, начинающиеся в стопах, распространяющиеся проксимально, сопровождающиеся ощущением «покалывания», «онемения», а также судорогами. Помимо данных симптомов у пациентов с нейропатическими болями могут наблюдаться гипералгезия и аллодиния, усиливающиеся в ночное время и нарушающие сон. При физической активности интенсивность жалоб уменьшается, что является характерным диагностическим признаком. Со временем жалобы принимают постоянный и упорный характер. При сочетании симптомов и их значительной выраженности пациенты отмечают существенное снижение качества жизни. 
     Наличие невропатической боли, плохо поддающейся лечению, значительно ухудшает качество жизни больных СД, нарушает их социальную адаптацию, снижает трудоспособность. Кроме того, при наличии болей невысокой интенсивности пациенты зачастую не рассказывают врачу о том, что их беспокоит, и не получают соответствующего лечения. 
     Наибольшую интенсивность болевого синдрома пациенты, как правило, отмечают при различных вариантах ДПН, характеризующейся преимущественным поражением тонких нервных волокон (острая болевая нейропатия, связанная с резкими колебаниями показателей гликемии, синдром Элленберга). Оценка интенсивности проявлений болевого синдрома может проводиться по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) или цифровой шкале Лайкерта. Интенсивность болевого синдрома при диабетической симметричной сенсомоторной полинейропатии, как правило, не выше средней степени (4–6 баллов по ВАШ), но при полинейропатии тонких нервных волокон может достигать 8–10 баллов. Также боли значительной интенсивности могут отмечаться в начале развития диабетической амиотрофии и, в редких случаях, при торакоабдоминальной диабетической радикулопатии. При компрессионных невропатиях, типичных для больных СД, болевой синдром, как правило, низкой или средней интенсивности. Также для оценки интенсивности различных симптомов нейропатии используются композитные шкалы, например шкала НСС или ТСС, или НТСС-9 [16], позволяющие суммировать и градуировать выраженность различных симптомов нейропатии. 
     Международная ассоциация по изучению боли (IASP- International Association for the Study of Pain) характеризует болевой синдром при диабетических невропатиях как «боль, возникающую как прямое следствие патологии в периферической соматосенсорной системе у больных СД». Таким образом, основной характер происхождения болевого синдрома при ДПН – это периферическая нейропатическая боль, хотя комбинированные варианты с ноцицептивными поражениями также не исключаются. По результатам различных исследований, встречаемость хронического болевого синдрома у пациентов с ДПН составляет от 3 до 26% от всех пациентов с нейропатиями.
     Патогенез развития полинейропатии при СД описывается 2 теориями: метаболической и сосудистой. Однако пусковым механизмом каскада взаимодополняющих биохимических реакций, приводящих к демиелинизации и дегенерации нервного волокна, является длительная декомпенсация углеводного обмена, в которую, помимо стойкой гипергликемии, весомый вклад вносят и частые гипогликемические состояния. По данным ряда исследований, прогрессирующая демиелинизация нервного волокна и патология переднего рога серого вещества спинного мозга могут быть спровоцированы частыми эпизодами тяжелой гипогликемии [6].
     В основе метаболической теории лежит активация обмена глюкозы по полиоловому пути, что приводит к повышению синтеза из глюкозы сорбитола под действием фермента альдозоредуктазы. Далее из сорбитола под действием сорбитолдегидрогеназы образуется фруктоза. При этом если в норме в сорбитол превращается только до 2% глюкозы, то в условиях хронической гипергликемии эти значения увеличиваются в 7–10 раз и могут достигать 20%. В ряде исследований показано, что активизация этого пути приводит к хронической гипоксии за счет снижения внутриклеточного образования NO, который является необходимым активатором нормального интраневрального кровотока. Таким образом, снижается скорость проведения возбуждения по нервному волокну [6, 8].
     В сосудистой теории основная роль отводится увеличенному образованию конечных продуктов избыточного гликирования (advanced glycation end products, AGEs), что приводит к нарушению структуры базальной мембраны капилляров, нейрональной интеграции репаративных механизмов и аксонального транспорта. Одновременно образуется большое количество липопротеидов низкой плотности, которые накапливаются в сосудистой стенке, что приводит к пролиферации гладкомышечных клеток. На фоне активации процесса перекисного окисления липидов образуется большое количество свободных радикалов, обладающих деструктивным действием на эндотелий, а также снижается синтез простациклина, являющегося физиологическим ингибитором агрегации тромбоцитов и обладающего сосудорасширяющими свойствами [9].
     Таким образом, вследствие сосудистых и метаболических изменений развиваются сначала обратимые функциональные поражения нервов, а впоследствии – необратимые, с существенными морфологическими дефектами нервного волокна. Поскольку в основе описанных изменений лежит гипергликемия, основным патогенетическим методом терапии ДПН является ранний интенсивный и долгосрочный гликемический контроль, что было показано во многих крупных рандомизированных исследованиях, таких как DCCT/EDIC [10].
     Результаты исследования показали, что предшествующие длительные высокие показатели глюкозы могут существенно влиять на риск прогрессирования осложнений СД и даже в дальнейшем длительное поддержание удовлетворительного контроля гликемии, возможно, не снизит скорость развития ДПН. У пациентов с СД 2-го типа данный феномен, называемый «гипергликемической памятью», тем более актуален, чем позднее установлен диагноз. Существование данного феномена диктует необходимость не только длительного адекватного гликемического контроля, но и раннего введения препаратов для сокращения количества внутриклеточных активных форм кислорода, например альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, что может уменьшить скорость развития и выраженность последствий отдаленных осложнений [16].
     Механизм развития болевого синдрома при ДПН принципиально не отличается от механизма развития болевого синдрома при нейропатиях недиабетического происхождения. Болевой импульс возникает в результате рассогласования взаимодействий ноцицептивных и антиноцицептивных систем вследствие их поражения или нарушения функций на различных уровнях нервной системы. Возможные механизмы боли включают в себя спонтанную эктопическую активность поврежденных аксонов, формирование в участках демиелинизации патологической активности, сенситизацию болевых рецепторов, а также активную дегенерацию и атрофию аксонов, что приводит к развитию патологических взаимодействий периферических сенсорных волокон. Центральная сенситизация группы нейронов спинного мозга является результатом нейрональной пластичности, активированной первичной афферентной стимуляцией.  Так, нарушение формирования потенциала действия вследствие гипергликемической гипоксии, снижение ноцицептивного порога и порога переносимости боли при гипергликемии являются определяющими факторами формирования боли. Также стойкая гипергликемия может сопровождаться преходящими нарушениями проводимости по нервным волокнам (так называемая транзиторная нейропатия). Как правило, это состояние временное, и при достижении стойкой компенсации углеводного обмена выраженность клинических симптомов постепенно уменьшается, однако развитие подобного осложнения является предпосылкой для возникновения других форм нейропатии в будущем [2, 4]. Вследствие слишком быстрой нормализации гликемии может возникнуть ишемия нерва. Одной из гипотез развития острой нейропатической боли в этом случае является феномен «обкрадывания»: быстрые изменения содержания глюкозы крови ведут к ишемии эндоневрия вследствие нарушения кровотока и открытия артериовенозных шунтов, а также изменения реологических свойств крови [24, 25].
     По данным исследования DCCT, на фоне интенсивной инсулинотерапии и обеспечения компенсации углеводного обмена в течение 5 лет отмечалось снижение частоты развития нейропатии на 64%, нарушений проводимости по нервным волокнам – на 44%. Однако достижение стабильной нормогликемии в короткие сроки у пациентов с выраженной ДПН и интенсивным болевым синдромом не способствует быстрой ликвидации нейропатических проявлений. Большинству пациентов для повышения качества жизни показано дополнительное симптоматическое лечение, особенно при наличии выраженного болевого синдрома. Показаниями к началу симптоматической терапии при ДПН являются: выраженный болевой синдром (оценка интенсивности боли по ВАШ более 40 мм); нарушение сна вследствие усиления или возникновения болей в ночное время, а также снижение качества жизни и развитие депрессии. Фармакотерапевтические мероприятия при лечении ДПН предусматривают 2 направления: уменьшение интенсивности боли на 30–50% и более (симптоматическая терапия) и восстановление пораженных нервов (патогенетическая терапия). При назначении симптоматической и патогенетической терапии ДПН следует учитывать, что на фоне декомпенсации СД назначенная терапия может быть неэффективной. Своевременное и адекватное назначение патогенетической терапии (альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, бенфотиамин, пиридоксин и цианокобаламин, факторы роста нервов, ингибиторы альдозоредуктазы, вазоактивные препараты) улучшают прогноз течения нейропатии, однако назначение данного вида терапии не всегда сопровождается видимым клиническим улучшением. 
     Таким образом, можно определить 3 принципиальных направления терапии болевого синдрома при ДПН: 
– достижение компенсации углеводного обмена с целью исключения воздействия гипергликемии на поврежденные нервы;
– назначение вазоактивных и метаболических препаратов с целью патогенетического воздействия на периферические нервы;
– назначение анальгетической терапии с целью блокирования болевого импульса на периферическом уровне, уровне заднего рога и в ЦНС. 
     Поскольку достичь и поддерживать целевые уровни гликемии удается далеко не у всех пациентов, а риск гипогликемии может существенно ограничить возможности при интенсификации сахароснижающей терапии, встает вопрос о необходимости коррекции патобиохимических процессов, индуцированных гипергликемией. Применяемая при ДПН симптоматическая терапия зачастую улучшает качество жизни пациентов, однако не воздействует на патогенетические механизмы развития, что приводит к дальнейшему прогрессированию осложнений. 
     Накопленные данные указывают на все более важную роль конечных продуктов гликирования (AGEs), накапливающихся в условиях гипергликемии в периферических нервах у больных СД. Улучшить нервную проводимость и восстановить нейрональное кровоснабжение можно путем применения препаратов, способствующих снижению образования и накопления AGEs. Подобной направленностью действия обладают нейротропные витамины группы В. Доказано, что тиамин (витамин В1) ингибирует продукцию AGEs путем активации транскетолазы – фермента, ингибирующего пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы. Введение тиамина значительно увеличивает активность этого фермента. Бенфотиамин (жирорастворимая форма тиамина) обладает наибольшей биодоступностью по сравнению с водорастворимыми формами. На фоне терапии бенфотиамином у пациентов с ДПН отмечалось снижение интенсивности в первую очередь болевого синдрома, а также других клинических проявлений нейропатии. Так, в исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of Diabetic Polineuropathy) пациенты с полинейропатией получали терапию бенфотиамином в дозе 400 мг/сут в течение 3 нед., на фоне терапии существенно уменьшались клинические проявления полинейропатии.
     Помимо тиамина для нормального функционирования нервной системы необходим витамин В6 (групповое название 3 производных пиримидина), активная форма которого (пиридоксаль-5-фосфат) участвует в синтезе простагландина, серотонина, катехоламинов и многих других веществ, являясь коферментом более чем в 100 ферментативных реакциях, необходимых для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы и в процессе миелинизации нервных волокон. Также витамин В6 обладает выраженной антиоксидантной активностью, сопоставимой с таковой у витаминов С и Е. Со стороны периферической нервной системы дефицит витамина В6 приводит преимущественно к развитию симметричной сенсорной полинейропатии, проявляющейся парестезиями по типу «покалывания иголками». Чаще всего дефицит витамина В6 не является изолированным, а сочетается с недостаточностью других витаминов группы В.
     Дефицит витамина В12 (цианокобаламина) проявляется преимущественно пернициозной анемией и различными неврологическими нарушениями. Иногда симптомы поражения нервной системы развиваются раньше нарушений в системе крови, а в некоторых случаях дефицита В12 характерные изменения в формуле крови могут вообще отсутствовать. В основе клинических проявлений дефицита витамина В12 лежат увеличение концентрации нейротоксических цитокинов в спинномозговой жидкости, накопление лактата в нейронах мозга, а также нарушение миелинизации или демиелинизация нервных волокон. 
     Введение цианокобаламина в систематическую терапию у пациентов с СД 2-го типа актуально даже в условиях идеальной компенсации углеводного обмена. Зачастую пациенты с впервые выявленным диабетом, получающие монотерапию метформином, у которых отсутствовала болевая и вообще какая-либо нейропатическая симптоматика в момент манифестации заболевания, с течением достаточно короткого времени отмечают формирование либо усиление болевого синдрома, а также возникновение характерных нейропатических симптомов. Связано это с развивающимся на фоне постоянного приема метформина дефицитом вита мина В12. По данным M.G. Wulffele, А. Kooy, Р. Lehert, недостаточность витамина В12 развивается приблизительно у 1 из 14 пациентов, принимающих метформин в дозе более 1500 мг/сут. Возникновение недостаточности цианокобаламина и сопутствующих клинических симптомов связано с развивающейся на фоне приема метформина мальабсорбцией [21]. 
     Применение для лечения ДПН комбинированного витаминного комплекса – препарата Мильгамма® («ВервагФарма», Германия) (тиамин 100 мг, пиридоксин 100 мг, цианокобаламин 1000 мг, лидокаин 20 мг) улучшает функциональное и структурное состояние нервной системы за счет усиления энергетического обмена в периферических нервах, а также увеличения скорости проведения по нервным волокнам. В исследовании А.М. Вейна и А.Б. Данилова были доказаны положительные результаты коррекции функции вегетативной нервной системы под влиянием Мильгаммы® Композитум, что подтверждалось результатами кардиоваскулярных тестов при проведении кардиоинтервалографии. Эффективность бенфотиамина была подтверждена и в исследовании Strake с помощью объективного параметра – скорости проведения импульса по нерву по данным электронейромиографии после 3 и 12 мес. приема бенфотиамина. Также значимым фактором было то, что во время приема препарата не отмечалось каких-либо нежелательных явлений. В эксперименте были показаны возможность бенфотиамина при включении его в процессы, происходящие при участии NO, компенсировать сосудистый и нейрональный дефицит, вызванные конечными продуктами гликозилирования, а также его благоприятное влияние на проявления автономной ДПН [17].
     Терапию ДПН рекомендовано начинать с инъекционной формы Мильгаммы в течение 10–14 дней, т. к. за счет выраженного анальгетического действия пиридоксина и цианокобаламина возможно быстрое достижение болеутоляющего эффекта, что значительно облегчает симптоматику полинейропатии. В дальнейшем рекомендован переход на пероральный препарат Мильгамма композитум по 1 драже 3 р./сут в течение 2 мес., что позволит закрепить и усилить лечебный эффект. Использование комплексных нейротропных препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум при ДПН помогает значительно облегчать состояние пациентов за счет уменьшения болевого синдрома и улучшения показателей чувствительности, воздействуя на основные звенья патогенеза полинейропатии. Назначение инъекций Мильгаммы, содержащей 1000 мг цианокобаламина, позволяет быстро компенсировать дефицит витамина В12 и предупредить развитие его недостаточности у пациентов групп риска.
Литература
1. Эндокринология. Национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
2. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая полинейропатия. М.: Медицина, 2002.
3. Гурьева И.В., Светлова О.В, Хлопина М.М. Болевая диабетическая нейропатия: влияние «гипергликемической памяти» на патогенетические подходы к лечению // РМЖ. 2013. Болевой синдром. С. 27.
4. Galer B.S. et al. Painful diabetic polyneuropathy: epidemiology, pain description, and quality of life // Diabetes Res ClinPract. 2000. Vol. 47 (2). Р. 123–128.
5. Dworkin R.H. et al. Symptom profiles differ in patients with neuropathic versus non-neuropathic pain // J Pain. 2007. Vol. 8. Р. 118–126.
6. Анциферов М.Б., Комелягина Е.Ю. Диабетическая периферическая полинейропатия: патофизиология, клинические проявления, принципы лечения.
7. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С. и др. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли (EPIC Study). Лечение невропатической боли // Consilium medicum. Неврология. 2008. № 2. C. 64–70.
8. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М., 2009. С. 58–90.
9. Ryle C., Donaghy M. Non–enzymatic glycation of peripheral nerve proteins in human diabetics // J NeurolSci. Mar 1995. Vol. 12 9(1). Р. 62–68.
10. EDIC: The Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial /Epidimiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Effect of intensive therapy on microvascular complications of type 1 diabetes mellitus // J Am Assoc. 2002. Vol. 287. Р. 2563–2569.
11. Pomero F., Molinar M.A., La Selva M. et al. Benfotiamine is similar to thiamine in correcting endothelial cell defects induced by high glucose // ActaDiabetol. 2001. Vol. 38. Р. 135–138.
12. Booth A.A., Khalifah R.G., Hudson B.G. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end–products: comparison witnaminoguanidine // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996. Vol. 220. Р. 113–119.
13. M. la Selva et al. Thiamine corrects delayed replication and decreased production of lactate and advanced glycationendproducts in bovine retinal and umbilical vein endothelial cells cultured under high–glucose conditions // Diabetologia. 1996. Vol. 39. Р. 1263–1268.
14. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study) // Int J Clin Pharmacol Ther. 2005. Vol. 43. Р. 71–77.
15. Moallem S.A., Hosseeinzaden H., Farahi S. A study of acute and chronic anti–nociceptive and anti–inflammatory effects of thiamine in mice // Iran Biomed J. 2008. Vol. 12 (3). Р. 173–177.
16. Ziegler D., Conrad F., Ulrich H., Reichel G., Schatz H., Gries F.A. and the ALADIN Study Group:Effects of Treatment with Antioxydant α-lipoic acid on Cardiac Autonomic Neuropathy in NiDDM Patients // Diabetes Care. 1995. Vol. 20. № 3. Р. 369–383.
17. Данилов А.Б. Применение витаминов группы В при болях в спине: новые анальгетики? // РМЖ. 2008. № 16. С. 35—43.
18. Лечение бенфотиамином. Мильгамма. Научный обзор. С. 28.
19. Mauro G.L., Martorana U., Cataldo P. et al. Vitamin B12 in low back pain: a randomised, double-blind, placebo-controlled study // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2000. Vol. 4 (3). Р. 53–58.
20. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия настоящее и будущее // Российские медицинские вести. 2001. Т. 4. № 1. С. 35–40.
21. Wulffele M.G., Kooy A., Lehert P. et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial // J Intern Med. 2003 Nov. Vol. 254 (5). Р. 455–463.
22. Аметов А.С., Солуянова Т.Н. Преимущества бенфотиамина в лечении диабетической полинейропатии // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2008. № 1. С. 50–55.
23. Ткачева О.Н., Вёрткин А.Л. Диабетическая автономная невропатия: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 115.
24. Прищепа А.В., Пилипович А.А., Данилов А.Б. Применение витаминов группы В в терапии болевого синдрома // РМЖ. 2014. Болевой синдром (спецвыпуск). С. 28.
25. Строков И.А. Место нейротропных комплексов в терапии неврологических осложнений сахарного диабета // РМЖ. 2013. № 30. С. 1535.
26. Антонова К.В. Диабетическая полинейропатия: возможности патогенетического воздействия // РМЖ. 2011. № 13. С. 816.
27. Воробьева А.А. Диабетическая нейропатия: некоторые вопросы распространенности, патогенеза и лечения // РМЖ. 2009. № 11. С. 748.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak