Лечение мужского гипогонадизма препаратами тестостерона

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 14.12.2006 стр. 1932
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Манушарова Р.А., Черкезова Э.И. Лечение мужского гипогонадизма препаратами тестостерона // РМЖ. 2006. №26. С. 1932

Мужской гипогонадизм обусловлен недостаточной секрецией тестостерона или отсутствием эндогенного тестостерона, который может возникнуть при многих заболеваниях, связанных с патологией яичников (первичная тестикулярная недостаточность) или патологией в регулирующих центрах (гипогонадотропный гипогонадизм). Вторичный, или гипогонадотропный гипогонадизм возникает вследствие гонадотропной недостаточности, которая может сочетаться с недостаточностью других тропных гормонов гипофиза. Секреция тестостерона контролируется гипоталамо–гипофизарно–яичковой системой [1]. Выделение из гипоталамуса рилизинг–гормона ЛГ (ЛГРГ) стимулирует выброс гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) из гипофиза. В мужском организме ЛГ стимулирует синтез тестостерона клетками Лейдига и способствует развитию яичек, а ФСГ совместно с тестостероном регулирует сперматогенез и созревание сперматозоидов [2]. ФСГ также повышает активность ЛГ и синтез тестостерона [2,3]. В свою очередь, тестостерон регулирует выделение ЛГ и ФСГ из гипофиза посредством отрицательной обратной связи. В клетках Сертоли, находящихся в яичках, вырабатывается полипептид – ингибин, который тормозит секрецию ФСГ (продукция последней стимулируется активином).

Первичный гипогонадизм обусловлен генетическими причинами или аномалией развития (синдром Клайнфельтера; 47 хху и его варианты), или вследствие приобретенных заболеваний (вирусный орхит и др.).
Вторичный, или гипогонадотропный гипогонадизм имеет наследственную (синдром Каллманна) или приобретенную (опухоли гипофиза) природу. Большинство форм гипогонадизма, диагностируемых у взрослых, являются приобретенными и наиболее часто развиваются вследствие ожирения, тяжелых системных заболеваний, приема некоторых лекарств [4]. Часто вторичный гипогонадизм развивается как результат острых и хронических заболеваний, при синдроме приобретенного иммунодефицита, серповидно–клеточной анемии, циррозе печени, почечной недостаточности. Причиной вторичного гипогонадизма могут быть эпидемиологические факторы (курение, прием алкоголя), возрастные изменения в гипоталамусе и гипофизе.
У мужчин возрастные изменения в репродуктивной системе развиваются медленнее, чем у женщин. В настоящее время установлено, что первые изменения возникают на уровне яичек и заключаются в снижении числа клеток Лейдига и метаболической активности ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, что приводит к уменьшению продукции тестостерона в ответ на стимуляцию гонадотропинaми и снижению его биодоступности.
Клинические проявления гипогонадизма слабо выражены, и поэтому мужской гипогонадизм считается плохо диагностируемым заболеванием.
Клиническая манифестация гипогонадизма зависит от возраста, в котором он возник, а также его причины и длительности недостаточности тестостерона. При развитии гипогонадизма во взрослом состоянии чаще всего не удается выявить изменений, но в некоторых случаях обнаруживается умеренная гинекомастия, уменьшение количества волос на лице и теле, при этом яички пальпаторно мягкие и небольших размеров [4,5].
Клинические проявления дефицита тестостерона у взрослых мужчин характеризуются рядом признаков и симптомов:
• Снижением полового влечения
• Ухудшением настроения
• Эректильной дисфункцией
• Олигоспермией или азооспермией
• Снижением плотности костной ткани
• Регрессией вторичных половых признаков
• Потерей мышечной массы и мышечной силы
• Усталостью
Возрастная недостаточность тестостерона может сочетаться с некоторыми физиологическими изменениями, такими как снижение мышечной массы и силы, увеличение количества жировой ткани, снижение костной массы и повышение частоты остеопороза и переломов даже при незначительной травме, снижение либидо и повышение частоты нарушений эрекции, а также ухудшение общего самочувствия.
При постановке диагноза необходимо определение в крови уровня тестостерона и гонадотропинов. При гипогонадизме отмечается постоянно низкая концентрация тестостерона в сочетании с повышенным (первичный гипогонадизм) или сниженным (вторичный гипогонадизм) уровнем ЛГ и ФСГ в крови.
Тестостерон – преобладающий гормон в крови мужчины, вырабатывается преимущественно (95%) яичками, образуется из холестерина, в значительно меньших количествах – корой надпочечников. Ежесуточный объем выделения тестостерона в плазму крови составляет приблизительно 6 мг, в яичках откладывается лишь незначительное количество тестостерона. Поступая в кровоток, тестостерон транспортируется в плазме при помощи секс–стероидсвязывающего глобулина (СССГ) или в связанном с альбумином или с другими белками крови виде. Небольшая часть тестостерона циркулирует в крови в свободной форме в динамическом равновесии со связанными фракциями [3].
Основная часть циркулирующего в плазме крови тестостерона преобразуется в более активную форму гормона – в дигидротестостерон (ДГТ) под воздействием фермента 5a–редуктазы (в коже, печени, предстательной железе). Часть тестостерона метаболизируется в эстрадиол посредством фермента ароматазы. Ароматизация тестостерона происходит в яичках, головном мозге и жировых тканях. Во многих тканях активность тестостерона зависит от его восстановления до дигидротестостерона, который также связывается цитозольными андрогеновыми рецепторами, затем происходит транслокация стероид–рецепторного комплекса в ядро, где он активирует транскрипцию и изменения на клеточном уровне, связанные с действием андрогенов [5,6].
У взрослого мужчины андрогены необходимы для поддержания репродуктивных функций и вторичных половых признаков. Тестостерон также влияет на мышечную силу и массу, распределение жировой ткани, костную массу, эритропоэз, сперматогенез, а также на половое влечение и потенцию. Кроме того, андрогены могут оказывать влияние на общий метаболизм, настроение и самочувствие.
Таким образом, андрогены учавствуют в поддержании здоровья мужчины в зрелые годы. Несмотря на то, что дефицит андрогенов оказывает отрицательное воздействие на организм мужчины, диагностике и лечению мужского гипогонадизма обычно уделяется недостаточно внимания. Пациенты часто отрицают наличие у них симптомов дефицита тестостерона, приписывая их другим заболеваниям, и клиницистам не во всех случаях удается их распознавать. По мере накопления информации о важной роли андрогенов для функционирования и здоровья мужского организма, мужской гипогонадизм становится предметом все большего внимания. В последние годы появляется все больше научных исследований, свидетельствующих в пользу применения заместительной терапии тестостероном у взрослых мужчин.
Основной целью заместительной терапии тестостероном является достижение концентрации тестостерона в крови, максимально приближенной к физиологическим значениям у мужчин с нормальной функцией яичек [7]. В качестве этой терапии должны использоваться физиологические дозы тестостерона, а уровни тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола поддерживаться в пределах нормальных значений. Кроме того, препараты должны быть безопасны, а лекарственная форма удобна для пациента. В ряде исследований было показано, что применение заместительной терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом приводит к восстановлению массы тела и снижению объема жировой ткани [8]. При этом отмечается повышение либидо, улучшение сексуальной функции, а также самочувствия и настроения [5,8,9].
Лечение, направленное на нормализацию уровня тестостерона, представляется патогенетической терапией гипогонадизма, особенно у пожилых мужчин с возрастным андрогенным дефицитом.
При отсутствии лечения гипогонадизм может быть фактором риска развития остеопороза у мужчин, а применение заместительной гормональной терапии повышает плотность костной ткани. Андрогены стимулируют выработку эритроцитов путем увеличения образования эритропоэтина. Экзогенные андрогены вызывают подавление эндогенного тестостерона по механизму отрицательной обратной связи через снижение выработки ЛГ. Большие дозы андрогенов могут привести к подавлению и сперматогенеза в результате ингибирования продукции ФСГ.
Андрогены стимулируют синтез белка и подавляют их катаболизм, т.е обладают анаболическим эффектом.
Арсенал средств для заместительной терапии андрогенами постоянно расширяется, и в последнее время для лечения гипогонадизма применяются производные андрогенов для перорального применения, внутримышечное введение тестостерона длительного действия, трансдермальный пластырь с тестостероном.
Для перорального или сублингвального приема используются некоторые 17a–алкильные производные тестостерона (например, метилтестостерон, флуоксиместерон, оксандролон). Все эти препараты метаболизируются в печени, их необходимо принимать несколько раз в день, их андрогенные свойства низкие или варьируют. Более того, они гепатотоксичны и из–за особенностей метаболизма могут повышать уровень липопротеидов низкой плотности и резко снижать содержание липопротеидов высокой плотности.
Для внутримышечного введения применяются инъекции депо эфиров тестостерона (тестостерона энантат и тестостерона ципионат) в масляной суспензии. Иньекции могут назначаться 1 раз в 2–3 недели в обычной дозировке для взрослых 150–200 мг [5]. В первые несколько дней эти препараты повышают уровень тестостерона до верхней границы нормы или несколько выше, который затем снижается до нижней границы нормы или ниже в конце интервала между введениями. Такие колебания уровня тестостерона в широких пределах могут привести к колебаниям либидо и настроения и могут привести к появлению акне, полицитемии и развитию гинекомастии.
Трансдермальный пластырь обеспечивает медленное поступление тестостерона в кровоток, не требует применения производных тестостерона. Эти системы обеспечивают физиологический уровень тестостерона в плазме, имитируя суточный ритм, наблюдаемый у здоровых мужчин. При этом не наблюдается колебаний, которые имеют место при применении иньекционных форм. Однако многие мужчины считают трансдермальный путь поступления тестостерона неприемлемым с косметической точки зрения. Кроме того, пластыри могут вызвать раздражение кожи, могут отклеиваться. Эта форма доставки тестостерона неудобна также из–за размера пластыря и необходимости еженедельной подготовки кожи мошонки. Приклеивание пластыря на мошонку приводит к некоторому повышению уровня дигидротестостерона, по–видимому, из–за высокого уровня 5a–редуктазы в коже мошонки, что приводит к усилению метаболизма тестостерона.
Прикрепление пластыря на других частях тела часто сопровождается местными кожными реакциями и тем самым приводит к прерыванию лечения.
В последние годы большое внимание уделяется исследованию преимуществ трансдермальных препаратов тестостерона.
Наиболее приемлемым является применение тестостерона в виде трансдермального геля, который наносится один раз в день на кожу (обычно в области плеча, надплечья или живота). Местные реакции при применении геля минимальны. Нанесение геля на кожу неинвазивно, безболезненно и может производиться в домашних условиях. Нанесенный гель незаметен для окружающих. Тестостерон в виде геля всасывается с поверхности кожи и поступает в кровоток, при этом постоянная концентрация тестостерона в крови поддерживается в течение 24 часов. В течение трех дней терапии пониженный уровень тестостерона возвращается к норме [9,10].
Не рекомендуется нанесение геля на область половых органов. Следует избегать контакта кожи больного с кожей другого человека.
Тестостерон при нанесении на поверхность кожи быстро высыхает и всасывается в кожу, в результате создается резервуар, из которого происходит его постоянное поступление в кровоток в течение 24 часов. При однократном применении – приводит к достижению нормального уровня тестостерона в крови через 1–2 часа после нанесения, и этот уровень поддерживается в течение 24 часов. После прекращения применения средняя концентрация тестостерона в крови оставалась нормальной в течение 24–48 часов, а затем снижалась до исходного уровня на 4–й день после последнего нанесения. Исследования [10] показали, что при достижении нормальных значений тестостерона и продолжении приема препарата в той же дозировке уровень тестостерона в плазме крови поддерживается в пределах нормальных значений на 30, 90 и 180–й день после начала терапии. Было показано, что повышение уровня тестостерона зависит от дозы применяемого препарата, и каждые 2,5 г нанесенного препарата приводят к повышению средней суточной концентрации тестостерона на 125 нг/дл [11].
Около 2% циркулирующего тестостерона остается свободным (несвязанным), 44% связывается с секс–стероидсвязывающим глобулином (СССГ) и 54% слабо связывается с альбумином и другими белками [6]. Альбумин–связанная фракция не прочная, легко диссоциирует и вместе со свободной фракцией может стать биодоступной. Фракция, связанная с СССГ, не обладает биодоступностью.
Инактивация тестостерона происходит главным образом в печени. Наиболее активными метаболитами тестостерона являются эстрадиол и ДГТ. В течение 30 дней от начала терапии тестостероном уровень эстрадиола в крови значительно возрастает и остается повышенным в течение всего периода лечения, но не выходит за пределы величин, характерных для мужчин с сохраненной функцией яичек.
В период лечения гелем тестостерона возрастает концентрация ДГТ параллельно с увеличением уровня тестостерона. Проведенные исследования [11] показали, что средняя концентрация ДГТ в течение 180 дней терапии остается в пределах нормальных значений.
Перед назначением лечения должны быть учтены не только показания, но и противопоказания к применению препарата.
Показания: первичный и вторичный гипогонадизм у мужчин.
Противопоказания:
• Андрогены противопоказаны мужчинам при наличии карциномы или рака грудной железы и при подозрении на их наличие.
• Тестостерон не показан женщинам. Беременные женщины должны избегать любого контакта препарата с кожей. В случае контакта контактировавший участок кожи должен быть немедленно вымыт водой с мылом.
• Тестостерон не должен использоваться пациентами с гиперчувствительностью.
• Продолжительное применение высоких доз тестостерона может привести к побочным эффектам со стороны печени.
• У пожилых больных под воздействием андрогенов может повышаться риск прогрессии субклинического рака предстательной железы. Такие пациенты перед началом заместительной терапии тестостероном должны быть обследованы на предмет выявления этого заболевания.
• У пациентов, получающих терапию по поводу гипогонадизма, часто встречается гинекомастия.
• У пациентов, страдающих тяжелой сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, лечение гелем тестостерона может вызвать осложнения, характеризующиеся отеками с застойной сердечной недостаточностью или без нее. В этом случае лечение должно быть немедленно прекращено и может потребоваться терапия диуретиками.
Под нашим наблюдением находились 17 мужчин, которые жаловались на ухудшение настроения, снижение полового влечения и либидо, быструю утомляемость, снижение мышечной силы. У 7 больных с гипогонадизмом не было выявлено никаких изменений, у 3 пациентов была обнаружена умеренная гинекомастия, уменьшение количества волос на лице и теле. Яички пальпаторно были мягкими и небольших размеров.
У 4 обследованных отмечалось ожирение (индекс массы тела составлял 32±0,03 кг/м2). У 9 пациентов отмечалось абдоминальное ожирение (110±4 см). Возраст пациентов колебался от 18 до 58 лет. Всем пациентам проводили УЗИ гонад и исследование уровня тестостерона, эстрадиола, ЛГ и ФСГ в плазме крови, а также содержание СССГ.
Как указывалось выше, большинство форм гипогонадизма у взрослых мужчин являются приобретенными и часто развиваются на фоне ожирения, тяжелых системных заболеваний, приема некоторых лекарств, серповидно–клеточной анемии, СПИДа, цирроза печени и почечной недостаточности. Все указанные причины были исключены до начала лечения.
По результатам обследования первичный гипогонадизм был диагностирован у 5 пациентов и вторичный соответственно у 12.
Лечение больных проводили водно–спиртовым гелем, содержащим 1% тестостерона, который наносили на чистую, сухую, неповрежденную кожу в области плеча, надплечья или живота 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает поступление тестостерона в течение 24 часов. 5 г андрогеля содержат 50 мг тестостерона, примерно 10% дозы тестостерона, ежедневно наносимого на поверхность кожи, поступает в системный кровоток. Препарат обеспечивает поступление тестостерона в физиологических количествах и поддерживает уровень циркулирующего тестостерона в пределах нормы, как у здоровых мужчин.
Применение препарата продолжали от 3 до 4 месяцев. При необходимости пациентам назначали курс поддерживающей терапии: витаминами, применяли седативные средства и адаптогены.
При исследовании уровня тестостерона через 30 дней после начала лечения констатировали нормальное его содержание, при этом у пациентов с первичным гипогонадизмом концентрация ЛГ и ФСГ снижалась, но не достигала нормального уровня, и только через 2 месяца после начала терапии уровень обоих гормонов достигал нормальных величин. У больных с вторичным гипогонадизмом нормальные или сниженные концентрации ЛГ и ФСГ через 30 и 90 дней после начала терапии снижались до нижней границы нормы или несколько ниже.
Содержание эстрадиола в плазме крови повышалось значительно уже в первые 30 дней от начала лечения и оставалось повышенным в течение всего периода исследования (2–3 месяца), но не выходило за пределы нормальных значений для мужчин с сохраненной функцией яичек.
Средний уровень СССГ в течение 3 месяцев исследования практически не изменился ни в одной из групп.
Заместительная терапия гелем тестостерона в течение 3–4 месяцев благоприятно отразилась на состоянии пациентов. У подавляющего большинства из них (у 14) отмечалось значительное улучшение настроения, повышение работоспособности и физической активности, либидо, сексуальной активности. Эти улучшения начались уже в первые 2 недели от начала приема препарата и продолжались в течение всего периода лечения. У 3 пациентов с возрастным гипогонадизмом улучшение настроения, общего самочувствия, работоспособности появились через 2 месяца после начала приема препарата.
Применение заместительной гормональной терапии тестостероном привело к прогрессивному снижению массы жировой ткани у всех пациентов, что проявлялось уменьшением окружности талии (в среднем на 4–5 см за 1 месяц) и повышению мышечной массы в обоих группах пациентов.
При нанесении геля тестостерона на кожу лишь у двух пациентов наблюдалась местная реакция в виде легкого зуда кожи, который был краткосрочным и не потребовал прекращения применения препарата или лечения. Из других побочных эффектов: у одного больного появились головные боли на фоне приема препарата, в одном случае имела место астения и повышение артериального давления. В проведенном исследовании заболеваний предстательной железы или яичка мы не констатировали.
В проведенном нами исследовании применение 5 г препарата не оказывало отрицательного действия на функциональное состояние печени, в то же время пероральные препараты тестостерона при длительном применении обладают выраженной гепатотоксичностью (токсический гепатит, опухоли печени, холестатический гепатит и желтуха) [9].
При местном применении андрогенов возможна передача препарата через кожу при контакте с партнершой. Для предупреждения риска передачи андрогенов партнерше и ее вирилизации место нанесения препарата рекомендуется прикрыть одеждой. Исследования [9] показали, что при прикрытии места нанесения препарата одеждой передача тестостерона партнерше пациента полностью предотвращалась. Если возникла ситуация, при которой контакт с кожей других лиц неизбежен, пациент должен принять душ. Для оптимального всасывания тестостерона достаточно 5–6 часов, после чего пациентам рекомендуется принимать водные процедуры.
У пациентов, длительное время получающих заместительную терапию андрогенами, следует периодически исследовать уровни гемоглобина и гематокрита, а также холестерина и липопротеидов высокой плотности.
Необходимо исследовать функцию печени и определять величину простат–специфического антигена.
Для правильного подбора дозы андрогенов необходимо исследовать уровень тестостерона в плазме крови.
Таким образом, применение препаратов тестостерона в качестве заместительной терапии у больных с гипогонадизмом патогенетически обосновано и оказывает позитивное влияние на все звенья полового акта (оргазм, эрекция, половое влечение, эякуляция). Препараты, содержащие 1%–й тестостерон, обладают минимальными побочными действиями и могут быть рекомендованы для терапии первичного и вторичного гипогонадизма.

Литература
1. В кн.: Болезни эндокринной системы – М:Медицина, 2000.–С.520–528.
2. Wilson J.D.Androgens.In:Gilman A.G.,consulting ed; Hardman J.G., Limbird L.E.,eds–in chief, Molinoff P.B., Ruddon R.W., eds.Goodman and Gillmans/The Pharmacologic Basis of Therapeutics.8th ed.New York, NY : Pergamon Press, Inc.,1990.– P.1413–1430.
3. Bagatell C.J., Bremner W.J. Drug therapy: androgens in men – uses and abuses.–
N.Engl.J.Med..–1996; 334.– P.707–714.
4. Tenover J.L. Male hormone replacement therapy including *andropause*. Endocrinol.
Metab.Clin.North Am.– 1998;27.–P.969–987.
5. Winters S.J. Current status of testosterone replacement therapy in man. Arch. Fam.Med.–
1999.–8.– P.257–263.
6. Griffin J.E., Wilson J.D. Disorders of the testes and the male reproductive tract. In : Wilson J.D., Foster D.W., Kronenberg H.M., Larsen P.R.,eds. Williams Textbook of
Endocrinology.9th ed.Philadelphia, Pa:W.B. Saunders Co;1998.– P.819–875.
7. Nieschlag E., Behre H.M. Pharmacology and clinical uses of testosterone. In: Nieschlag E., Behre H.M., eds. Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2nd ed.Berlin – Heidelberg: Springer–Verlag: 1998.– P.293–328.
8. Wang C., Swerdloff R.S. Androgen replacement therapy. Ann.Med. 1997.–29.–P. 365–370.
9. Wang C., Berman N. Longstreth J.A. et al. Pharnmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a general research center study./ J.Clin.Endocrinol.Metab.–2000.–85.– P.964–966.
10. Wang C., Swerdloff R.S., Iranmanesh A. et al.Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men. J.Clin. Endocrinol. Metab.–2000.–85.– P.2839–2853.
11. Swerdloff R.S., Wang C., Cunningham G. et al. Long– term pharmacokinetics of transdermal gel in hypogonadal men./ J.Clin. Endocrinol. Metab.–2000.–85.– P.4500–4510.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak