Лечение сахарного диабета и его осложнений

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 02.09.2002 стр. 773
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Мкртумян А.Ф. Лечение сахарного диабета и его осложнений // РМЖ. 2002. №17. С. 773

ММА имени И.М. Сеченова



Сахарный диабет – клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящей к нарушению обмена веществ, поражению сосудов (различные ангиопатии), нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях [1].

Точно оценить распространенность сахарного диабета (СД) в настоящее время невозможно, поскольку во многих странах отсутствуют диабетологические регистры. Однако сахарный диабет считают «неинфекционной эпидемией», которая охватила более 150 млн человек в мире (к 2010 году прогнозируется 220 млн. больных). Только в РФ сахарным диабетом болеют 8 млн. человек [2].

В США к настоящему времени насчитывается более 16 млн. больных сахарным диабетом. На долю сахарного диабета 2 типа, по новейшим данным, приходится около 95%, а сахарного диабета 1 типа – лишь 5% от общего числа больных. Заболеваемость СД 1 типа наиболее высока в развитых странах и колеблется от 10:100000 (в Австрии, Великобритании, Франции) до 30:100000 человек в год (в Финляндии и на острове Сардиния в Италии).

Сахарный диабет 1 типа

Принцип лечения больного СД 1 типа заключается в экзогенном введении инсулина, без которого развивается гипергликемическая, кетоацидотическая кома. Целью лечения больных СД 1 типа является достижение нормогликемии и обеспечение нормального роста и развития организма, тем более что основной контингент этих больных – дети, подростки и молодые люди.

При установлении диагноза сахарного диабета 1 типа следует немедленно приступить к инсулинотерапии, которая является пожизненной. Своевременно начатая и хорошо спланированная инсулинотерапия позволяет в 75–90% случаев добиться временной ремиссии («медовый месяц»), а в дальнейшем – стабилизировать течение болезни и отсрочить развитие осложнений [3].

Инсулинотерапию больным СД 1 типа целесообразно проводить в режиме многократных инъекций. Существуют разные варианты режима многократных инъекций инсулина, но наиболее приемлемыми являются два из них:

1. Инсулин короткого действия (Актрапид, Хумулин Р, Инсуман Рапид и т.д.) перед основными приемами пищи и инсулин средней длительности действия (Монотард, Протафан, Хумулин НПХ, Инсуман Базал и т.д.) перед завтраком и перед сном.

2. Инсулин короткого действия (Актрапид, Хумулин Р, Инсуман Рапид и т.д.) перед основными приемами пищи и инсулин средней длительности действия (Монотард, Протафан, Хумулин НПХ, Инсуман Базал и т.д.) только перед сном.

Суточную дозу инсулина короткого действия распределяют следующим образом: 40% вводят перед завтраком, 30% – перед обедом и 30% – перед ужином. Общая суточная доза инсулина – примерно равна 0,6–1,0 ед/кг, где соотношение количества инсулина короткого действия и средней длительности действия приблизительно составляет 25% и 75% соответственно. Под контролем гликемии натощак следует корректировать дозу инсулина средней длительности действия, введенного перед сном, по уровню гликемии перед обедом корректируют дозу инсулина средней длительности действия, введенного перед завтраком. Доза инсулина короткого действия корректируется под контролем постпрандиальной гликемии.

В настоящее время в ряде стран Западной Европы, в США, Канаде и Австралии проводится программа первичной профилактики СД 1 типа. Целью таких программ является выявление и лечение лиц на поздней стадии доклинического периода сахарного диабета 1 типа. На схеме 1 представлеы лечебные мероприятия, направленные на достижение клинической ремиссии или профилактики СД 1 типа [4].

Детям и подросткам с момента постановки диагноза сахарного диабета 1 типа следует назначать только человеческий инсулин.

Сахарный диабет 2 типа

Несмотря на многочиленные публикации и сообщения, посвященные лечению сахарного диабета 2 типа, у подавляющего большинства больных не достигается компенсация углеводного обмена, хотя общее самочувствие их может оставаться хорошим. Это обманчивое состояние может продолжаться несколько лет и обернуться впоследствии инвалидностью или даже смертью больного. Не всегда диабетик осознает значение самоконтроля и исследование гликемии осуществляет от случая к случаю, как правило, после застолья. Иллюзия относительного благополучия, основывающаяся на удовлетворительном самочувствии оттягивает начало медикаментозной терапии у многих больных сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, наличие утренней нормогликемии не исключает высокий уровень гликированного гемоглобина у таких больных. Именно этот показатель является объективным критерием оценки степени компенсации сахарного диабета.

 

Схема 1. Алгоритм терапевтических мероприятий при СД 1 типа

При назначении лечения необходимо учитывать образ жизни и характер питания пациента, особенности течения и степень тяжести сахарного диабета 2 типа. Залог успешности терапии больных СД 2 типа – обучение в школе диабетика. Врачу необходимо чаще общаться с пациентами и поддерживать в них стремление бороться с болезнью. Необходимо мотивировать больного на необходимость похудения, ибо даже умеренное снижение веса (на 5–10% от исходного) позволяет добиться существенного снижения гликемии, липидов в крови и артериального давления. В ряде случаев состояние больных улучшается настолько, что отпадает необходимость в антидиабетических средствах.

У 90% больных СД 2 типа имеется та или иная степень избыточного веса, поэтому первостепенное значение придается снижению веса с помощью низкокалорийного питания и хорошо рассчитанных физических нагрузок.

Низкокалорийная диета может быть сбалансированной и несбалансированной. При сбалансированной низкокалорийной диете снижается общая калорийность пищи без изменения ее качественного состава, в отличие от несбалансированной диеты с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров. В рационе больных должны быть продукты с высоким содержанием клетчатки (зерновые, овощи, фрукты, хлеб из муки грубого помола). В диету можно включать волокнистую клетчатку – пектин или гуар в количестве 15 г/сут. При сложности ограничения жиров в пище необходимо принимать орлистат, который препятствует расщеплению и всасыванию 30% принятого жира и, по некоторым данным, снижает инсулинорезистентность. Результата от монотерапии диетой можно ожидать лишь при снижении веса на 10% и более от исходного, когда отчетливо уменьшается инсулинорезистентность. Этого можно достичь повышением физической активности наряду с низкокалорийным сбалансированным питанием.

Физические нагрузки являются дополнением к основным лечебным мероприятиям и должны осуществляться с учетом возможностей и состояния больного. Ежедневные физические упражнения обязательны, каким бы преклонным не был возраст больного. При этом повышается поглощение глюкозы мышцами, чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшается кровоснабжение органов и тканей, что приводит к снижению гипоксии – неминуемого спутника плохо компенсированного диабета в любом возрасте, особенно – пожилом. Объем физических упражнений у пожилых, гипертоников и имеющих инфаркт миокарда в анамнезе должен определяться врачом. Если нет иных предписаний, то можно ограничиться ежедневной 30–минутной ходьбой (3 раза по 10 минут). При декомпенсации сахарного диабета физические упражнения малоэффективны. При больших физических нагрузках возможно развитие гипогликемических состояний, поэтому дозы сахароснижающих препаратов (и особенно инсулина) должны быть снижены на 20%.

Если диетой и физическими упражнениями не удается достичь нормогликемии, следует прибегнуть к медикаментозному лечению сахарного диабета 2 типа.

Более 60% больных сахарным диабетом 2 типа лечатся пероральными сахароснижающими препаратами. Вот уже более 40 лет основой пероральной сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа остается сульфонилмочевина. Основным механизмом действия препаратов сульфонилмочевины (Глюренорм и др.) является стимуляция секреции собственного инсулина. Любой препарат сульфонилмочевины после приема внутрь связывается со специфическим белком на мембране b–клетки поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина. Кроме этого, некоторые препараты сульфонилмочевины восстанавливают (повышают) чувствительность b–клеток к глюкозе. Сульфонилмочевинным препаратам приписывается действие, заключающееся в повышении чувствительности клеток жировой, мышечной, печеночной и некоторых других тканей к действию инсулина, в усилении транспорта глюкозы в скелетных мышцах, повышении активности некоторых ферментов печени, в угнетении распада жира и т.д.

Для больных сахарным диабетом 2 типа с хорошо сохраненной функцией секреции инсулина эффективна комбинация сульфонилмочевинного препарата с бигуанидом. Интерес к бигуаниду метформину в настоящее время резко возрос. Это связано с особенностями механизма действия этого препарата. Можно сказать, что главным действием метформина является повышение чувствительности тканей к инсулину, подавление продукции глюкозы печенью и естественно – снижение гликемии натощак, замедление всасывания глюкозы в желудочно–кишечном тракте. Существуют и дополнительные эффекты этого препарата, положительно влияющие на жировой обмен, свертываемость крови и артериальное давление.

Целесообразность использования препаратов сульфонилмочевины не подлежит сомнению, ибо важнейшим звеном патогенеза СД 2 типа является секреторный дефект b–клетки. С другой стороны, инсулинорезистентность – почти постоянный признак СД 2 типа, что обусловливает необходимость применения метформина. Метформин в комбинации с препаратами сульфонилмочевины является эффективной формой терапии, которая интенсивно используется клиницистами уже много лет и позволяет добиться снижения дозы препаратов сульфонилмочевины [5]. По мнению исследователей [6], комбинированная терапия метформином и препаратами сульфонилмочевины так же эффективна, как и комбинированная терапия инсулином и препаратами сульфонилмочевины или монотерапия инсулином у пациентов с плохим эффектом от предшествовавшей терапии. Подтверждение наблюдений того, что комбинированная терапия сульфонилмочевиной и метформином имеет существенные преимущества перед монотерапией, способствовало созданию официнальной формы препарата, содержащего оба компонента.

Арсенал сахароснижающих препаратов, применяемых при лечении сахарного диабета 2 типа, достаточно большой и продолжает пополняться. Помимо производных сульфонилмочевины и бигуанида, сюда входят секретогены – производные аминокислот, сенситайзеры инсулина – тиазолидиндионы, ингибиторы a–глюкозидазы и инсулины.

Основываясь на данных исследований, доказывающих важную роль аминокислот (помимо глюкозы) в процессе секреции инсулина b–клетками непосредственно в процессе еды, было начато изучение сахароснижающей активности аналогов фенилаланина, бензоевой кислоты, увенчавшееся синтезом натеглинида и репаглинида.

Секреция инсулина, стимулируемая натеглинидом и репаглинидом, близка к физиологической ранней фазе секреции гормона у здоровых лиц после приема пищи, что приводит к эффективному снижению «пиков» концентрации глюкозы в постпрандиальном периоде. Они обладают быстрым и кратковременным эффектом на секрецию инсулина, благодаря которому предупреждают резкое повышение гликемии после еды. При пропуске приема пищи эти препараты не применяются. Препараты не взаимодействуют с широко распространенными лекарственными средствами и не аккумулируются в организме.

Другим прандиальным регулятором является акарбоза. Действие акарбозы разворачивается в верхнем отделе тонкого кишечника, где он обратимо блокирует a–глюкозидазы (глюкоамилаза, сахараза, мальтаза) и тем самым препятствует ферментативному расщеплению поли– и олигосахаридов. Это предупреждает всасывание моносахаридов (глюкозы) и снижает резкий подъем сахара крови после еды. Ингибирование a–глюкозидазы акарбозой происходит по принципу конкуренции за активный центр фермента, расположенного на поверхности микроворсинок тонкого кишечника. Предотвращая подъем гликемии после приема пищи, акарбоза достоверно снижает уровень инсулина в крови, что способствует улучшению качества метаболической компенсации, свидетельством чего является снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Применение акарбозы в качестве единственного перорального антидиабетического средства достаточно, чтобы вызвать существенное улучшение метаболических нарушений у больных СД 2 типа, которые не компенсируются лишь одной диетой. В тех же случаях, когда подобная тактика не приводит к желаемым результатам, назначение акарбозы с препаратами сульфонилмочевины (Глюренорм) приводит к существенному улучшению метаболических показателей. Это особенно важно для пожилых больных, не всегда готовых к переходу на инсулинотерапию. Такая комбинация значительно снижает дозу препаратов сульфонилмочевины. У больных СД 2 типа, получавших инсулинотерапию, акарбоза улучшала метаболическую компенсацию и повышала чувствительность тканей к инсулину за счет повышения экспрессии Глют 4 преимущественно в мышечной ткани. В результате этого суточная доза инсули на снижалась в среднем на 10 ед, в то время как у больных, получавших плацебо, доза инсулина возросла на 0,7 ед. Преимуществом акарбозы является и то, что при монотерапии она не вызывает гипогликемии. Некоторых врачей настороживает такой побочный эффект акарбозы, как метеоризм. Следует напомнить, что данное побочное явление заложено в механизме действия акарбозы, ибо нерасщепленные углеводы в дистальных отделах кишечника подвергаются брожению. Отсюда можно сделать вывод, что ограничение в диете углеводов сведет к минимуму данный побочный эффект. С другой стороны, для большинства пожилых больных со склонностью к запорам этот эффект является положительным, ибо регулирует стул без дополнительного приема слабительных.

При неудачной терапии пероральными препаратами эффективным способом лечения, бесспорно, является инсулинотерапия. По мнению Американской диабетической ассоциации (1995) через 15 лет для большей части больных сахарным диабетом 2 типа потребуется инсулин. Однако прямым показанием к моноинсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа является прогрессирующее снижение секреции инсулина b–клетками поджелудочной железы. Опыт показывает, что приблизительно 40% больных сахарным диабетом типа 2 нуждаются в инсулинотерапии, но на самом деле этот процент значительно ниже, чаще из–за противодействия пациентов. Укоренилось ложное мнение, что однажды назначенная инсулинотерапия – пожизненная. У остальных 60% больных, которым не показана моноинсулинотерапия, к сожалению, лечение препаратами сульфонилмочевины также не приводит к компенсации сахарного диабета. Но следует учесть, что ни одно из побочных явлений, которые могут сопровождать инсулинотерпию, не вызывает столь серьезного беспокойства, чтобы оправдать необоснованное затягивание инсулинотерапии у больных с безуспешной терапией таблетированными сахароснижающими препаратами. В то же время наличие этих побочных явлений диктует нам вести поиск путей для сведения до минимума дозы инсулина при сохранении хорошего контроля гликемии. По мнению экспертов ВОЗ, «инсулинотерапию при СД 2 типа следует начинать «не слишком рано и не слишком поздно». Анализируя сложившуюся ситуацию, мы пришли к выводу, что у подавляющего большинства больных монотерапия производными сульфонилмочевины не приводит к достижению компенсации сахарного диабета. Если даже в течение светового дня удается снизить гликемию, то практически у всех сохраняется утренняя гипергликемия, которая обусловлена ночной продукцией глюкозы печенью.

Использование инсулина у этой группы больных приводит к повышению массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в экзогенном инсулине, кроме того, следует учитывать неудобства, причиняемые больному частым дозированием инсулина и несколькими инъекциями в день. Избыток инсулина в организме также вызывает беспокойство у эндокринологов, потому что с ним связывают развитие и прогрессирование атеросклероза, артериальную гипертонию и т.д. Существует по меньшей мере 2 способа ограничения доз инсулина у больных, некомпенсируемых лишь на одной терапии препаратами сульфонилмочевины, которые составляют стратегию комбинированного лечения сахарного диабета 2 типа:

1. Комбинация препарата сульфонилмочевины с инсулином продленного действия (особенно на ночь).

2. Комбинация препарата сульфонилмочевины с метформином.

Комбинированная терапия препаратами сульфонилмочевины и инсулина имеет значительные преимущества, и в ее основе лежат дополняющие друг друга механизмы действия обоих препаратов. Высокий уровень глюкозы в крови обладает «токсическим» эффектом на b–клетки, в связи с чем снижается секреция инсулина, а назначение инсулина путем снижения гликемии может восстановить ответ поджелудочной железы на сульфонилмочевину. Инсулин подавляет образование глюкозы в печени ночью, что приводит к снижению уровня гликемии натощак, а сульфонилмочевина вызывает повышение секреции инсулина после приема пищи, тем самым контролируя уровень гликемии днем. В ряде исследований проводилось сравнение между двумя группами больных сахарным диабетом 2 типа, из которых 1 группа получала лишь инсулинотерапию, а другая группа – комбинированную терапию инсулином на ночь с сульфонилмочевиной. Оказалось, что через 3 и 6 месяцев показатели гликемии, гликированного гемоглобина значительно снизились в обеих группах, но средняя суточная доза инсулина в группе больных, получавших комбинированное лечение, составила 14 ед, а в группе моноинсулинотерапии – 57 ед. в сутки. Дозу препаратов необходимо подбирать индивидуально. По данным И.Ю. Демидовой, средняя суточная доза пролонгированного инсулина перед сном для подавления ночной продукции глюкозы печенью обычно составляет 0,16 ед/кг/сут. На такой комбинации отмечалось улучшение гликемического контроля, значительное снижение суточной дозы инсулина и соответственно снижение уровня инсулина в крови. Больные отмечали удобство такой терапии и выражали желание более точно соблюдать предписанный режим.

Общий алгоритм терапии сахарного диабета 2 типа представлен в таблицах 1 и 2.

 

Осложнения сахарного диабета

Риск развития поздних осложнений возрастает с длительностью диабета. Нарушение обмена веществ при СД приводит к поражению всех органов и систем в той или иной степени. При СД развиваются как микро–, так и макроангиопатии. У больных СД 2 типа чаще развиваются макроангиопатии, хотя параллельно с ними происходит поражение и мелких сосудов (микроангиопатии). Клинические проявления микроангиопатии – ретинопатия, нефропатия, нейропатия. Типичными проявлениями диабетической макроангиопатии являются инфаркт миокарда, инсульт, заболевания периферических сосудов. Наиболее ранним проявлением поздних диабетических осложнений у больных СД 2 типа являются признаки нейропатии, самой распространенной формой которой является полинейропатия. Дистальная полинейропатия – типичное диабетическое поражение периферических нервов. Больных беспокоят покалывания, онемение, зябкость стоп или чувство жжения, боли в конечностях. В течение нескольких лет эти жалобы отмечаются в основном в состоянии покоя, мешая ночному сну, а в последующем принимают постоянный и интенсивный характер. Уже в дебюте заболевания часто удается выявить те или иные нарушения чувствительности: снижение рефлексов, двигательные расстройства. Чаще всего наступает снижение рефлексов на нижних конечностях (ахилловых, коленных), чем на верхних. У больных снижаются болевая, температурная, вибрационная чувствительность, возникают двигательные нарушения.

Риск развития поздних осложнений возрастает с длительностью диабета. Нарушение обмена веществ при СД приводит к поражению всех органов и систем в той или иной степени. При СД развиваются как , так и . У больных СД 2 типа чаще развиваются макроангиопатии, хотя параллельно с ними происходит поражение и мелких сосудов (микроангиопатии). Клинические проявления микроангиопатии – ретинопатия, нефропатия, нейропатия. Типичными проявлениями диабетической макроангиопатии являются инфаркт миокарда, инсульт, заболевания периферических сосудов. Наиболее ранним проявлением поздних диабетических осложнений у больных СД 2 типа являются признаки нейропатии, самой распространенной формой которой является . Дистальная полинейропатия – типичное диабетическое поражение периферических нервов. Больных беспокоят покалывания, онемение, зябкость стоп или чувство жжения, боли в конечностях. В течение нескольких лет эти жалобы отмечаются в основном в состоянии покоя, мешая ночному сну, а в последующем принимают постоянный и интенсивный характер. Уже в дебюте заболевания часто удается выявить те или иные нарушения чувствительности: снижение рефлексов, двигательные расстройства. Чаще всего наступает снижение рефлексов на нижних конечностях (ахилловых, коленных), чем на верхних. У больных снижаются болевая, температурная, вибрационная чувствительность, возникают двигательные нарушения.

При диабетической полинейропатии доказана эффективность препаратов a–липоевой кислоты (Тиогамма). На основании исследований ALADIN, DEKAN было показано, что применение a–липоевой кислоты сопровождалось снижением проявлений неврологических нарушений без существенного влияния на симптомы, связанные с нейропатией. С появлением жирорастворимой формы витамина В1 – бенфотиамина можно говорить об определенном прогрессе применения препаратов витаминов группы В в лечении диабетической нейропатии. Особенно эффективна комбинация бенфотиамина и витамина В6Мильгамма (драже). Применение Мильгаммы по схеме 1 драже 3 р/сут в течение 4–6 недель приводит к значительному снижению интенсивности болевых ощущений и улучшению показателей порога вибрационной чувствительности.

В ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований была подтверждена высокая эффективность Актовегина в лечении диабетической полинейропатии. Применение Актовегина в дозах 400 мг 3 раза в день перорально и по 250 мл 20% раствора Актовегина внутривенно приводит к улучшению энергетического метаболизма и кровоснабжения в периферической нервной системе, что проявляется возрастанием СПИ, длительности безболевой ходьбы, улучшением чувствительности и общего самочувствия пациентов.

Помимо периферической, развивается и автономная нейропатия. Например, при сердечно–сосудистой форме автономной нейропатии характерны внезапное снижение артериального давления, безболевой инфаркт миокарда, сердцебиение и даже внезапная смерть, для желудочно–кишечной формы – вздутие живота, парез желчного пузыря, понос, нарушение функции пищевода, запоры и в ряде случаев недержание кала, при мочеполовой форме наблюдается задержка мочеиспускания (из–за атонии мочевого пузыря) и нарушение половой функции. Для автономной нейропатии характерны также бессимптомная гипогликемия и нарушение функции потоотделения (потливость лица и верхней половины туловища во время еды).

Следует отметить, что причиной всех осложнений сахарного диабета является неконтролируемая в течение длительного времени гипергликемия. Для их профилактики необходимо регулярно исследовать уровень глюкозы в крови и поддерживать его в пределах нормы.

Наряду с уровнем гликемии следует контролировать и не допускать повышения уровня холестерина более 5,2 ммоль/л, триглицеридов более 2,0 ммоль/л, HbA1c более 7,0% и АД более 130/85 мм рт.ст.

Таким образом, лучшим средством профилактики и лечения поздних сосудистых осложнений сахарного диабета является стабильная компенсация углеводного обмена с достижением нормогликемии. В тех случаях, когда выявляются те или иные нарушения, приводящие к снижению качества жизни больного, рекомендуется наряду с антидиабетическими препаратами прибегнуть к специфической терапии осложнения (табл. 3 и 4).

 

Диабетическая нефропатия – грозное осложнение сахарного диабета, которое развивается у 20–25% больных обоих типов. Обычно через 15–20 лет после манифестации болезни у 40% больных развивается терминальная стадия почечной недостаточности. Механизм развития диабетической нефропатии хорошо описан в многочисленных руководствах и учебниках. Алгоритм терапевтических мероприятий при диабетической нефропатии представлен в таблице 5.

 

Литература:

1. Балаболкин М.И. Эндокринология, М, «Универсум Паблишинг», 1998, с. 367–470.

2. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию, М, 1998, с. 15–18.

3. Бринк С. Эндокринология, (пер. с англ), М, 1999, с. 777–802.

4. Atkinson M.A. Atlas of Diabetes (editor C.R. Kahn), 2000, p.45–57.

5. Edelman S.V, Henry R.R. Diagnosis and management of type II diabetes, 1998, PCI, chapter 7: Oral agens.

6. Charles M, Clark J. Oral therapy in type 2 diabetes: Pharmacological properties and clinical use of currently available agents. Diabetes spectrum, 1998, 11(4), p. 211–221/

7. European Diabetes Policy A Desktop Guide to Type 2 Diabetes Mellitus, Group 1998–1999 .


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak