Место готовых смесей инсулина в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 28.06.2010 стр. 911
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Место готовых смесей инсулина в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2010. №14. С. 911

«Эра диабетических ком закончилась, пришла эра осложнений» – эти слова профессора П.Кемплера (2004) ярко проиллюстрировали отсчет новой эры в диабетологии, которая началась с момента, когда совершенствование средств и методов управления заболеванием, наконец–то, позволило сохранять жизнь пациентам с сахарным диабетом (СД) на ранних этапах, но поставило перед врачами новые задачи по борьбе с поздними осложнениями и улучшением качества жизни.

Хорошо известно, что СД характеризуется развитием специфических микро– и макрососудистых осложнений. К настоящему времени было проведено множество различных исследований, однако точно оценить вклад всех факторов, вовлеченных в развитие инвалидизирующих сосудистых осложнений, к сожалению, до сих пор так и не удалось [2–4]. Тем не менее многие из исследований показали, что сосудистые осложнения в основном [5,6] или частично [7,8] зависят от нарушений уровня гликемии, состоящих из двух компонентов: хронической длительной гипергликемии и острой гипергликемии в виде пиков, сопровождающихся резкими падениями уровня сахара в крови. Изучено, что оба эти компонента приводят к развитию осложнений диабета посредством двух основных механизмов: избыточного гликозилирования белков и активации окислительного стресса.
Однако в настоящее время во всем мире накоплены доказательства того, что эффективный контроль диабета может до минимума свести или предотвратить многие из связанных с ним осложнений. Результаты исследования UKPDS, проведенного на пациентах с впервые выявленным СД 2 типа, и японского исследования Kumamotо, несмотря на отличия по дизайну, методам коррекции и точкам контроля, в совокупности с эпидемиологическими данными убедительно доказали, что улучшение контроля уровня глюкозы крови и нормализация гликированного гемоглобина замедляют прогрессирование микрососудистых осложнений, а также снижают заболеваемость и смертность больных СД 2 типа [10]. Так, было продемонстрировано, что снижение уровня гликированного гемоглобина на 1% снижает частоту осложнений в целом на 21%, микрососудистых осложнений (ретинопатия, нефропатия) на 25%, ин­фаркта миокарда на 16%, инсульта на 44%, общую смертность по диабету на 25%. В связи с этим необходимо напомнить, что общей целью лечения сахарного диабета является достижение «околонормальных», т.е. максимально приближенных к физиологическим, уровней глюкозы крови без повышения риска гипогликемии и без ущерба для качества жизни больных. Особый интерес представляют данные, свидетельствующие, что уровень глюкозы в норме у лиц молодого и среднего возраста абсолютно стабилен в течение ночи и составляет непосредственно перед завтраком 4,3 ммоль/л. После завтрака концентрация глюкозы повышается, достигая 7,0 ммоль/л в течение 30 минут, затем снижается, достигая показателя 5,5 ммоль/л в течение почти такого же времени (P.D. Home, 2000).
В настоящее время, по рекомендациям Амери­канской диабетической ассоциации, основной целью лечения СД является снижение гликированного гемоглобина до уровня <7% для всех групп пациентов, а Европейской группой политики в области диабета рекомендован еще более жесткий критерий компенсации СД – уровень гликированного гемоглобина <6,5%. Однако если говорить не об общих, а об индивидуальных целях, то в этом случае у определенной группы лиц с минимальным риском развития гипогликемии уровень гликированного гемоглобина должен быть максимально близким к 6% и ниже. Для достижения поставленной цели уровень глюкозы крови натощак не должен превышать 5,5 ммоль/л, а через 2 часа после еды – 7,5 ммоль/л, что просто невозможно без применения активной тактики коррекции сахароснижающей терапии.
По последним рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета основой лечения СД 2 типа является диетотерапия в сочетании с физической активностью и применение метформина. При неэффективности этих мероприятий коррекцию гипергликемии обычно осуществляют комбинацией с другими группами гипогликемизирующих препаратов.
Причем необходимо особо подчеркнуть, что успех терапии зависит во многом и от того, насколько пациент вовлечен в программу лечения, насколько он осознает значимость соблюдения плана питания, роль физической активности, какова степень его комплаентности. Мотивация и поведение больного являются очень важными критическими факторами для достижения успеха в лечении СД при составлении терапевтического плана.
Однако стоит отметить, что, к сожалению, даже несмотря на хорошую мотивацию пациента, грамотность врача, а также большой выбор на фармацевтическом рынке различных групп пероральных сахароснижающих препаратов, которые модулируют различные патофизиологические звенья СД 2 типа, редко удается добиться и, что еще сложнее, поддерживать длительное время целевые значения гликемии в течение суток. Исследование, проводившееся в рамках UKPDS, подтвердило, что ранее присоединение инсулинотерапии к лечению пероральными сахароснижающими препаратами может безопасно поддерживать близкий к 7% уровень HbA1c в первые 6 лет после установления диагноза. Таким образом, переход на инсулинотерапию при СД 2 типа с целью компенсации недостаточной функции β–клеток является логичным терапевтическим подходом для достижения оптимального контроля гликемии. По мнению профессора Del Prato (Италия), инсулинотерапия не должна рассматриваться только как финальная возможность для лечения больных СД 2 типа.
Говоря об инсулинотерапии, уместно привести высказывание еще одного известного ученого, профессора М. Бергера: «Основная цель инсулинотерапии заключается в достижении нормогликемии, необходимой для предотвращения поздних осложнений диабета, и одновременно в том, чтобы позволить больному вести как можно более гибкий образ жизни». Основой «гибкой инсулинотерапии» является многокомпонентная программа, разработанная с целью обеспечения эффективной инсулинотерапии, сочетающей инсулины ультракороткого или короткого действия перед основными приемами пищи с постоянной базальной инсулинемией в течение 24 часов. Смысл таких программ заключается в максимальном приближении к физиологическим условиям. Считается, что 50% суточной секреции инсулина приходится на базальную секрецию инсулина, которая обеспечивает баланс между скоростью продукции глюкозы печенью и периферическим захватом глюкозы глюкозозависимыми тканями в течение ночи, а также в течение длительного периода между приемами пищи. Оставшаяся часть инсулина необходима в качестве болюсного инсулина и используется для обеспечения постпрандиального гликемического контроля в ответ на прием пищи (рис. 1).
Следует особо отметить, что успешность инсулинотерапии непосредственно зависит от соблюдения ряда факторов:
1. Многокомпонентный режим инъекций инсулина.
2. Тщательный баланс между поступлением пищи, физической нагрузкой и дозой инсулина.
3. Ежедневный самоконтроль уровня гликемии.
4. Самостоятельная коррекция дозы инсулина применительно к показателям гликемии и режиму жизни.
5. Постановка целей терапии.
6. Мотивация и желание добиться хороших показателей метаболического контроля.
7. Обучение больных.
8. Частые контакты между медицинским персоналом и пациентом.
9. Система эффективного контроля.
В последние годы широкое распространение в лечении больных СД типа 2 получили смешанные инсулины с фиксированным соотношением инсулинов короткого и продленного действия. Назначение смешанных инсулинов может быть наиболее оптимальным и обоснованными для пациентов, которые нуждаются в простом и удобном режиме инсулинотерапии, особенно на начальном этапе при переводе с пероральной сахароснижающей терапии. Использование готовых смесей инсулина в различных странах сильно варьируется: от более 60% всех используемых инсулинов в Германии до 20–30% в Канаде и США [13]. В большинстве стран отмечается устойчивая тенденция к увеличению ис­пользования смешанных инсулинов. Готовые смеси позволяют максимально индивидуализировать лечение. Кроме того, результаты международных клинических исследований показывают, что применение смешанных инсулинов обеспечивает такой же контроль углеводного обмена, что и интенсивный режим инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа.
Ультракороткие аналоги, входящие в состав современных инсулиновых смесей, имеют фармакокинетические и фармакодинамические свойства, близко повторяющие профиль действия эндогенной прандиальной секреции инсулина, что обеспечивает адекватное снижение сахара крови после приема пищи. По сравнению с простым человеческим инсулином ультракороткий компонент смеси действует гораздо быстрее и тем самым обеспечивает лучший контроль постпрандиальной гликемии [9]. Более того, поскольку вариабельность абсорбции и клиренса менее выражена, аналоги инсулина ультракороткого действия обеспечивают более близкий к физиологическому сахароснижающий профиль по сравнению с простым человеческим инсулином [11,12].
Стоит заметить, что у некоторых пациентов готовые смеси могут поддерживать хороший гликемический контроль в течение длительного периода заболевания. Таким образом, смешанные инсулины на основе аналогов человеческого инсулина удобны в применении в отношении приема пищи и количества инъекций, повышая тем самым качество жизни пациентов, а также обеспечивают имитацию физиологической секреции инсулина.
Одним из представителей смешанных инсулинов, применяемых в нашей стране, является Хумалог® Микс™ 25 (Eli Lilly, США). Хумалог® Микс™ 25 представляет собой препарат готовой инсулиновой смеси, содержащий инсулин лизпро и новый протаминовый препарат инсулина лизпро в соотношении 25:75%. Протаминизированный компонент обеспечивает ба­зальную потребность, так как является аналогом инсулина средней продолжительности действия, а компонент с ультракоротким действием контролирует колебания постпрандиальной гликемии.
Готовые смеси инсулинов наиболее удобны для пациентов со стабильным режимом дня и питания, а также для лиц пожилого возраста. Хорошо известно, что одним из недостатков человеческого инсулина является необходимость его введения за 30–40 минут до приема пищи для того, чтобы пик концентрации инсулина в плазме совпадал с максимальным подъемом уровня постпрандиальной гликемии. Однако практика показывает, что в реальной жизни большинство пациентов такой режим введения короткого инсулина не соблюдает, что отрицательно сказывается на эффективности и безопасности инсулинотерапии. Поэтому важно отметить, что ведение Хумалога® Микс™ 25 возможно как непосредственно перед едой, так и в течение 15 минут после приема пищи. Входящий в состав смеси ультракороткий аналог инсулина Хумалог восстанавливает ранний пик секреции инсулина после приема пищи и подавляет эндогенную секрецию глюкозы печенью (рис. 2, 3). Подобная гибкость применения инсулина повышает качество жизни и обеспечивает высокую комплаентность пациентов в лечении СД 2 типа.
Необходимо отдельно отметить категорию пожилых пациентов с СД 2 типа, у которых использование интенсифицированной инсулинотерапии с частым измерением уровня гликемии практически невозможно из–за сложностей в обучении, а также из–за высокого риска гипогликемий. Поэтому этим больным необходим удобный и простой режим инсулинотерапии, который не только бы улучшал метаболический контроль диабета, но и минимизировал риск развития гипогликемий. Введение инсулина после приема пищи может быть особенно удобным как раз для пожилых пациентов, которые часто забывают сделать инъекцию перед едой. Так, Herz M et al. (2001 г.) проведено открытое 16–не­дельное исследование с параллельными группами больных СД 2 типа в возрасте от 60 до 80 лет, получающих препараты сульфонилмочевины и имеющих недостаточную компенсацию диабета (уровень HbA1c в 1,2 раза выше верхней границы целевых значений). Пациенты были рандомизированы в две группы. Первая группа получала инсулин Хумалог® Микс™ 25 непосредственно перед едой (n=37), вторая – в течение 15 минут после (n=35) начала приема пищи. Важно отметить, что как средний уровень HbA1c, так и уровень глюкозы крови, а также масса тела в двух группах исходно не различались. В конце исследования уровень HbA1c в группах, вводивших инсулин до и после приема пищи, был одинаковым (8,54±0,22%). Средние дозы инсулина в группах, получавших инсулин до и после еды, составили 0,42±0,03 и 0,51±0,03 ЕД/кг соответственно (p=0,033). Не менее важно, что масса тела у пациентов с СД 2 типа в конце исследования по сравнению с исходными показателями достоверно не различалась (1,14±0,46 и 0,89±0,53 кг, p=0,727). Частота эпизодов гипогликемии, которая оценивалась при уровне глюкозы крови ниже 3 ммоль/л, была низкой, особенно при введении инсулина после приема пищи (0,56±0,42 эпизода/30 дней и 0,06±0,04 эпизода/30 дней, p=0,236) (табл. 1). Таким образом, введение Хумалога® Микс™ 25 как до, так и после приема пищи обеспечивает сопоставимую компенсацию диабета при небольшом увеличении массы тела и низкой частоте эпизодов гипогликемий. Помимо этого, введение Хумалога® Микс™ 25 после еды является безопасным и эффективным способом введения инсулина, что особенно актуально при инсулинотерапии у пожилых пациентов с СД 2 типа [1].
Интересные данные получены в специальном исследовании, проводившемся в 12 диабетологических центрах Европы, целью которого являлось определение возможностей по повышению эффективности комбинированной терапии СД 2 типа [14]. В 40–недельном рандомизированном открытом исследовании 97 пациентов с СД 2 типа, у которых на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) в комбинации с инсулином НПХ или смесью человеческих инсулинов не удавалось добиться удовлетворительного контроля диабета, разделены на 2 группы. Исследо­вание включало вводный период продолжительностью 4–8 недель, во время которого все пациенты получали инсулин НПХ в однократном режиме перед сном и метформин в дозе 1500–2550 мг в сутки в 2–3 приема. Все другие сахароснижающие препараты для лечения СД отменялись. В дальнейшем пациенты были распределены на 2 группы: одна группа пациентов в течение 16 недель получала терапию Хумалог® Микс™ 25, который назначался перед завтраком и ужином в комбинации с метформином (1500–2550 мг/сут.). Затем пациенты переводились на лечение инсулином гларгин в однократном режиме перед сном в комбинации с метформином в той же дозировке в течение последующих 16 недель. Вторая группа больных получала лечение в обратной последовательности. Было показано, что уровень гликированного гемоглобина (HbА1с) у пациентов, получавших инсулин Хумалог® Микс™ 25, оказался достоверно ниже (7,54±0,87%), чем при применении инсулина гларгина (8,14±1,03%) (рис. 4). Уровни постпрандиальной гликемии после основных приемов пищи также были достоверно ниже при применении Хумалог® Микс™ 25 в комбинации с метформином (рис. 5). В то же время необходимо отметить, что показатели уровня глюкозы крови натощак оказались достоверно ниже при лечении инсулином гларгином в комбинации с метформином.
Необходимо отметить, что несмотря на более низкий уровень гликемии в 3 часа ночи на фоне терапии инсулином Хумалог® Микс™ 25 в комбинации метформином, частота ночных гипогликемий при этом была достоверно ниже (0,14±0,49 эпизодов на 1 пациента за 30 дней), чем при комбинированной терапии инсулином гларгином с метформином (0,34±0,85 эпизодов на 1 пациента за 30 дней). Однако общая частота гипогликемий была примерно одинаковой (0,61±1,41 и 0,44±1,07 эпизодов на 1 пациента за 30 дней, при применении инсулинов Хумалог® Микс™ 25 и гларгин соответственно). Таким образом, применение смеси инсулинов Хумалог® Микс™ 25 в комбинированной терапии с метформином у пациентов с СД 2 типа в режиме двух инъекций в сутки позволяет регулировать не только уровень гликемии натощак и перед основными приемами пищи, но и постпрандиальные колебания глюкозы крови. Это, безусловно, повышает эффективность лечения пациентов с СД 2 типа, что положительно отражается на качестве их жизни.
В заключение необходимо отметить, что готовые смеси инсулинов позволяют при сокращении количества инъекций достичь и поддерживать хорошую компенсацию СД 2 типа. Помимо этого, с помощью готовых смесей инсулина (Хумалог® Микс™ 25) можно легко и безопасно назначать инсулинотерапию пациентам с СД 2 типа, у которых отсутствует компенсация углеводного обмена на фоне применения ПССП. Вдобавок к таким положительным качествам эти смеси используются с удобными и надежными шприц–ручками (ХумаПен ЛЮКСУРА).

Рис. 1. Схематичное изображение заместительной инсулинотерапии
Рис. 2. Хумалог® восстанавливает ранний пик инсулина у пациентов с диабетом 2 типа
Рис. 3. Хумалог® подавляет эндогенную продукцию глюкозы у пациентов с СД 2 типа после приема 50 г глюкозы
Таблица 1. Средние значения гликемии на фоне применения Хумалог® Микс™ 25
Рис. 4. Динамика уровня HbA1c у пациентов с СД 2 типа, получавших лечение в различной последовательности
Рис. 5. Средние значения уровней глюкозы крови в течение суток (по данным 7–точечного гликемического профиля) через 16 недель терапии

Литература
1. Strack T, Roach P, Anderson J et al. Improved glycemic control with self–prepared mixtures of insulin lispro and a new sustained–release lispro formulation, NPL. Diabetes, 1998, 47 (suppl.1):A62.
2. Malone J K, Trautmann M, Arora V et al. Less nocturnal hypoglycemia during treatment with evening administration of Humalog Mix 25, a lispro/intermediate insulin mixture. Diabetic Medicine, 1998, 15 (Suppl 2): S34.
3. Niskanen L, Turpeinen A, Penttila I, Uusitupa MI. Hyperglycemia and compositional lipoprotein abnormalities as predictors of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: a 15–year follow–up from the time of diagnosis. Diabetes Care 1998; 21(11):1861–1869.
4. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006; 29(8):1963–1972.
5. Sorkin JD, Muller DC, Fleg JL, Andres R. The relation of fasting and 2–h postchallenge plasma glucose concentrations to mortality: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging with a critical review of the literature. Diabetes Care 2005; 28(11):2626–2632.
6. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6–year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28(2):103–117.
7. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, Neuser D, Petzinna D, Rupp M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta–analysis of seven long–term studies. Eur Heart J 2004; 25(1):10–16.
8. Шамхалова М.Ш., Чугунова Л.А., Шестакова М.В. Цели и задачи инсулинотерапии при сахарном диабете типа 2: место готовых смесей инсулина. Consilium Medicum, 2003 г., том 5, №9, с. 491–494.
9. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6–year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28(2):103–117.
10. Rolla AR. Insulin analog mixes in the management of type 2 diabetes mellitus. Pract Diabetol. 2002;21:36–43.
11. Roach P, Woodworth JR. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin lispro mixtures. Clin Pharmacokinet. 2002;41:1043–1057.
12. Jacobsen LV, Sogaard B, Riis A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a premixed formulation of soluble and protamine–retarded insulin aspart. Eur J C/in Pharmacol. 2000;56:399–403.
13. ABSTRACT BOOK: 61st Scientific Sessions: Friday, June 22–Tuesday, June 26 2001: Pennsylvania Convention Center; Philadelphia, Pennsylvania: Abstracts: Published Only: Clinical Diabetes, Therapeutics/New Technologies.
14. Malone J.K., Bai S., Campaigne B.N., Reviriego J., Augendre–Ferrante B. Twice–daily pre–mixed insulin rather than basal insulin therapy alone results in better overall glycaemic control in patients with Type 2 diabetes. Diabet. Med. 2005; 22: 374–381.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak