Место готовых смесей инсулина в управлении сахарным диабетом 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 09.07.2008 стр. 1040
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Место готовых смесей инсулина в управлении сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2008. №15. С. 1040

Не вызывает сомнений, что одним из наиболее распространенных хронических заболеваний является сахарный диабет (СД) 2 типа, который в последние десятилетие приобрел эпидемический характер распространения в популяции. В настоящее время более 240 млн. человек в мире страдают этим тяжелым заболеванием [2]. Согласно предположениям ученых, к 2025 году эта цифра составит не менее 380 млн. человек [3]. Помимо этого, ежегодно регистрируется до 200 тыс. новых случаев СД и примерно в 90% случаев – это СД 2 типа.

Не менее тревожным является тот факт, что СД 2 типа занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний. По статистическим данным, каждые 6–7 пациентов из 10 погибают от макроангиопатических осложнений диабета. Причем, наряду с распространенностью сахарного диабета нарастают и социально–экономические потери, связанные с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений.
Хорошо известно, что у пациентов с СД 2 типа лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности занимают макрососудистые осложнения. Так, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) возрастает при СД 2 типа в 2–5 раз, а риск развития мозговых инсультов – в 3–4 раза, смертность от ИБС, по данным разных источников – в 3–6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний – превышает аналогичные показатели в общей популяции в 2–3 раза [14–16]. Помимо этого, при СД 2 типа имеет место и высокая распространенность микрососудистых осложнений. Риск развития терминальной нефропатии с хронической почечной недостаточностью (ХПН) возрастает при сахарном диабете в 15–20 раз, потери зрения вследствие пролиферативной ретинопатии – в 10–25 раз, гангрены – в 15 раз [16–18].
Учитывая остроту проблемы, решение вопросов, связанных с СД, во многих странах поставлено на государственный уровень.
Как известно, причиной развития и прогрессирования осложнений заболевания является именно хроническая гипергликемия [4]. Поэтому, основой профилактики развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД является в настоящий момент жесткий контроль гликемии. До недавнего времени доминирующую роль играли только уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и показатели гликемии натощак [5]. Однако, по данным результатов последних международных исследований, ведущая роль в достижении целевых значений показателей HbA1c принадлежит уровню постпрандиальной гликемии [6–12]. Доказано, что гипергликемия после еды тесно связана с развитием макрососудистых осложнений диабета, а также является ранним признаком СД 2 типа. Из результатов исследования DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) следует, что гипергликемия через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой достоверно увеличивала риск смерти от любых причин, при этом повышенный уровень гликемии натощак имел меньшее прогностическое значение.
Помимо этого, современное многофакторное управление диабетом предусматривает необходимость более жесткого контроля не только углеводного, но и липидного обмена, а также показателей артериального давления через призму сосудистого риска, или риска развития фатальных сосудистых осложнений. В 1999 году было опубликовано руководство по оказанию помощи больным СД 2 типа, в котором представлены критерии компенсации заболевания (табл. 1–3). Сле­до­ва­тельно, для достижения жестких критериев компенсации углеводного обмена необходимо поддерживать уровень глюкозы крови натощак не выше 5,5 ммоль/л, а через 2 часа после еды – ниже 7,5 ммоль/л.
Хорошо известно, что гипергликемия при СД 2 типа тесно связана с двумя патофизиологическими дефектами: инсулинорезистентностью и дисфункцией ?–клеток поджелудочной железы, которые приводят к повышению уровня сахара крови. Прогрессирующее снижение функционального резерва ?–клеток поджелудочной железы приводит в конечном итоге к дефициту эндогенной секреции инсулина. Поэтому, со временем ?–клетки становятся не способными обеспечить адекватную для поддержания хорошего метаболического контроля се­крецию инсулина. Следовательно, с позиции современных жестких критериев метаболических процессов с течением времени многим пациентам с СД 2 типа, кроме диеты, дозированной физической нагрузки и пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) для поддержания оптимального гликемического контроля предупреждения острых и поздних осложнений заболевания может потребоваться инсулин.
Вместе с тем назначение инсулинотерапии связано с определенными проблемами как для больных, так и для врачей. Пациенты часто негативно относятся к этому методу лечения из–за сложностей обучения технике инсулинотерапии, боязни инъекций как таковых, а также из–за страха перед гипогликемией и увеличением массы тела [22]. У врачей в большинстве случаев просто не хватает времени и ресурсов для обучения и для последующего тщательного наблюдения за больными, переведенными на инсулинотерапию. Решить подобные проблемы вероятно возможно только с помощью современных препаратов инсулина, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, а также с помощью усовершенствованных систем доставки инсулина.
Основной целью инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа является коррекция инсулинодефицита моделированием нормальной секреции инсулина ?–клетками поджелудочной железы, избегая гипер– или гипогликемии. Понятно, что успех назначенной инсулинотерапии зависит от того, насколько близко мы можем воссоздать естественную физиологическую секрецию организма: прандиальную (во время еды) для контроля постпрандиальной гликемии (ППГ), базальную секрецию для контроля тощаковой гликемии (ГКН), а также гликемии между приемами пищи (рис. 1).
В последние годы широкое распространение в лечении больных СД типа 2 получили предварительно смешанные инсулины с фиксированным соотношением инсулинов короткого и продленного действия. Назначение предварительно смешанных инсулинов может быть наиболее оптимальным и обоснованными для пациентов, которые нуждаются в простом и удобном режиме инсулинотерапии, особенно на начальном ее этапе – при переводе на инсулин с пероральной сахароснижающей терапии. Использование готовых смесей инсулина в различных странах сильно варьируется: от более 60% всех используемых инсулинов в Германии до 20–30% в Канаде и США [13]. В большинстве стран мира от­мечается устойчивая тенденция к увеличению использования предварительно смешанных инсулинов. Готовые смеси позволяют максимально индивидуализировать лечение. Кроме того, результаты международных клинических исследований показывают, что применение смешанных инсулинов обеспечивает пациентам с СД 2 типа такой же контроль углеводного обмена, что и интенсифицированный режим инсулинотерапии.
Ультракороткие аналоги, входящие в состав современных инсулиновых смесей имеют фармакокинетические и фармакодинамические свойства, близко повторяющие профиль действия эндогенной прандиальной секреции инсулина, что обеспечивает после приема пищи адекватное снижение сахара крови. По сравнению с простым человеческим инсулином ультракороткий компонент смеси действует гораздо быстрее и, тем самым, обеспечивает лучший контроль постпрандиальной гликемии [7]. Более того, поскольку менее выражена вариабельность абсорбции и клиренса, аналоги инсулина ультракороткого действия по сравнению с простым человеческим инсулином обеспечивают более близкий к физиологическому сахароснижающий профиль [19–21].
Стоит заметить, что у некоторых пациентов готовые смеси могут поддерживать хороший гликемический контроль в течение длительного периода заболевания. Таким образом, смешанные инсулины на основе аналогов человеческого инсулина обеспечивают имитацию физиологической секреции инсулина, а также весьма удобны в применении в смысле возможности введения непосредственно перед приемами пищи и общего количества инъекций в течение суток, повышая тем самым качество жизни пациентов.
Одним из представителей предварительно смешанных инсулинов, применяемых в нашей стране, является Хумалог® Микс™ 25 (Eli Lilly, США). Хумалог® Микс™ 25 представляет собой препарат готовой инсулиновой смеси, содержащий непосредственно инсулин лизпро и его протаминовую суспензию в соотношении 25:75%. Протаминовый компонент обеспечивает базальную потребность, так как является аналогом инсулина средней продолжительности действия, а ультракороткий компонент – контролирует постпрандиальные колебания гликемии.
Готовые смеси инсулинов наиболее удобны для пациентов со стабильным режимом дня и питания, а также для лиц пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости самостоятельно смешивать инсулины. Хорошо известно, что одним из недостатков человеческого инсулина является необходимость его введения за 30–40 минут до приема пищи для того, чтобы пик концентрации инсулина в плазме совпадал с максимальным подъемом уровня постпрандиальной гликемии. Однако практика показывает, что в реальной жизни большинство пациентов не соблюдает такой режим введения короткого инсулина. Это весьма отрицательно сказывается на эффективности и безопасности инсулинотерапии. Поэтому, важно отметить, что ведение Хумалога® Микс™ 25 возможно как непосредственно перед едой, так и в течение 15 минут после приема пищи. Входящий в состав смеси ультракороткий аналог инсулина Хумалог восстанавливает ранний пик прандиальной секреции инсулина и подавляет эндогенную секрецию глюкозы печенью (рис. 2, 3). Подобная гибкость применения инсулина повышает качество жизни и обеспечивает высокую комплаэнтность пациентов в лечении СД 2 типа.
Необходимо отдельно отметить категорию пожилых пациентов с СД 2 типа, у которых практически невозможно использование интенсифицированной инсулинотерапии с частым измерением уровня гликемии из–за сложностей в обучении, а также из–за высокого риска гипогликемий. Поэтому, этим больным необходим удобный и простой режим инсулинотерапии, который не только бы улучшал метаболический контроль диабета, но и минимизировал риск развития гипогликемий. Вве­де­ние инсулина после приема пищи может быть особенно удобным как раз для пожилых пациентов, часто забывающих сделать инъекцию перед едой. Так, Herz M. et al. (2001 г.) проведено открытое, 16–не­дель­ное исследование с параллельными группами больных СД 2 типа в возрасте от 60 до 80 лет, получающих препараты сульфонилмочевины и имеющих недостаточную компенсацию диабета (уровень HbA1c в 1,2 раза выше верхней границы целевых значений). Пациенты были рандомизированы в две группы. Первая группа получала инсулин Хумалог® Микс™ 25 непосредственно перед едой (n=37), а вторая – в течение 15 минут после (n=35) начала приема пищи. Важно отметить, что в двух группах исходно не различались как средний уровень HbA1c, так и уровень глюкозы крови, а также масса тела пациентов. В конце исследования уровень HbA1c в группах, вводивших инсулин до и после приема пищи, был одинаковым (8,54±0,22%). Средние дозы инсулина в группах, получавших инсулин до и после еды, составили 0,42±0,03 ед./кг и 0,51±0,03 ед./кг, соответственно (p=0,033). Не менее важно, что масса тела у пациентов с СД 2 типа в конце исследования по сравнению с исходными показателями достоверно не различалась (1,14±0,46 кг и 0,89±0,53 кг, p=0,727). Частота эпизодов гипогликемии, которая оценивалась при уровне глюкозы крови ниже 3 ммоль/л, была низкой, особенно при введение инсулина после приема пищи (0,56±0,42 эпизода/30 дней и 0,06±0,04 эпизода/30 дней, p=0,236) (табл. 4). Таким образом, введение Хумалога® Микс™ 25 как до, так и после приема пищи обеспечивает сопоставимую компенсацию диабета при этом не сильно увеличивая массу тела и имея низкую частоту эпизодов гипогликемий. Помимо этого, введение Хумалога® Микс™ 25 даже после еды является безопасным и эффективным способом введения инсулина, что особенно актуально при инсулинотерапии у пожилых пациентов с СД 2 типа [1].
Интересные данные получены в специальном исследовании, проводимом в 12 диабетологических центрах Европы, целью которого являлось определение возможностей по повышению эффективности комбинированной терапии СД 2 типа [23]. В 40–недельном рандомизированном открытом исследовании участвовало 97 пациентов с СД 2 типа, у которых не удавалось добиться удовлетворительного контроля диабета на фоне терапии ПССП в комбинации с инсулином НПХ или смесью человеческих инсулинов. Исследование включало вводный период продолжительностью 4–8 недель, во время которого все пациенты получали инсулин НПХ в однократном режиме перед сном и метформин в суточной дозе 1500–2550 мг по 2–3 раза в сутки. Все другие сахароснижающие препараты для лечения СД отменялись. В дальнейшем пациенты распределялись на 2 группы: одна группа пациентов в течение 16 недель получала терапию Хумалог® Микс™ 25, который назначался перед завтраком и ужином в комбинации с метформином (1500–2550 мг/сут.), а затем в течение последующих 16 недель переводились на лечение инсулином гларгин в однократном режиме перед сном в комбинации с метформином в той же дозировке. Вторая группа больных получала лечение в обратной последовательности. Было показано, что уровень гликированного гемоглобина (HbА1с) у пациентов, получавших инсулин Хумалог® Микс™ 25, оказался достоверно ниже (7,54±0,87%), чем при применении инсулина гларгин (8,14±1,03%) (рис. 4). Уровни пост­пран­диальной гликемии после основных приемов пищи при применении Хумалог® Микс™ 25 в комбинации с метформином также были достоверно ниже (рис. 5). В то же время, необходимо отметить, что показатели уровня глюкозы крови натощак оказались достоверно ниже при лечении инсулином гларгин в комбинации с метформином.
Необходимо отметить, что несмотря на более низкий на фоне терапии инсулином Хумалог® Микс™ 25 в комбинации метформином уровень гликемии в 3 часа ночи, общая частота ночных гипогликемий при этом типе лечения была достоверно ниже (0,14±0,49 эпизодов на 1 пациента за 30 дней), чем при комбинированной терапии инсулином гларгином с метформином (0,34±0,85 эпизодов на 1 пациента за 30 дней). Общая частота гипогликемий была примерно одинаковой (0,61±1,41 и 0,44±1,07 эпизодов на 1 пациента за 30 дней, при применении инсулинов Хумалог® Микс™ 25 и гларгин, соответственно). Таким образом, применение у пациентов с СД 2 типа в режиме 2–х инъекций в сутки смеси инсулинов Хумалог® Микс™ 25 в комбинированной терапии с метформином позволяет регулировать не только уровень гликемии натощак и перед основными приемами пищи, но и постпрандиальные колебания глюкозы крови. Это, безусловно, повышает эффективность лечения пациентов с СД 2 типа, что положительно отражается на их качестве жизни.
В заключении необходимо отметить, что при фактическом сокращении общего суточного количества инъекций, готовые смеси инсулинов позволяют достичь и поддерживать хорошую компенсацию СД 2 типа. Помимо этого, с помощью готовых смесей инсулина (Хумалог® Микс™ 25) можно легко и безопасно начинать инсулинотерапию пациентов с СД 2 типа, у которых не удается достичь компенсации углеводного обмена на фоне применения ПССП. Вдобавок к этим положительным качествам готовые смеси выпускаются в удобных и надежных шприц–ручках (например, Хумапен Эрго).













Литература
1. ABSTRACT BOOK: 61st Scientific Sessions: Friday, June 22–Tuesday, June 26 2001: Pennsylvania Convention Center; Philadelphia, Pennsylvania: Abstracts: Published Only: Clinical Diabetes, Therapeutics/New Technologies.
2. International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular disease: Time to Act. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2001.
3. King h, Aubert RE &Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 1414–1431.
4. Niskanen L, Turpeinen A, Penttila I, Uusitupa MI. Hyperglycemia and compositional lipoprotein abnormalities as predictors of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: a 15–year follow–up from the time of diagnosis. Diabetes Care 1998; 21(11):1861–1869.
5. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006; 29(8):1963–1972.
6. Sorkin JD, Muller DC, Fleg JL, Andres R. The relation of fasting and 2–h postchallenge plasma glucose concentrations to mortality: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging with a critical review of the literature. Diabetes Care 2005; 28(11):2626–2632.
7. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6–year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28(2):103–117.
8. Shiraiwa T, Kaneto H, Miyatsuka T, Kato K, Yamamoto K, Kawashima A et al. Post–prandial
hyperglycemia is an important predictor of the incidence of diabetic microangiopathy in Japanese type 2 diabetic patients. Biochem Biophys Res Commun 2005; 336(1):339–345.
9. Levitan EB, Song Y, Ford ES, Liu S. Is nondiabetic hyperglycemia a risk factor for
cardiovascular disease? A meta–analysis of prospective studies. Arch Intern Med 2004; 164(19):2147–2155.
10. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, Neuser D, Petzinna D, Rupp M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta–analysis of seven long–term studies. Eur Heart J 2004; 25(1):10–16.
11. Woerle HJ, Neumann C, Zschau S, Tenner S, Irsigler A, Schirra J et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes Importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1c levels. Diabetes Res Clin Pract 2007.
12. Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova–Kurktschiev T. Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intima–media thickness in non–diabetic individuals. Atherosclerosis 1999; 144(1):229–235.
13. М.Ш.Шамхалова, Л.А.Чугунова, М.В.Шестакова. Цели и задачи инсулинотерапии при сахарном диабете типа 2: место готовых смесей инсулина. Consilium Medicum, 2003 г., том 5, №9, с. 491–494.
14. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of maturity–onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med. 1991; 151: 1141–1147.
15. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, Stamler J,Kuller L Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group. Ann Epidemiol. 1993; 3:493–499.
16. Stratton JM, Adler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective, observational study. BMJ.2000; 321:405–412.
17. Дедов И.И. Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., Универсум Паблишинг, 2003г., с. 231–242;244–256;263–267, 282–289.
18. Дедов И.И. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М., Универсум Паблишинг, 2000г., с.239.
19. Rolla AR. Insulin analog mixes in the management of type 2 diabetes mellitus. Pract Diabetol. 2002;21:36–43.
20. Roach P, Woodworth JR. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin lispro mixtures. Clin Pharmacokinet. 2002;41:1043–1057.
21. Jacobsen LV, Sogaard B, Riis A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a premixed formulation of soluble and protamine–retarded insulin aspart. Eur J C/in Pharmacol. 2000;56:399–403.
22. Koritkowsky M. When oral agents fail: Practical barriers to starting insulin. Int J Obes Relat Metab Disord.2002;26 (Suppl 3):S18–S24.
23. Malone J.K., Bai S., Campaigne B.N., Reviriego J., Augendre–Ferrante B. Twice–daily pre–mixed insulin rather than basal insulin therapy alone results in better overall glycaemic control in patients with Type 2 diabetes. Diabet. Med. 2005; 22: 374–381.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak