Микронизированный глибенкламид – модификация лекарственной формы и кинетики, нацеленная на результат

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 14.12.2006 стр. 1940
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Карпов О.И. Микронизированный глибенкламид – модификация лекарственной формы и кинетики, нацеленная на результат // РМЖ. 2006. №26. С. 1940

Какие бы новые тенденции в лечении нарушений углеводного обмена не появлялись за последние десятилетия, все же следует признать доминирующую роль лишь нескольких лекарственных препаратов, входящих в «стандарт здравого смысла». Среди них препараты инсулина, применяющиеся преимущественно для лечения больных СД 1 типа, а также глибенкламид и метформин – для лечения СД 2 типа. Основной тенденцией развития инсулиновой индустрии является создание препаратов с минимальным влиянием на иммунную систему, с прогнозируемыми временными характеристиками, позволяющими индивидуализировать инсулинотерапию. Возможно появление альтернативных способов введения гормональных препаратов. Фармация же пероральных сахароснижающих препаратов переживает настоящий бум – появление новых классов препаратов с принципиально иными механизмами действия, обнаружение дополнительных преимуществ для комплайнса и осуществления контроля гликемии. Но, как и в любом технологическом прорыве, есть опасность увлечения перспективами, которым еще только предстоит сбыться (или не сбыться). Активная промоционная работа не должна, на наш взгляд, полностью вытеснять из врачебного арсенала препараты, которые доказали свою эффективность на протяжении 50–летней истории применения. Препараты, улучшение физико–химических свойств которых, предпринятое относительно недавно, позволяет достичь лучших лечебных и фармакоэкономических результатов.

К сожалению, многие специалисты не знакомы с сутью произошедших технологических изменений в производстве, в частности, глибенкламида, и не видят принципиальных преимуществ, которые может дать новая его лекарственная форма. О чем же идет речь? Одной из трудно решаемых задач фармации и клинической фармакологии является создание оптимальных условий для абсорбции (всасывания) препарата, принимаемого внутрь [1]. От этого зависит и скорость наступления эффекта, и установление максимальной концентрации (во временном и абсолютном значении), и ряд других факторов. Особое значение эти данные приобретают в случае использования средств с сахароснижающим эффектом – необходимо предотвращение гипогликемий, обеспечение безопасного приема в течение длительного времени и т.д.
Глибенкламид (слабая кислота) относится к трудно растворимым в воде лекарственным веществам [2], степень абсорбции которых зависит от степени дисперсии в жидкостях интестинального тракта [3]. В 1 л воды растворяется всего 4 мг, а степень гидрофобности – 4,85 – может быть оценена как высокая [4]. Для повышения растворимости подобного рода веществ применяются следующие технологии [5]:
J уменьшение размера частиц (микронизация) для увеличения степени растворимости лекарственного вещества и площади всасывания;
J стимуляция растворения в пристеночной жидкости с помощью особых носителей, добавляемых в формулу таблетки (например, метилгидроксиэтилцеллюлозы);
J формирование водно–растворимого комплекса с лекарственным агентом;
J применение пролекарств или активных метаболитов с высоким индексом растворения;
J влияние на кристаллическую решетку лекарственной субстанции.
Каждый из перечисленных методов имеет свои преимущества и ограничения и избирательно подходит для совершенствования лекарственных форм определенных препаратов. Для совершенствования глибенкламида, в частности, наиболее подходящими выглядели концепции уменьшения размера его частиц и соединение с гидрофильным носителем (специально обработанной целлюлозой), неприемлемой – создание пролекарственной формы, которая в организме метаболизируется с образованием активных веществ (снижение безопасности из–за непрогнозируемого количества образующихся фармакологически активных веществ).
Микронизация частиц лекарства позволяет увеличить площадь всасывания, степень проникновения препарата в сосудистое русло в десятки раз. Так, в частности, по некоторым гормональным препаратам разница в площади всасывания между обычным и микронизированным веществом составляет 56 раз [6]. Что собой представляет процесс микронизации? В результате физического воздействия на лекарственную субстанцию в условиях сохранения активности при оптимальной температуре и других параметрах производится процедура измельчения продукта (рис. 1, 2). Количество частиц с заданным размером становится больше, уменьшается число частиц малого или чрезмерного диаметра. Непременно следует отметить, что производство высокотехнологичных продуктов, к числу которых относятся микронизированные формы, в обязательном порядке соответствует требованиям GMP.
Имеется много аналитических работ, посвященных технологии, контролю качества микронизированного глибенкламида (Манинил). Обычный кристаллический глибенкламид, производимый в различных странах, имеет максимальное растворение на уровне чуть более 40% [7]. С помощью выверенной микронизации степень растворимости можно увеличить в 1,7 раза, а следовательно, и обеспечить лучшие условия для всасывания глибенкламида в кишечнике (рис. 3, 4). Становится возможным назначить меньшую дозу, оставляя за собой право на повышение дозировки при необходимости. Более «компактные» условия для всасывания глибенкламида позволяют обеспечить более четкий режим питания и еще больше понизить относительный риск гипогликемических состояний. Фармакокинетическое моделирование может свидетельствовать о том, что при использовании форм с дополнительными преимуществами во всасывании, в т.ч. микронизированных, не только возрастают концентрации препаратов в крови, но и существенно приближается время наступления эффекта (рис. 5) [8].
Более полному растворению микронизированного глибенкламида в составе Манинила способствует наличие особого носителя метилгидроксиэтилцеллюлозы. Эта добавка индифферентна для организма, зато позволяет существенно увеличить дисперсную фазу препарата и расширить площадь всасывания глибенкламида [9]. Целлюлоза акцептирует на себе большое количество пристеночной воды в кишечнике, создавая оптимальные условия для растворения микрокристаллов глибенкламида. Концентрация препарата в плазме крови возрастает в 3–5 раз, а содержание глюкозы снижается более эффективно (рис. 6), что дает возможность уменьшить содержание лекарственного вещества в единице лекарственной формы по сравнению со стандартной таблеткой. Имеется прочная коррелятивная связь (r=0,92) между степенью растворимости микронизированного глибенкламида в микроцеллюлозной среде и уровнем гликемии после приема препарата. Сходные результаты получены при использовании в качестве носителя глибенкламида особых липосомальных пузырьковых структур [10]. Однако технология изготовления препаратов на липосомах пока остается достаточно затратной и в случае с глибенкламидом, имеющим малую стоимость, приводит к неоправданному удорожанию конечной лекарственной формы. Поэтому микронизация остается на данный момент наиболее оптимальной с точки зрения затратной эффективности.
Химические и экспериментальные данные по прямой зависимости качества растворения и стабильности получаемого раствора микронизированного глибенкламида [11] подтверждаются и клиническими результатами. В рандомизированном сравнительном исследовании с применением двойного слепого контроля приняли участие 206 больных с СД 2 типа в возрасте от 33 до 80 лет. Все они в течение 4 недель до включения в исследование принимали обычный глибенкламид в различных дозировках [12]. После начала изучения пациенты поучали либо «свой же» глибенкламид, либо микронизированный препарат, содержавший на 30% меньше действующего вещества. При определении фармакокинетических параметров было установлено, что максимальная концентрация при применении микронизированного глибенкламида в дозе 3 мг совпадала с таковой при использовании обычного препарата в дозе 5 мг (106 и 104 мкг/мл соответственно). Следовательно, меньшая дозировка в модифицированном препарате дает такой же пик, как и большая – в обычном. Кроме того, наблюдалась большая «компактность» действия модификации – площадь под фармакокинетической кривой при использовании микронизированной дозы 3 мг – 568 мкг х ч/л, при применении обычного в дозе 5 мг – 746 мкг х ч/л. Это означает, что риск гипогликемии в первом случае меньше.
По условиям протокола конечными точками были как уровень глюкозы натощак и постпрандиально, так и степень компенсации СД, оцененная по содержанию HbA1c и С–пептида, и частота гипогликемических состояний. Оказалось, что к концу наблюдения степень компенсации в группах больных не различалась – при применении обычного глибенкламида уровень HbA1c составил 7,5%, а модифицированного – 7,4%. Немаловажно, что количество нежелательных лекарственных реакций, в первую очередь, гипогликемий было незначительным и не возрастало в группе пациентов, получавших микронизированный препарат. «Глибенкламидовая» стратегия лечения остается одной из популярных в мире, и на ее основе создаются и проверяются различные новые схемы сахароснижающей терапии, в том числе комбинированные [14]. Учитывая расширяющиеся показания для начала терапии препаратами сульфонилмочевины, достоинства формы глибенкламида с микронизированной субстанцией для титровки дозы очевидны. Во многом ответственность за неадекватность фармакотерапии лежит на препаратах, дозировку которых либо трудно подобрать, либо ей нелегко управлять [15].
В мультицентровом сравнительном исследовании в течение 12 месяцев лечения у 425 пациентов с СД 2 типа микронизированный глибенкламид продемонстрировал высокую безопасность [16]. Что касается сравнения с обычным глибенкламидом (по результатам других исследований) число гипогликемий было меньшим на 5–7%. Это и вполне объяснимо – максимальная дозировка в вышеназванном исследовании составляла 10,5 мг микронизированного препарата, а для того, чтобы добиться равного результата по контролю гликемии в других исследованиях с обычной формой препарата, пришлось использовать глибенкламид в дозе до 20 мг в сутки.
Одной из трудностей, которую следует преодолеть, считается зависимость всасывания от величины рН. Известно, что слабые кислоты, к числу которых относится и глибенкламид, лучше всасываются при более низких значениях рН. Вместе с тем ощелачивающее действие панкреатического сока существенно тормозит всасывание препарата. А следовательно, какая–то часть вещества будет разрушена. Значительно меньше подвергается разрушительному действию щелочной рН микронизированный глибенкламид (возможно, вследствие лучшей дисперсии и более интенсивного всасывания) [17]. Полнота всасывания, прогнозируемое высвобождение исключительно важны не только для контроля постпрандиальной гликемии, но и для оказания экстрапанкреатических эффектов глибенкламида.
Период полуэлиминации (Т0,5) глибенкламида составляет около 10 ч, следовательно, время установления равновесной концентрации препарата в крови (как правило, 5 х Т0,5) – 2 суток. Уже в течение этого времени имеется возможность убедиться в начальной эффективности выбранной дозы препарата. Степень связывания глибенкламида с белками плазмы крови, как и всех препаратов сульфонилмочевины, высокая. Активной является свободная, не связанная с белком, фракция препарата, а связанная выполняет роль своеобразного «депо», из которого постепенно происходит высвобождение глибенкламида. Связывание происходит достаточно интенсивно, поэтому риск гипогликемических состояний при лечении невысок. Метаболизация в печени идет с участием системы цитохрома Р 450, в результате чего образуются неактивные в фармакологическом отношении соединения (активность 1/40 – 1/400 от таковой глибенкламида). Они в одинаковом соотношении удаляются с желчью и мочой, причем повреждающего эффекта на печень и почки не оказывают. Микронизация ни в коей мере не влияет на метаболические превращения глибенкламида.
Мы не ставили своей задачей осветить хорошо известные механизмы действия глибенкламида, его клиническую эффективность, поскольку работ на эту тему публикуется предостаточно. Следует заметить, однако, что практически во всех доказательных исследованиях последнего десятилетия, выполненных с этим препаратом, использовалась его микронизированная форма. Применение микронизированного глибенкламида должно стать правилом, обеспечивающим достижение результата на основании совокупности следующих возможностей:
J постоянство всасывания вне зависимости от колебаний рН содержимого верхних отделов тонкого кишечника;
J облегченное титрование дозировки;
J контроль эффективности и безопасности уже на ранних этапах лечения;
J возможность эффективного применения меньших, чем в случае немикронизированного препарата, дозировок, что сохраняет шанс на более длительную «службу» глибенкламида в качестве как средства монотерапии, так и в сочетании с другими пероральными сахароснижающими препаратами;
J реализация позитивных внепанкреатических эффектов глибенкламида за счет максимально полного поступления в системный кровоток.









Литература
1. Lennernas H., Abrahamsson B. The use of biopharmaceutic classification of drugs in drug discovery and development: current status and future extension // J. Pharm. Pharmacol. – 2005;57(3):273–85.
2. Sweetman S.C. Martindale: The complete drug reference. – Pharmaceutical Press, London, 2002.
3. Lobenberg R., Amidon G. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system; new scientific approaches to international regulatory standards // Eur. J. Pharm. Biopharm. – 2000;50:3–12.
4. http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/drugbank/cgibin/getCard.cgi?CARD=APRD00233.txt
5. Nokhodchi A. The effect of type and concentration of vehicles on the dissolution rate of a poorly soluble drug from liquisolid compacts // J. Pharm. Pharmauceut. Sci. – 2005;8(1):18–25.
6. Rogers T.L., Nelsen A.C., Hu et al. J. A novel particle engineering technology to enhance dissolution of poorly water soluble drugs: spray–freezing into liquid // Eur. J. Pharm. Biopharmac. – 2002;54:271–280.
7. Bartsch S.E., Abberger T., Griesser U.J. Melt granulation of solid dispersions –granulation mechanism, tableting and dissolution behavior // Abstr. 17th Congress of the Austrian Pharmaceutical Society 24. –26. 04. 2003 in Graz.
8. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика – М.: Литтера, 2005. – 288с.
9. Dastmalchi S., Garjani A., Maleki N. et al. Enhancing dissolution, serum concentrations and hypoglycemic effect of glibenclamide using solvent deposition technique // Pharm. Pharmaceut. Sci. – 2005;8(2):175–181.
10. Kumar R., Gupta R.B., Betageri G.V. Formulation, characterization, and in vitro release of glyburide from proliposomal beads // Drug. Deliv. – 2001;8(1):25–27.
11. Lobenberg R., Kramer J., Shah V.P. et al. Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: dissolution behavior of glibenclamide // Pharm. Res. – 2000;17(4):439–444.
12. Carlson R.F., Isley W.L., Ogrinc F.G., Klobucar T.R. Efficacy and safety of reformulated, micronized glyburide tablets in patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus: a multicenter, double–blind, randomized trial // Clin Ther. – 1993;15(5):788–96.
13. Luna B., Feinglos M. Oral agents in the management of type 2 diabetes mellitus // Am. Pharm. Physician. – 2001;63:1747–1756.
14. Kimmel B., Inzucchi S.E. Oral agents for type 2 diabetes: an update // Clin. Diab.,2005;23(2):64–76.
15. Del Prato S., Pulizzi N. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus // Metabolism. – 2006;55(Suppl 1):S20–27.
16. Wolffenbuttel B.H. Repaglinide––a new compound for the treatment of patients with type 2 diabetes // Neth. J. Med. – 1999;55(5):229–34.
17. Wei H., Lobenberg R. Biorelevant dissolution media as a predictive tool for glyburide a class II drug // Eur. J. Pharm. Sci. – 2006;29(1):45–52.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak