Новые аспекты действия глимепирида у больных сахарным диабетом 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 03.06.2007 стр. 933
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Новые аспекты действия глимепирида у больных сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2007. №11. С. 933

По данным ВОЗ, в настоящее время во всех странах мира насчитывается более 175 млн. больных диабетом. Экспертная оценка распространенности сахарного диабета позволяет считать, что к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн., а к 2025 г. – 300 млн. больных сахарным диабетом, из которых 80–90% приходится на больных диабетом 2 типа (рис. 1).

По данным ВОЗ, в настоящее время во всех странах мира насчитывается более 175 млн. больных диабетом. Экспертная оценка распространенности сахарного диабета позволяет считать, что к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн., а к 2025 г. – 300 млн. больных сахарным диабетом, из которых 80–90% приходится на больных диабетом 2 типа (рис. 1).
Увеличение распространенности и заболеваемости сахарным диабетом сопровождается, несмотря на применение новых технологий и лекарственных препаратов, высокой инвалидизацией и ранней летальностью вследствие сосудистых осложнений диабета.
Последние годы ознаменовались расшифровкой механизмов патогенеза сосудистых осложнений диабета, в котором определенная роль отводится окислительному стрессу, гликированию белков, активизации полиолового пути обмена глюкозы, протеинкиназы С, дисфункции эпителия, нарушению липидного обмена, инсулиновой резистентности и др. Однако главным фактором их патогенеза и пусковым механизмом многих дополнительных механизмов развития сосудистых осложнений является хроническая гипергликемия. Значимость хронической гипергликемии в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета 1 и 2 типа подтверждена классическими исследованиями DCCT (1993) и UKPDS (1998).
С учетом этого первостепенной задачей лечения сахарного диабета 2 типа является достижение компенсации, под которой подразумевается не только достижение целевых показателей состояния углеводного, но и липидного обмена, а также АД. В соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации (2005) целью лечения сахарного диабета является достижение нижеследующих показателей.
А) гликемического контроля:
– гликемия натощак – 5,0–7,2 ммоль/л;
– постпрандиальная гликемия – <10,0 ммоль/л;
– гликированный гемоглобин (HbA1c) – <7,0%;
Б) содержания липидов:
– триглицериды – <1,7 ммоль/л;
– холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – <2,6 ммоль/л;
– холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) – >1,1 ммоль/л;
В) артериальное давление – <130/80 мм рт.ст.
Следует учесть, что первоочередной задачей лечения сахарного диабета является достижение указанного показателя содержания HbA1c в крови. Определение содержания гликогемоглобина в крови проводится 1 раз в квартал, а в случае стабильного и компенсированного течения диабета – 1 раз в полгода. Более «жесткой» целью лечения диабета является достижение уровня HbA1c до нормальных показателей – <6% (референс значение для HbA1c – 4–6%). Вторым по значимости критерием компенсации углеводного обмена является уровень гликемии натощак и постпрандиальной гликемии (1–2 часа после приема пищи). Далее следует показатель содержания триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПВП, а также показатели АД.
Составляющими компонентами лечения сахарного диабета 2 типа являются диета, физическая активность, обучение больного, самоконтроль и контроль углеводного обмена, медикаментозная терапия пероральными сахароснижающими препаратами, которая представлена секретогенами (сульфонилмочевинные и препараты–производные аминокислот), бигуанидами (метформин), ингибиторами a–глюкозидаз (акарбоза), глитазонами или тиазолидиндионами.
Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) представляют основную группу лекарств, применяемых для лечения сахарного диабета 2 типа, которые относятся к секретогенам инсулина и основное их сахароснижающее действие связано со стимуляцией образования и высвобождения инсулина из b–клеток островков поджелудочной железы. Механизм инсулинстимулирующего действия ПСМ обусловлен цепью следующих друг за другом действий, которые начинаются с их комплексирования с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b–клеток, что сопровождается изменением активности К–АТФ–азы, закрытием калиевых каналов (К–АТФ – зависимые каналы) и повышением отношения уровней АТФ/АДФ в цитоплазме, приводя к деполяризации мембраны. Это в свою очередь способствует открытию вольтажзависимых Са2+ каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+– зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате которого происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II.
Мишенью действия ПСМ являются АТФ–чувствительные калиевые каналы, которые состоят из рецептора к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140 кДа (SUR)] и специфического белка – (KIR6.2).
Все ПСМ имеют определенные недостатки, которые не позволяют во всех случаях добиться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и на протяжении суток. Последнее связано с тем, что пик действия любого препарата сульфонилмочевины и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой – к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы (особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи).
Кроме того, длительное применение ПСМ приводит к истощению функции b–клеток поджелудочной железы, что сопровождается ухудшением компенсации сахарного диабета, значительной гипергликемией, которая, в свою очередь, усиливает имеющуюся при сахарном диабете 2 типа инсулинорезистентность (вторичная инсулинорезистентность), приводя к необходимости более раннего применения инсулинотерапии для компенсации сахарного диабета.
Определенная неудовлетворенность врачей и больных при применении ПСМ стимулировала исследования для получения новых препаратов, которые в большей степени удовлетворяли бы требованиям, предъявляемым к препаратам, применяемым для лечения сахарного диабета 2 типа. Результатом таких исследований явилась разработка новых препаратов короткого действия, максимум действия которых совпадает с постпрандиальной гипергликемией. Помимо этого, получены лекарственные формы известных препаратов (гликлазида и глипизида), обладающие пролонгированным действием. Пролонгирование действия этих препаратов обусловлено использованием технологий, замедляющих скорость всасывания препарата из кишечника. Кроме того, к большому удовлетворению эндокринологов для лечения сахарного диабета типа 2 был предложен глимепирид (Глемаз). Это препарат сульфонилмочевины, обладающий эссенциальным пролонгированным действием и низкой терапевтической дозой (1–4 мг в сутки) по сравнению с другими ПСМ. Эти отличия позволили отнести Глемаз к третьему поколению (генерации) препаратов сульфонилмочевины.
Клиницистам давно известно, что сахароснижающее действие ПСМ варьирует в значительном диапазоне, в связи с чем было высказано предположение о некоторых различиях в молекулярных механизмах действия препаратов этой группы.
Изучение молекулярных механизмов действия ПСМ позволило получить данные, проливающие свет на процессы взаимодействия различных стимуляторов секреции инсулина и показывающие, что секретогены инсулина, несмотря на идентичный окончательный эффект, проявляющийся в усилении секреции и высвобождения инсулина из b–клеток, осуществляют это действие через вовлечение в соответствующий процесс различных белковых и сигнальных молекул.
АТФ–чувствительные калиевые каналы присутствуют во многих тканях (b–клетки островков поджелудочной железы, сердце, скелетная мускулатура и мозг). В регуляции их функции участвуют АТФ, АДФ, Мg2+ и фосфатидилинозитол бисфосфат. Они являются первичными структурами, взаимодействующими с различными секретогенами инсулина, и представляют собой комплекс, включающий рецептор 1 к сульфонилмочевине – белок с молекулярной массой 140 кДа (SUR1, в настоящее время называется АВСС8) и специфический белок – так называемый внутренний очиститель калиевых каналов, или ректифицирующая субъединица KIR6.2. SUR1 является белком, состоящим из 1581 аминокислотного остатка. Ген, кодирующий рецептор SUR1 (или АВСС8), локализуется на хромосоме 11р15.1 и относится к семейству АТФ–связывающих кассетных белков (белки АВС), имеющий 17 трансмембранных доменов (TMД) с двумя нуклеотидсвязывающими участками – NBF–1 и NBF–2, которые специфически комплексируются с Mg2+АДФ/АТФ. Высокая степень экспрессии гена SUR1 имеется в островках поджелудочной железы и мозге. АТФ–чувствительные каналы представляют собой как бы два белка – SUR1 и KIR6.2, которые коэкспрессируются вместе. Локус KIR6.2 располагается внутри гена SUR1, т.е. на той же 11р15.1 хромосоме. Общепризнано, что стимулирующее влияние препаратов сульфонилмочевины осуществляется через комплексирование этих препаратов с SUR1 рецепторами. До последнего времени не было полного представления о локализации рецепторов SUR1 на мембране b–клетки (т.е. на ее внутренней или наружной поверхности). Определенная ясность в этом вопросе получена благодаря исследованиям D. Bataille и соавт. (2003), которые, используя in vitro три различных модели, установили, что сульфонилмочевинные препараты свободно и непосредственно комплексируются со связывающими местами, локализованными на клеточной поверхности b–клетки, т.е. сульфонилмочевинные препараты не поступают во внутрь клетки для их взаимодействия с соответствующими рецепторами
АТФ–чувствительные калиевые каналы «собираются–конструируются» из двух различных субъединиц: рецептора сульфонилмочевины, который принадлежит к семейству АТФ–связывающих кассет, и субъединиц калиевых каналов (KIR6x), образуя поры и регуляторную субъединицу. Клонированы три изоформы рецептора сульфонилмочевины: SUR 1 – высокоаффинный рецептор и SUR2 и SUR3 – низкоаффинные рецепторы. SUR2A рецепторы, которые раньше назывались как рецепторы SUR2, являются белком, состоящим из 1545 аминокислотных остатков и 68% аминокислотных остатков, идентичны с белками SUR1. Идентифицированы несколько вариантов SUR2A рецепторов, одним из которых является SUR2B, отличающийся от SUR2A 42 аминокислотными остатками С–терминального конца. Если рецептор SUR2A экспрессируется преимущественно в сердце и мышцах, то SUR2B – в других тканях. Структурно калиевые каналы в различных тканях неодинаковы по составляющим субъединицам. Так, в b–клетках островков поджелудочной железы и глюкозочувствительных нейронах гипоталамуса они состоят из SUR1/KIR6.2; в мышце сердца и скелетных мышцах – из SUR2A/KIR6.2; в гладкомышечных клетках – из SUR2B/KIR6.2 и из SUR2B/KIR6.1 – в сосудистых гладкомышечных К+ каналов (так называемых КNDP каналов, или нуклеозиддифосфат–активируемые К+ каналы).
Исследования на животных с отсутствием гена KIR6.2 (так называемые «нокаутированные мыши» KIR6.2 KO, у которых их КATP–чувствительные каналы в b–клетках не содержат субъединицу KIR6.2) показали, что у таких мышей отсутствует стимуляция секреции инсулина в ответ на глюкозу или толбутамид [T. Miki и соавт., 1998].
E. Brekardin и соавт. (1999) установили, что способность различных препаратов cульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, толбутамид и меглитинид ) ингибировать калиевые каналы (SUR1/KIR6.2 и SUR2B/KIR6.2) была в 3–6 раз выше, чем их аффинность к комплексированию с этими рецепторами. Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного их четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на «канальном комплексе», который представлен октометрической структурой (SUR/KIR6x)4.
Все сульфонилмочевинные препараты стимулируют секрецию инсулина посредством комплексирования с рецепторами SUR1, но их аффинность к указанному рецептору различна.
Открытие и закрытие АТФ–чувствительных калиевых каналов, а следовательно, инициация секреции инсулина и ее ингибирование обеспечиваются комплексированием АТФ с различными субъединицами калиевых каналов. Связывание АТФ с карбокси–терминальным доменом KIR6.2 стабилизирует диссоциацию SUR1 и KIR6.2, вызванную глибенкламидом, и способствует закрытию калиевых каналов. Комплексирование АТФ с NBF–1 и Mg2+ АДФ с NBF–2 на SUR1 вызывает открытие калиевых каналов.
Несмотря на то, что глибенкламид и глимепирид оказывают стимулируюшее влияние на секрецию инсулина посредством закрытия АТФ–чувствительных калиевых каналов, механизм этого влияния имеет определенные отличия. Константы скорости ассоциации у глимепирида в 2,2–3 раза, а скорости диссоциации – в 8–10 раз выше, чем у глибенкламида [G. Muller и cоавт., 1994]. Эти данные свидетельствуют о том, что сродство глимепирида к рецептору сульфонилмочевины в 2–3 раза ниже, чем у глибенкламида. Помимо этого, глибенкламид комплексируется с полипептидом рецептора, имеющим мол.м – 140 кДa, тогда как глимепирид – с полипептидом того же рецептора, но имеющего молекулярную массу – 65 кДa, который обозначен как SURX. Проведенные дополнительные исследования показали, что глибенкламид, помимо основного комплексирования с полипептидом 140 кДа, также специфически комплексируется с белками с молекулярной массой 40 и 65 кДа [F.M. Aschcroft и F.M. Gribble, 2000]. Это позволило высказать предположение о том, что глибенкламид также может комплексироваться с белком SURX, хотя аффинность к такому компексированию у него значительно ниже, чем у глимепирида. Все указанное позволяет считать, что белки–мишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и глимепирида различны: для глибенкламида – SUR1, для глимепирида – SURX. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно, процессы синтеза и высвобождения инсулина в b–клетке поджелудочной железы.
Данные о влиянии различных препаратов сульфонилмочевины на показатели сердечно–сосудистой деятельности и на закрытие АТФ–чувствительных калиевых каналов вообще и в сердечной мышце, в частности, могут иметь клиническое значение, особенно в условиях ишемии миокарда (ИБС), часто встречающейся у больных сахарным диабетом 2 типа. АТФ–чувствительные калиевые каналы играют исключительную роль в так называемом «ишемическом прекондиционировании», который представляет собой защитный механизм миокарда в условиях сублетальной ишемии, предохраняющий снижение поступления кислорода в ткани миокарда во время повторных ишемических эпизодов. При изучении «ишемического порога» глибенкламида у больных сахарным диабетом было показано, что введение глибенкламида при «парных» нагрузках достоверно снижает устойчивость миокарда к «ишемическому прекондиционированию». Это влияние глибенкламида было косвенно подтверждено и в исследованиях А.А. Александрова и соавт. (2002). Изучая влияние глимепирида на состояние «ишемического порога» сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с коронарной болезнью сердца. Было установлено, что терапия глимепиридом по сравнению с другими ПСМ, приводит к достоверному улучшению показателей «ишемического порога» у больных сахарным диабетом 2 типа с ИБС. Показатели нагрузочного теста после терапии глимепиридом в течение месяца были достоверно лучше, чем до его назначения (на фоне приема других препаратов сульфонилмочевины) и через месяц после его отмены. Возврат к исходной антидиабетической терапии сопровождался снижением «ишемического порога», и наблюдаемые изменения показателей функции сердца не были связаны с изменением степени компенсации углеводного обмена у обследованных больных.
По всей видимости, именно этим можно объяснить выводы многоцентрового исследования DIGAMI (Diabetes Mellitus Insulun–Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) относительно достоверного снижения частоты внезапной смерти и летальности от повторного инфаркта у больных, получавших инсулиновую терапию, по сравнению с другой группой больных, которым продолжалась терапия ПСМ. Отмена же приема сульфонилмочевинных препаратов у больных с инфарктом миокарда и применение инсулинотерапии сопровождалась более выраженным и благоприятным прогнозом для таких больных.
Со времени применения ПСМ для лечения сахарного диабета 2 типа не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии ПСМ. В лаборатории, руководимой G. Muller, в течение многих лет проводятся исследования в этом направлении. Изучая in vitro и in vivo влияние глимепирида, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 часов после приема перечисленных препаратов, было установлено, что глимепирид в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающей активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение между двумя экстремальными показателями. Кривые динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови при применении указанных препаратов сульфонилмочевины были практически идентичными, однако при определении коэффициента среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови эти показатели не были одинаковыми (глимепирид – 0,03; гликлазид – 0,07; глипизид – 0,11 и глибенкламид – 0,16). Различие было следствием более низкой секреции инсулина: у глимепирида средний уровень инсулина в плазме 0,6 мкЕД/мл, у гликлазида – 1,3; у глипизида – 1,6 и глибенкламида – 3,3 мкЕД/мл [G. Muller, 2000]. Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии.
Препараты сульфонилмочевины имеют в той или иной степени выраженности периферический эффект, но этот эффект более выражен у глимепирида. Периферическое действие глимепирида обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ–4 (в меньшей степени ГЛЮТ–2) и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. По сообщению J.E. Pessin et al. (1999), глимепирид увеличивает в плазматической мембране адипоцитов количество ГЛЮТ–4 в 3–3,5 раза, а инсулин – в 7–8 раз. Кроме того, глимепирид вызывает дефосфорилирование ГЛЮТ–4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин–3–фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза). Глимепирид, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности гликогенсинтазы до 45–50% от максимального эффекта инсулина [A. Haupt и соавт., 2002]. Одновременно активность глицерин–3–фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35–40% максимального влияния инсулина. Глимепирид угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФ–специфической фосфодиэстеразы.
Представленные данные свидетельствуют о том, что глимепирид обладает как центральным действием (секретогенный эффект), так и периферическим действием (синтез гликогена и липидов на периферии).
Целью нашего исследования являлось изучение влияния глимепирида.
Материал и методы
Обследовано 30 больных (7 мужчин и 23 женщины) в возрасте 39–67 лет (в среднем – 55,53±10,54 лет), страдающих сахарным диабетом 2 типа с длительностью болезни от 2 мес. до 8 лет и у 2 больных – впервые выявленный (в среднем длительность сахарного диабета составила 2,82 года); у всех больных имелась избыточная масса тела (88,23±9,56 кг); ИМТ составлял 29,28±2,74. У 25 больных отмечено повышение АД – гипертензия 1–3 ст.; у 16 больных – ИБС; у 10 больных – атеросклероз аорты и у 11 больных – атеросклероз сосудов головного мозга; у 9 больных – жировой гепатоз.
После обследования 16 больным была назначена терапия глимепиридом в суточной дозе 1 мг; 7 больным – в суточной дозе 2 мг и 6 больным в суточной дозе – 3 мг, 1 больному – в суточной дозе 0,5 мг. Указанную дозу препарата больные получали в один прием – утром, сразу перед завтраком.
Вторая группа обследованных (контрольная или группа сравнения) была представлена 30 больными сахарным диабетом 2 типа, находящимися в течение 3 месяцев на диетотерапии.
Эффективность клинического применения препарата глимепирид оценивалась по динамике компенсации сахарного диабета, для чего проводилось определение содержания гликозилированного гемоглобина (до начала терапии и через 3 месяца непрерывного лечения), уровня гликемии натощак и через два часа после приема пищи, частоты случаев кетоацидоза и гипогликемических состояний, а также содержания иммуннореактивного инсулина (ИРИ) и С–пептида в сыворотке крови обследованных больных. С целью оценки функциональной активности b–клеток на фоне терапии глимепиридом проводилось определение содержания С–пептида в сыворотке крови.
Степень выраженности инсулинорезистентности до и после проведенного лечения определялась по индексу или коэффициенту инсулинорезистентности (КИ), определяемому по формуле:
КИ = гликемия натощак х ИРИ
25
Функциональная активность b–клеток (ФАБ) определялась методом НОМА, предложенной D.S. Matthews и соавт. (1985), где
ФАБ = ИРИ (мкЕД/мл) х 20
Глюкоза (ммоль/л) – 3,5
Кроме того, изучалось влияние глимепирида на липидный обмен, для чего проводилось определение общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, как до, так и через 3 месяца применения терапии глимепиридом. Изучалось также содержание креатинина, мочевины, печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ), калия, натрия в сыворотке крови в период лечения глимепиридом.
У обследованных больных проводилось определение следующих показателей: общая железосвязывающая способность сыворотки крови, содержание железа в сыворотке крови, процент насыщения железом, уровень ферроксидазной активности церуллоплазмина в сыворотке крови, содержание a–токоферола, активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозилированного гемоглобина, содержание глюкозы в крови, содержание триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, ТБК–реактивных продуктов (содержание малонового диальдегида) и диеновых конъюгатов, а также иммуннореактивного инсулина и С–пептида в сыворотке крови как до, так и через 3 и более месяцев лечения глимепиридом или диетотерапией.
Результаты и обсуждение
Интересным является выявленный нами факт, что если исходное содержание a–токоферола в сыворотке крови у обследованных больных сахарным диабетом 2 типа находится в пределах нормальных значений, то после проведенного лечения глимепиридом его содержание увеличивается, что является свидетельством повышения одного из компонентов эндогенной антиоксидантной системы.
Показатели состояния углеводного обмена у больных, получающих терапию глимепиридом или диетой, представлены в таблице 1.
Лечение глимепиридом больных сахарным диабетом 2 типа способствовало достоверному снижению как гликемии натощак, так и содержанию гликозилированного гемоглобина в крови, тогда как под влиянием диетотерапии отмечалось достоверное снижение только гликемии. Результаты наших исследований совпадают с данными S.N. Davis (2004), который указывает на выраженный сахароснижающий эффект глимепирида и при статистически достоверном снижении частоты гипогликемий. Применение глимепирида у больных мусульман и соблюдающих пост в период Рамадана частота гипогликемий оставалась такой же, как и в периоды до и после Рамадана (The Glimepiride in Ramadan, 2004). Особенностью применения глимепирида в период Рамадана заключается в том, что прием препарата был перенесен с утренних часов на вечернее время.
Состояние компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии глимепиридом или диетой сопровождалось улучшением показателей функции b–клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в таблице 2.
Улучшение показателей состояния углеводного обмена у обследуемых больных, находящихся на терапии глимепиридом, сопровождалось достоверным снижением содержания ИРИ в сыворотке крови с 19,14±8,7 до 14,58±7,95 мкЕД/мл (р=0,01) при одновременном недостоверном повышении уровня С–пептида в сыворотке крови (c 3,07±1,14 до 3,38±0,91 нг/мл; р=0,1). Полученные данные свидетельствует о том, что под влиянием глимепирида отмечается некоторое его стимулирующее влияние на функцию b–клеток островков поджелудочной железы, что проявляется повышением уровня С–пептида в сыворотке крови, при одновременном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови, что, по нашему мнению, является отражением нарушения конверсии проинсулина в С–пептид, как своеобразная компенсаторная реакция островкового аппарата поджелудочной железы на снижение потребности в инсулине на периферии.
У больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа и находящихся на диете, отмечено незначительное увеличение уровня С–пептида в сыворотке крови (с 2,61±1,48 до 2,72±0,94 нг/мл; p=0,92) при статистически достоверном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови (от 17,3±9,46 до 14,34±6,30 мкЕД/мл; p=0,01), что является свидетельством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину.
Определение индекса инсулинорезистентности (ИИР) у обследуемых нами больных показало, что в процессе терапии глимепиридом отмечалось статистически достоверное снижение ИИР, значение которого до терапии глимепиридом составило 7,18, а через 3 месяца терапии – 4,37 (p=0,007). Это, по нашему мнению, отражает степень поддержания гомеостаза глюкозы у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от исходной компенсации углеводного обмена и механизмов, с помощью которых состояние углеводного обмена, близкое к нормальному, удается поддерживать на протяжении длительного времени. Следует отметить, что у больных, находящихся на диетотерапии, также отмечается статистически значимое снижение инсулинорезистентности.
Функциональная активность b–клеток (ФАБ) как на терапии глимепиридом, так и на диетотерапии практически не изменяется (при очень незначительном ее увеличении в группе глимепирида).
Полученные нами данные о влиянии глимепирида на функциональную активность b–клеток и инсулинорезистентность соответствуют недавно опубликованным результатам R.C. Tsunekawa и соавт. (2003), которые у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии глимепиридом наблюдали статистически значимое снижение инсулинорезистентности через 8 и 12 недель от начала лечения, тогда как функциональная активность b–клеток увеличивалась, но это изменение функции островкового аппарата поджелудочной железы было статистически не достоверным.
У больных, получавших терапию глимепиридом, в процессе лечения изучалось также и состояние липидного обмена (табл. 3).
Как видно из данных, представленных в таблице 3, содержание общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови под влиянием терапии глимепиридом снизилось, но достоверное изменение отмечено только в отношении триглицеридов, которые, как считается в настоящее время, обладают более выраженным атерогенным влиянием по сравнению с холестерином. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности повысился, хотя это повышение было статистически недостоверным. Однако следует иметь в виду, что исходное содержание холестерина липопротеидов высокой плотности у обследованной группы больных было в пределах нормы. Наши данные в отношении влияния глимепирида на липидный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа находятся в соответствии с полученными данными [T. Tsunekawa и соавт., 2003], где при изучении влияния глимепирида у 29 больных сахарным диабетом 2 типа также наблюдалось умеренное статистически недостоверное снижение липидов в сыворотке крови. Следует отметить, что авторы, наряду с изменением липидного обмена и инсулинорезистентности под влиянием глимепирида наблюдали снижение ингибитора 1 типа активатора плазминогена и фактора некроза опухоли–a, которые являются значимыми факторами риска развития ангиопатий у больных сахарным диабетом.
Показатели перекисного окисления липидов у больных, находящихся на терапии глимепиридом, представлено в таблице 4.
Как видно из данных таблицы 4, на терапии глимепиридом отмечается четкая тенденция к снижению перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует достоверное снижение концентрации малонового диальдегида, тогда как содержание диеновых конъюгатов практически не изменяется.
Активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы у больных сахарным диабетом 2 типа в процессе лечения глимепиридом представлены в таблице 5.
Из данных, представленных в таблице 5, видно, что в процессе лечения активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы достоверно увеличивается, что, естественно, положительно сказывается на общем антиоксидантном потенциале организма. На терапии глимепиридом отмечается достоверное снижение содержания малонового диальдегида, и с учетом повышения активности ферментов антиоксидантной системы можно считать, что у больных сахарным диабетом 2 типа под влиянием терапии глимепиридом наблюдается значительное снижение выраженности окислительного стресса, который, как известно, играет значительную роль в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений.
У больных, находящихся на диете, отмечалось умеренное снижение уровня малонового диальдегида с 0,64±0,19 до 0,55±0,14 мкмоль/мл (p=0,118); диеновых конъюгатов с 70,5±18,5 до 60,0±16,0 нмоль/мл (p=0,063); супероксиддисмутазы с 8,83±4,7 до 6,63±0,68 ед. акт./г Hb (0,364); активности каталазы с 514,2±74,08 до 518,0±75,87 мкмоль Н2О2/мг Hb (р=0,877) и a–токоферола с 15,67±2,6 до 14,3±3,29 мкг/мл (p=0,041). У больных, находящихся на диетотерапии, несмотря на умеренное снижение уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, отмечается снижение активности всех ферментов антиоксидантной защиты, включая эндогенный уровень a–токоферола, свидетельствующее об общем ухудшении антиоксидантного статуса в организме.
Эти данные наглядно показывают, что на терапии глимепиридом наблюдается более выраженное снижение показателей перекисного окисления липидов при значительном повышении активности ферментов антиоксидантной защиты. Более того, на диетотерапии содержание эндогенного a–токоферола снижается, тогда как на терапии глимепиридом происходит повышение его концентрации в сыворотке крови, что является еще одним свидетельством о наличии у глимепирида свойств, влияющих на повышение активности антиоксидантной системы организма.
На терапии глимепиридом улучшалось общее самочувствие больных. Достоверно снижалось содержание глюкозы и почти на 1% – уровень гликозилированного гемоглобина в крови. Наблюдаемое улучшение гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа под влиянием терапии глимепиридом происходит на фоне статистически достоверного (p=0,001) увеличения содержания иммуннореактивного инсулина при одновременном повышении уровня С–пептида в сыворотке крови. Полученные данные свидетельствуют о повышении функциональной активности b–клеток островков поджелудочной железы, что является не только результатом стимуляции их функции глимепиридом, но, вероятно, и следствием снижения перекисного окисления липидов и повышения активности ферментов антиоксидантной защиты в мембранах клеток, включая b–клеточный аппарат островков поджелудочной железы. Это следует рассматривать как положительное влияние глимепирида на функцию поджелудочной железы в долговременном плане, что способствует сохранению ее функции в последующем.
Наряду с перечисленным у больных сахарным диабетом 2 типа, получавших лечение глимепиридом, отмечалось снижение массы тела с 80,23±9,92 до 79,4±9,56 кг. Одновременно у леченных больных отмечается уменьшение индекса массы тела с 29,280±2,74 до 29,01±2,63 кг/м2 при одновременном умеренном уменьшении отношения объема талии к объему бедер с 0,88±0,06 до 0,87±0,05 (p=0,01).
Кроме того, терапия глимепиридом способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови, что является важным аргументом для выбора лекарственных средств при лечении сахарного диабета 2 типа, которые обладают не только выраженным сахароснижающим действием, но также и влиянием на ликвидацию дислипидемии, являющейся одним из компонентов патогенеза сосудистых осложнений диабета.
Выводы
Проведенное исследование показывает, что глимепирид обладает еще одним, не менее важным влиянием на перекисное окисление липидов и состояние активности ферментов антиоксидантной защиты. При лечении глимепиридом отмечается достоверное снижение малонового диальдегида, являющегося объективным показателем перекисного окисления липидов. Повышение эндогенного уровня a–токоферола, активности каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы является важным фактором, направленным на снижение выраженности окислительного стресса, постоянно имеющегося при сахарном диабете. Однако уменьшение содержания малонового диальдегида в сыворотке крови наблюдается на фоне менее выраженного изменения содержания диеновых конъюгатов.
Стойкая компенсация сахарного диабета наблюдаемых нами больных сопровождалась снижением содержания глюкозы и HbA1c в крови при одновременном увеличении уровня циркулирующего С–пептида и снижении ИРИ в сыворотке крови. Следует указать, что все полученные результаты о положительных эффектах глимепирида наблюдались нами у обследованных больных на фоне снижения массы тела и умеренном уменьшении отношения объема талии к объему бедер.
Все перечисленное свидетельствует о необходимости более широкого использования в лечебной практике для лечения больных сахарным диабетом 2 типа глимепирида, который должен стать препаратом первого выбора из всех препаратов сульфонилмочевины для больных, имеющих избыточную массу тела.







Литература
1. Александров А.А., Бондаренко И.З., Кухаренко С.С. и др., Сахароснижающие сульфаниламиды и «ишемический порог» сердца у больных сахарным диабетом типа 2 с коронарной болезнью сердца // Сахарный диабет – 2002 – №4(17) – С. 18–22
2. American Diabetes Association: Clinical Practice recommendations// Diabetes Care – 2005 – V0l. 28 – Suppl. 1 – P. S1–S79
3. Ashcroft F.M., Gribble F.M., Tissue–specific effects of sulfonylurea. Lessons from studies of cloned KATP channels // J Diabetes Complic – 2000 – Vol. 14 – P. 192–196
4. Bataille D., Longuet C., Salazar G., Virsolvy A., The sulphonylurea binding site is located at the b–cell surface // Diabetologia – 2003 – Vol. 46 – Suppl. 2 – P. A280
5. Davis S.N., The role of glimepiride in the effective management of type 2 diabetes // J Diabetes Compl – 2004 – Vol. 18 – P/ 367–376
6. Haupt A., Kausch C., Dahl D. et al., Effect of glimepiride on insulin–stimulated glycogen syntesis in cultured human skeletal muscle cells // Diabetes Care – 2002 – Vol. 25 – P. 2119–2132
7. Miki T., Nagashima K., Tashiro F. et al., Defective insulin secretion and enchanced insulin action in KATP channel–deficient mice // Proc Natl Acad Sci – 1998 – Vol. 98 – P. 10402–10406
8. Muller G., Geisen K., Satoh Y., Different interaction of glimepiride and glibenclamide with the b–cell sulfonylurea receptor. I. Binding characteristics // Biochem Biophys Acta – 1994 – Vol. 1191 – P. 267–277
9. Muller G., The molecular mechanism of insulin–mimetic/sensitizing activity of antidiabetic sulfonylurea drug amaryl // Mol Med – 2000 – Vol. 6 – P. 907–933
10. Pessin J. E., Thurmond D. C., Elmendorf J. S. et al., Molecular basis of insulin–stimulated GLUT4 vesicle trafficking // J. Biol. Chem. – 1999. – Vol. 1999. – Vol. 274. – P. 2593–2596
11. The Dlimepride in Ramadan (GLIRA) StudyGroup., The efficacy and safety of glimepiride in management of type 2 diabetes in muslim patients dueing Ramadan // Diabetes Care – 2004 – Vol. 28 – P. 421–422
12. Tsunekawa R.C., Hayashi T., Suzuki Y. et al., Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 subjects // Diabetes Care – 2003 – Vol. 26 – P. 285–289


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak