Новые возможности лечения диабетических осложнений

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 09.08.2012 стр. 996
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Строков И.А., Фокина А.С. Новые возможности лечения диабетических осложнений // РМЖ. 2012. №20. С. 996

Осложнения сахарного диабета (СД) возникают в результате непосредственного действия гипергликемии (невропатия, ретинопатия, нефропатия, микроангиопатия), их формирование зависит от длительности ее периода. В последние десятилетия стремительно растет число больных СД («эпидемия СД»), происходит «омоложение» СД 2–го типа, продолжительность жизни больных в условиях гипергликемии увеличивается. В этой связи, несмотря на все достижения диабетологии, связанные с контролем уровня тощаковой, постпрандиальной гликемии и гликогемоглобина, осложнения СД становятся одной из основных проблем для практических врачей.

По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется 3,2 млн смертей, связанных с осложнениями СД. Длительное время существовала точка зрения о необходимости достижения целевых цифр гликемии у наблюдаемого больного для предотвращения и лечения поздних осложнений СД. Несколько исследований, основанных на больших выборках больных с длительно текущим СД, поставили под сомнение верность такого утверждения. Во всяком случае, снижение уровня HbA1c до значений 6,4–6,9% не отразилось на риске развития инфаркта миокарда или инсульта [7,8,25]. Многолетнее ведение больных СД в состоянии, близком к эугликемии, снижает риск осложнений СД, возможно, из–за действия механизма «гипергликемической» памяти [34]. Хороший контроль СД является приоритетным при лечении больных с данным заболеванием, но ясно, что необходимо дополнительное лечение, которое будет препятствовать развитию осложнений СД и уменьшать их проявления.
В 2001 г. американский ученый Майкл Браунли в статье, опубликованной в журнале Nature, обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза диабетической полиневропатии (ДПН) [21]. Он выделил конкретные механизмы нарушения метаболизма глюкозы, возникающие в первую очередь из–за действия свободного радикала супероксида на структуры митохондрий, которые приводят к поражению нервных волокон и сосудов микроциркуляторной системы. В 2003 г. коллектив немецких и американских ученых опубликовал результаты экспериментальных исследований, развивающих теорию М. Браунли, которая приняла окончательную стройную форму. Была показана возможность дополнительного влияния на метаболические нарушения при ДПН через активацию фермента транскетолаза с помощью тиамина [32]. В 2005 г. М. Браунли обобщил результаты экспериментальных и клинических исследований патогенеза поздних осложнений СД в Бентингской лекции [22].
Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах при ДПН ведущую роль играет не обусловленная гипергликемией активация полиолового пути обмена глюкозы, а блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов ее обмена, в частности глюкозо–6–фосфата и глицеральдегид–3–фосфата. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого количества AGEs (Advanced Glicated End products или конечных продуктов гликирования), что приводит к нарушению эндотелийзависимых реакций и функции структур нервных клеток, например аксоплазматического тока. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация специальных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов – супероксидом. Именно оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне слабости собственной антиоксидантной системы (снижение содержания антиоксидантных ферментов), ответственен за нарушение обмена глюкозы в цитоплазме клеток.
Эту теорию поддерживают факты, подтверждающие зависимость сроков развития ДПН у больных СД от полиморфизма определенных генов. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутаз и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [41,50]. Уменьшения метаболических нарушений в клетках различных органов при СД можно достичь путем коррекции оксидативного стресса, например с помощью антиоксидантов, или снижая содержание промежуточных продуктов утилизации глюкозы с помощью тиамина. Тиамин является единственным активатором фермента транскетолазы, который выводит промежуточные продукты обмена глюкозы через пентозофосфатный шунт [32].
В 1929 г. голландский врач Х. Эйкман (Ch. Eijkman) получил Нобелевскую премию за открытие причины болезни бери–бери, при которой выявлялась тяжелая полиневропатия, – недостаток тиамина (витамина В1). Тиамин широко используется многие десятилетия для лечения различных заболеваний периферической нервной системы [3–5]. Основным недостатком применявшихся соединений тиамина являлась их низкая биодоступность при приеме внутрь, обусловленная разрушением водорастворимых тиаминов тиаминазами кишечника. Всасывание высоких доз водорастворимых производных тиамина происходит путем пассивной диффузии, поэтому отсутствует дозозависимый эффект в результате включения механизмов насыщения. Поступление водорастворимого тиамина в цитоплазму недостаточно вследствие плохого проникновения через липидные слои клеточных мембран. Этих недостатков лишены жирорастворимые соединения тиамина, которые дозозависимо всасываются в кишечнике, не разрушаются тиаминазами и легко проникают в цитоплазму через клеточные мембраны [19,29]. Учитывая, что эффективным является только лечение достаточно большими дозами тиамина с достижением его высокой концентрации в крови и цитоплазме клеток, жирорастворимые тиамины имеют несомненные преимущества по сравнению с их водорастворимыми аналогами [57].
Жирорастворимые тиамины открыты в 1954 г. в Японии. Это произошло при нагреве свежего чесночного экстракта в щелочной среде с добавлением тиамина. Из содержащегося в чесноке аллицина и тиамина возникло термостабильное жирорастворимое производное витамина В1. Создано много различных жирорастворимых тиаминов, вся их группа получила название «аллитиамины». В лабораториях компании Sankyo был синтезирован жирорастворимый тиамин (бенфотиамин – S–benzoylthiamine–O–monophosphate), который после перорального приема обладал наибольшей биодоступностью по сравнению с другими жирорастворимыми производными тиамина и имел прекрасную безопасность [28,30]. Бенфотиамин лучше других аллитиаминов проникает в периферические нервы. Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и водорастворимых тиаминов показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах и более длительное время сохраняется в организме [19,47].
Бенфотиамин реализует свой эффект за счет действия на различные механизмы формирования патологических состояний, увеличивает активность транскетолазы – фермента, регулирующего углеводный обмен, что нормализует содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы за счет активации пентозофосфатного шунта [52]. Активность транскетолазы может значительно увеличиваться при введении больших доз бенфотиамина. При этом уменьшаются активность протеинкиназы С и продукция эндотелиальной синтетазы оксида азота и эндотелина–1, снижается транскрипция ядерного фактора kВ (NFkB). Важным при введении бенфотиамина является уменьшение содержания в цитоплазме клеток метилглиоксаля, который реагирует со свободными аминогруппами белков, приводя к образованию конечных продуктов избыточного гликирования (AGEs) [53]. AGEs ответственны за формирование клеточной дисфункции, развитие воспалительных процессов и патологии сосудистой стенки. Также бенфотиамин уменьшает изменения, связанные с активацией полиолового пути утилизации глюкозы, в первую очередь обусловленные истощением содержания антиоксидантного фермента восстановленного глютатиона и накоплением сорбитола [17]. Бенфотиамин существенно улучшает состояние эндотелиальных клеток за счет нормализации их реплицирования и снижения в них активности процессов апоптоза [14,44,49], ингибирует действие фосфатаз, ответственных за гибель клеток эндотелия при гипергликемии [27]. За счет активации транскетолазы в эритроцитах и гломерулярном аппарате бенфотиамин защищает почки от поражения из–за высокой гликемии и предотвращает развитие диабетической нефропатии [11,39]. Содержание AGEs в почках, сетчатке, седалищном нерве и плазме увеличено в 2–4 раза и может быть нормализовано при использовании бенфотиамина [35].
Дефицит тиамина отмечается у многих больных с ДПН [54]. Синдром нарушения всасывания приводит к снижению содержания тиамина в плазме и клетках после оперативных вмешательств на желудке и кишечнике, вследствие чего развивается полиневропатия [37]. Во всех случаях, когда в плазме и цитоплазме содержание тиамина снижено, назначение препаратов, содержащих бенфотиамин, приводит к уменьшению клинических проявлений полиневропатии, улучшению состояния больных.
Важно отметить роль другой нейротропной субстанции – пиридоксина (В6) в блокировании образования конечных продуктов гликирования (AGEs) на этапе «позднего гликозилирования». Пиридоксин участвует в синтезе ключевых нейромедиаторов – серотонина и норадреналина, также в белковом обмене. Комплексное применение бенфотиамина и пиридоксина создает предпосылки для наиболее эффективного восстановления функции периферических нервов. Поскольку обе субстанции блокируют КПГ, то препарат Мильгамма композитум (100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина) можно по праву считать представителем нейротропных блокаторов КПГ.
Важным для клиницистов, использующих в своей практике препараты, содержащие бенфотиамин, является отсутствие сообщений о каком–либо его взаимодействии с другими лекарственными веществами. Кроме того, в литературе нет указаний на возможность токсического действия используемых больших доз бенфотиамина (до 600 мг).
Бенфотиамин применяют для лечения поздних осложнений СД, что базируется на результатах экспериментальных исследований и данных контролируемых клинических испытаний. В 1996 г. было доказано, что большие дозы бенфотиамина способны ингибировать образование AGEs в клетках у экспериментальных животных и человека [20]. В 2001 г. выявлено действие бенфотиамина на образование AGEs в периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом и показано, что бенфотиамин снижает содержание метилглиоксаля [49]. Бенфотиамин уменьшает гипоперфузию и улучшает оксигенацию тканей, восстанавливает эндотелийзависимую вазодилатацию и ингибирует апоптоз [15]. При обследовании больных СД 2–го типа обнаружено, что прием бенфотиамина предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции в кровеносных сосудах и оксидативного стресса после приема жареной пищи, содержащей большое количество AGEs. В 2003 г. в эксперименте показана способность бенфотиамина активировать транскетолазу, уменьшать содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы, переводя их в пентозно–эритрозный шунт [32]. Несмотря на то, что не отмечено достоверного снижения активности транскетолазы при СД по сравнению с нормой, назначение тиамина привело к активации данного фермента в 2,5 раза. В настоящее время бенфотиамин является основным патогенетическим лекарственным средством для лечения поздних осложнений СД.
Эффективность препарата Мильгамма композитум исследована у больных ДПН, получавших его по 1 драже 3 раза/сут. в течение 6 нед. После курса лечения достоверно снизилась выраженность всех тестируемых позитивных невропатических симптомов (боль, онемение, парестезии, зябкость), улучшились вибрационная чувствительность и автономная иннервация (уменьшение тахикардии, латенции, увеличение вариабельности сердечного ритма, амплитуды вызванного кожного симпатического ответа) [2]. Достоверное улучшение функции соматических и автономных нервов начиналось с 3–й нед. лечения [1,6].
В исследовании BEDIP (BENfotiamine in the treatment of DIabetic Polineuropathy) в течение 3 нед. 20 больных СД с ДПН получали бенфотиамин в дозе 400 мг, 20 больных – плацебо. На фоне приема бенфотиамина значительно уменьшались клинические проявления полиневропатии, в первую очередь боль [33]. Результаты исследования показывают, что даже непродолжительная терапия бенфотиамином способна улучшить состояние больных с ДПН.
В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании BENDIP (BENnfotiamine in DIabetic Polineuropathy) 1–я группа (55 пациентов) с ДПН получала 300 мг бенфотиамина в сутки, 2–я (57 больных) – 600 мг бенфотиамина, 3–я (53 больных) – плацебо [48]. Позитивная невропатическая симптоматика (уменьшилось количество жалоб на боль, жжение, онемение, ощущения покалывания иголками и «ползание мурашек») наблюдалась при использовании доз 300 и 600 мг бенфотиамина. Значительное уменьшение неврологических симптомов полиневропатии (сила мышц, рефлексы, чувствительность) на 6–й нед. по сравнению с фоновым уровнем наблюдалось в 1–й и 2–й группах, достоверно отличаясь от группы плацебо, но эффективность дозы 600 мг была более высокой (p<0,033). Интересно с точки зрения выбора суточной дозы лекарственного препарата исследование, в котором большая группа больных СД 1–го и 2–го типа (1154 пациента) получала различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы данного препарата 300 мг/сут. оказалась достоверно выше, чем 150 мг/сут. по влиянию на неврологический дефицит.
Определенный ориентир в возможности применения бенфотиамина с профилактической целью для предупреждения развития поздних осложнений СД дает пилотное исследование 9 пациентов с СД 1–го типа, не имевших никаких поздних осложнений данного заболевания, которые в течение 28 дней получали одновременно бенфотиамин (300 мг 2 раза/сут.) и α–липоевую кислоту (600 мг 2 раза/сут.) [26]. На фоне лечения отмечено увеличение активности фермента транскетолазы в 2–3 раза, что привело к снижению содержания внутриклеточных AGEs и уменьшению гексозоаминового пути утилизации глюкозы. Кроме того, исследование подчеркнуло целесообразность одновременного применения у больных СД препаратов α–липоевой кислоты и бенфотиамина, каждый из которых действует на различные механизмы нарушенного метаболизма при ДПН.
При СД развитие патологии в системе микроциркуляции является определяющей причиной развития ретинопатии и снижения зрения, вплоть до полной слепоты. Диабетическая ретинопатия ассоциируется с увеличением содержания в сетчатке AGE и активацией протеинкиназы С как показателей формирования оксидативного стресса. В результате у больных СД слепота наступает в 25 раз чаще, чем в общей популяции. В экспериментальных работах Е. Белтрамо и соавт. [12,13] показано, что изменения клеток сетчатки возникают в результате гликирования белков экстрацеллюлярных отложений и могут быть уменьшены при использовании бенфотиамина. Обнаружено, что его использование снижает выраженность апоптоза в клетках сетчатки и уменьшает в них содержание AGEs [14,38]. В эксперименте показано, что бенфотиамин блокирует основные механизмы формирования клеточной патологии при гипергликемии и препятствует развитию ретинопатии [32]. Бенфотиамин способен уменьшать в клетках сетчатки выраженность процессов апоптоза, который усилен при гипергликемии, и предотвращать его развитие [14,16]. Результаты этих исследований показывают, что бенфотиамин и пиридоксин (Мильгамма композитум) могут применяться для предотвращения или задержки дебюта и прогрессирования микроциркуляторных нарушений в сетчатке больных СД.
Низкое содержание тиамина в плазме у больных СД приводит к снижению активности транскетолазы и активности пентозофосфатного пути утилизации промежуточных продуктов метаболизма глюкозы, что является основанием для развития клеточной патологии при СД. Снижение плазменного содержания тиамина обнаружено в экспериментальных работах на крысах со стрептозотоциновым СД и в клинических исследованиях (Essex UK Study) у больных СД 1–го и 2–го типа, что связывают с высоким почечным клиренсом тиамина [10,11]. Считается, что в условиях гипергликемии активация гексозаминового пути гликолиза приводит к нарушению функции транспортеров, обеспечивающих повторное поглощение тиамина в проксимальных почечных трубочках [27]. Исследования, проведенные у больных СД 1–го типа, показали снижение уровня тиамина в плазме у 86% пациентов (p<0,001) по сравнению со здоровыми людьми, причем выделение тиамина с мочой было достоверно больше (p<0,004) у пациентов с микроальбуминурией по сравнению с пациентами, ее не имевшими [11]. Авторами сделан вывод о том, что нарушение поддержания уровня тиамина почками может быть фактором риска раннего развития патологии почек при СД. Возможность лечения нарушений выделения тиамина почками с помощью приема бенфотиамина (Мильгамма композитум) имеет отчетливые перспективы.
Дефицит тиамина, что доказано измерением уровня концентрации транскетолазы в эритроцитах, возникает у больных с хронической почечной недостаточностью. Это вызывает у данной группы больных развитие полиневропатии [37]. Показано, что назначение бенфотиамина больным даже с терминальной почечной недостаточностью приводит к повышению концентрации тиамина дифосфата и активности транскетолазы в эритроцитах. При исследовании 40 больных СД 2–го типа выявлено, что бенфотиамин при приеме в дозе 300 мг/сут. в течение 12 нед. достоверно уменьшает незначительно увеличенную экскрецию белков с мочой [14]. Голландские врачи в рамках доказательной медицины изучили влияние приема бенфотиамина в дозе 300 мг 3 раза/сут. на тяжелые нарушения функции почек у больных СД 2–го типа и не получили выраженного улучшения экскреции протеинов [16]. Возможно, что на далеко зашедшей стадии диабетической нефропатии применение бенфотиамина не может улучшить функцию гломерулярного аппарата.
С точки зрения перспектив применения препарата Мильгамма композитум интересны результаты экспериментального исследования, в котором мышам с СД вводили большие дозы бенфотиамина и показали уменьшение оксидативного стресса в миокарде левого желудочка, причем сократительная способность миокарда улучшалась [24,56]. В другом исследовании диабетической кардиомиопатии, вызванной высокой гипергликемией, подтверждено, что бенфотиамин уменьшает диастолическую дисфункцию, снижает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует процессам поражения сердца и дилатации левого желудочка [16]. Эти данные открывают новые перспективы по использованию бенфотиамина при лечении больных СД.
Использование препарата Мильгамма композитум, содержащего высокие терапевтические дозы бенфотиамина и пиридоксина, обосновано действием препарата на патогенетические механизмы формирования поздних осложнений при СД. Многочисленные исследования в рамках доказательной медицины показали клиническую эффективность препарата Мильгамма композитум при ДПН, ретинопатии и нефропатии.

Литература
1. Верткин А.Л., Городецкий В.В. Преимущества бенфотиаминсодержащих препаратов в лечении диабетической полинейропатии // Фарматека. 2005. № 10. С. 1–6.
2. Садеков Р.А., Данилов А.Б., Вейн А.М. Лечение диабетической полиневропатии препаратом Мильгамма 100 // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. № 9. С. 30–32.
3. Строков И.А., Строков К.И., Альбекова Ж.С. Бенфотиамин в клинической практике // Лечащий врач. 2009. № 11. С. 56–61.
4. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А. Применение высоких доз витаминов группы В в неврологии // Трудный пациент. 2009. № 10. С. 17–22.
5. Строков И.А., Строков К.И., Альбекова Ж.С. Тиамин и бенфотиамин в лечении поздних осложнений сахарного диабета // Доктор.Ру. 2009. № 6. Ч. 2. С. 14–18.
6. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии // Клиническая фармакология и терапия. 2003. № 2. С. 6–9.
7. ACCORD. Effect of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N Engl J Med. 2008.Vol. 358. P. 2545–2559.
8. ADVANCE. Intensive blood glucose control and vasculareoutcomesin patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008.Vol. 358. P. 2560–2572.
9. Alkhalaf A., Klooster A., van Oeveren W. et al. A double–blind, randomized, placebo–controlled clinical trial on benfotiamine treatment in patients with diabetic nephropathy // Diabetes Care. 2010. Vol. 33 (7). Р. 1598–1601.
10. Antonysunil A., Perkins B., Krolewski A. et al. Thiamine status and risk of early renal function decline in type 1 diabetic patients // Diabetologia. 2008. Vol. 51. Р. 98.
11. Babaei–Jadid R., Karachalias N., AhmedmN. et al. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high–dose thiamine and benfotiamine // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 2110–2120.
12. Beltramo E., Pomero F., Allione A. et al. Pericyte adhesion is impaired on extracellular matrix produced by endothelial cells in high hexose concentrations // Diabetologia. 2002. Vol. 45. P. 416–419.
13. Beltramo E., Buttiglieri S., Pomero F. et al. A study of cappollary pericyte viability on extracellular matrix produced by endothelial cells in high glucose // Diabetologia. 2003. Vol. 46. P. 409–415.
14. Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S. et al. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose // Diabetes Metab. Res. Rev. 2004. Vol. 20. P. 330–336.
15. Beltramo E., Berrone E., Tarallo S. et al. Thiamine and benfotiamine normalize apoptosis of human retinal pericytes on high glucose extracellular matrix // Diabetologia. 2008. Vol. 51. Suppl. 1. Р. 97 (abstr).
16. Beltramo E., Nizheradze K., Berrone E. et al. Thiamine and benfotiamine prevent appoptosis induced by high glucose–conditioned extracellular matrix in human retinal pericytes // Diabetes Met Res. Rev. 2009. Vol. 25 (7). Р. 647–658.
17. Berrone E., Beltramo E., Solimine C et al. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. P. 9307–9313.
18. Bitsch R. Biovailability assessment of the lipophilic benfotiamine as compared to a water–soluble thiamin derivative // Ann. Nutr. Metab. 1991. Vol. 35. P. 292–296.
19. Booth A.A., Khalifah R.G., Hudson B.G. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end–products: comparison witn aminoguanidine // Biochem Biophys Res Comm. 1996. Vol. 220. P. 113–119.
20. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813–820.
21. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1615–1625.
22. Ceylan–Isik A.F., Wu S, Li Q. et al. High–dose benfotiamine rescues cardiomyocyte contractile dysfunction in streptozotocin–induced diabetes mellitus // J.Appl Phisiol. 2006. Vol. 100. P. 150–156.
23. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009.Vol. 360. P. 129–139.
24. Du X., Edelstein D., Brownlee M. Oral benfotiamine plus alfa–lipoic acid normalises complication–causing pathways in type 1 diabetes // Diabetilogia. 2008. Vol. 51. P. 1930–1932.
25. Du Y., Kowluri A., Kem T.S. PP2A contributes to endothelial death in high glucose: inhibition by benfotiamine // Am J PhysiolRegul Integr Comp Physiol. 2010. Vol. 299 (6). Р. 1610–1617.
26. Fujiwara M. Allithiamine and its properties // J. Nutr. Sci Vitaminol (Tokyo). 1967. Vol. 22. P. 57–62.
27. Gadau S., Emanueli C., Van Linthous S. et al. Benfotiamine accelerates the healing of ischaemic diabetic limbs in mice through protein kinase B/Akt–mediated potentiation of angiogenesis and ingibition of apoptosis // Diabetologia. 2006. Vol. 49. P. 405–420.
28. Greb A., Bitsch R. Comporative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 36. P. 216–221.
29. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. // Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents expirimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003. Vol. 9. P. 1–6.
30. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy – a three–week randomized, controlled pilot study (BEDIP study) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 43. P. 71–77.
31. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.F. et al. 10–year follow–up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008.Vol. 359. P. 1577–1589.
32. Karachalias N., Babaei–Jadidi R., Rabbani N. et al. Increased protein damage in renal glomeruli, retina, nerve, plasma and urine and its prevention by thiamine and benfotiamine therapy in a rat model of diabetes // Diabetologia. 2010. Vol. 53 (7). Р. 1506–1516.
33. Katare R.G., Caporali A., Oikawa A. et al. Vitamin B1 analog benfotiamine prevents diabetes–induced diastolic dysfunction and heart failure through Akt/Pim–1–mediated survival pathway // Circ. Heart Fail. 2010. Vol. 3 (2). P. 294–305.
34. Koike H., Misu K., Hattori N. et al. Postgastrectomy polyneuropathy with thiamine deficiency // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 2001. Vol. 71. P. 357–362.
35. La Selva M., Beltramo E., Pagnozzi F. et al. Thiamine corrects delayed replication and decreased production of lactate and advanced glycation endproducts in bovine retinal and umbilical vein endothelial cells cultured under high–glucose conditions // Diabetologia. 1996. Vol. 39. P. 1263–1268.
36. Larkin J.R., Thornalley P.J. High glucose causes a decrease in expression of thiamine transporters in human proximal tubule epithelial cells in vitro // Diabetologia. 2008. Vol. 51. Р. 97.
37. Leibson C.L., Rocca W.A., Hanson V.A. et al. Risk of dementia among persons with diabetes mellitus: a population–based cohort study // Am. J. Epidemiol. 1997. Vol. 145. P. 301–308.
38. Nikitin A.G., Chudakova D.A., Strokov I.A. et al. Leu54Phe and Val762Ala polymorphisms in the poly(ADP–ribose)polymerase–1 gene are associated with diabetic polyneuropathy in Russian type 1 diabetic patients // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 79 (3). P. 446–452.
39. Pomero F., Molinar Min A., La Selva M. et al. Benfotiamine is similar to thiamine in correcting endothelial cell defects induced by high glucose // Acta Diabetol. 2001. Vol. 38. P. 135–138.
40. Rabbani N., Alam S.S., Riaz S. et al. High–dose thiamine therapy for patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: a randomised, double–blind placebo–controlled pilot study // Diabetologia. 2009. Vol. 52. Р. 208–212.
41. Schmidt J. Wirksamkeit von benfotiamin bei diabetischer neuropathie – breite anwendungsbeobachtung unterstreicht praxisbenefit // Der KaSSENARZT, Helt. 2002. Vol. 14/15. P. 40–43.
42. Schreeb K.H., Freudenthaler S., Vormfelde S.V. et al. Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfotiamine and thiamine mononitrate // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. Vol. 52. P. 773–788.
43. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo–controlled clinical trial // Exp. Clin. Endocrinil. Diabetes. 2008. Vol. 116. P. 1–6.
44. Stracke H., Hammes H.P., Werkmann K. et al. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats // Exp. Clin. Diabetes. 2001. Vol. 109. P. 330–336.
45. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type I diabetes: a population–based case–control study // Acta Diabetol. 2003. Vol. 40. Suppl. 2. P. 375–379.
46. Thornalley P.J. Glioxalase 1. Structure, function, and a critical role in the enzymatic defence against glycation // Biochem. Soc. Trans. 2003. Vol. 31. P. 1343–1348.
47. Thornalley P.J. The potential role of thiamine (vitamin B1) in diabetic complications // Curr. Diabetes Rev. 2005. Vol. 1. P. 287–298.
48. Thornalley P.J., Jahan I., Ng R. Suppression of the accumulation of triosephosphates and increased formation of methylglyoxal in human red blood cells during hyperglycaemia by thiamine in vitro // J.Biochem. 2001. Vol. 129. P. 543–549.
49. Thornalley P.J., Babaei–Jadidi R., Al Ali H. et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease // Diabetologia. 2007. Vol. 50. P. 2164–2170.
50. Wu S., Ren J. Benfotiamine alleviates diabetes–induced cerebral oxidative damage independent of advanced glycation end–product, tissue factor and TNF–alpha // Neurosci Lett. 2006. Vol. 394. P. 158–162.
51. Ziems M., Netzel M., Bitsch I. Biokinetic parametrs and metabolism of S–benzoylthiamine–O–monophosphate // BioFactors. 2000. Vol. 11. P. 109–110.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak