Опыт применения препарата «Небидо» у больных с возрастным андрогенным дефицитом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 14.12.2006 стр. 1896
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Моргунов Л.Ю. Опыт применения препарата «Небидо» у больных с возрастным андрогенным дефицитом // РМЖ. 2006. №26. С. 1896

Необычайный интерес, проявляемый исследователями к проблеме возрастного андрогенного дефицита, связан прежде всего с его широкой распространенностью. Направление, изучающее синдром частичного возрастного андрогендефицита у мужчин, иначе называемый андропаузой, является стремительно развивающейся отраслью медицины. Известно, что от 40 до 50 лет примерно 7% мужчин страдает гипогонадизмом, от 60 до 80 лет – 20%, старше 80 лет – уже 35%. Согласно данным исследований, проведенных в США, гипогонадизмом страдают почти 5 млн. человек, а получают заместительную терапию лишь 5% из них [1]. В возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона составляет около 60% от его среднего уровня в возрасте 20 лет, а свободного – лишь 20%. Такая разница в уровнях фракций объясняется возрастанием у пожилых людей содержания глобулина, связывающего половые стероиды (примерно на 1,6% в год), что приводит к относительному увеличению связанной формы тестостерона. Однако несмотря на снижение уровня общего тестостерона с возрастом у мужчин, у большинства из них он не доходит до показателей истинного гипогонадизма (менее 12 нмоль/л). Кроме того, идет параллельное снижение количества эстрадиола, увеличивается уровень белков, связывающих гормоны, поэтому с каждым годом жизни проблемы усугубляются. Поэтому существующие мнения о необходимости заместительной гормональной терапии у мужчин нередко меняются, а порою и оспариваются. Тем не менее рекомендации, опубликованные Международным обществом по изучению проблем пожилых мужчин и касающиеся вопросов терапии андрогенного дефицита мужчин, успешно претворяются в практику [2].

К сожалению, отсутствие универсальных клинических маркеров затрудняет диагностику андрогендефицита. Наиболее достоверным биохимическим маркером является свободный тестостерон, однако его определение является чрезвычайно трудоемкой методикой. Как правило, его определяют расчетным методом на основании данных общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, измеренного в нмоль/л. Клинические симптомы андрогенного дефицита могут маскироваться сопутствующей соматической патологией. Тем не менее его диагностика у пожилых мужчин должна осуществляться максимально широко.
Тестостерон, как известно – важнейший половой гормон, отвечающий за здоровье и активность мужчины на протяжении всей жизни. Вместе с дигидротестостероном, андростендионом и их метаболитами он создает тонус центральной нервной системы, подкорковых образований, поддерживая функциональную активность половых желез и обеспечивая копулятивную функцию. При его недостатке развиваются сердечно–сосудистые заболевания, ожирение, атеросклероз, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа, остеопения и остеопороз, анемия, сухость кожи, снижение мышечной массы и силы, эректильная дисфункция, а также вегетативные расстройства, к которым относятся колебания уровня артериального давления, кардиалгии, головокружения, повышенная потливость, внезапная гиперемия лица и шеи и пресловутые «приливы». Действия тестостерона в некоторых органах проявляются после периферического превращения тестостерона в эстрадиол, который затем связывается с эстрогенными рецепторами в ядрах клеток–мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, головного мозга, костей и клеток Лейдига).
В основе снижения продукции тестостерона лежат уменьшение его синтеза клетками Лейдига вследствие ухудшения кровоснабжения тестикулярной ткани, а также уменьшение на их поверхности количества рецепторов к лютеинизирующему гормону, возникающие и прогрессирующие с возрастом [3]. С возрастом уменьшаются и размеры гипофиза, тем самым нарушается нейрорегуляторное звено синтеза тестостерона. МРТ головного мозга, выполненная у 153 мужчин в возрасте от 50 до 70 лет, показало прогрессивное уменьшение размеров гипофиза, начиная с 56 лет. Более чем у 80% пациентов с возрастной андрогенной недостаточностью отмечается хороший ответ при введении хорионического гонадотропина (ХГЧ), выражающийся в повышении эндогенного синтеза тестостерона клетками Лейдига [4].
Однако в литературе, касающейся спортивной медицины, есть данные, которые указывают на возможные ограничения применения препаратов ХГЧ. Продолжительность инъекций ХГЧ должна ограничиваться лишь очень малым количеством недель. Если ХГЧ принимается атлетами много недель да еще в очень высоких дозах, то возможно развитие гипофункции половых желез. По мнению Б. Филипс, прием ХГЧ должен ограничиться периодом в три недели, с паузой, по меньшей мере 6 месяцев. ХГЧ можно применять, например, в течение 2–3 недель в середине лечения и в течение 2–3 недель в конце. Следует помнить, что длительный прием ХГЧ подавляет выработку организмом гонадотропинов на длительное время, поэтому препараты следует применять лишь короткое время. Кроме того, при приеме ХГЧ возможно развитие побочных эффектов (чувство дурноты, увеличение массы тела, желудочно–кишечные расстройства).
Немалую роль в развитии андрогенной недостаточности играют роль и другие причины, поскольку показано, что у мужчин с сопутствующей соматической патологией уровень тестостерона в крови ниже, чем у здоровых мужчин того же возраста [5,6]. Помимо физиологических факторов, к гипогонадизму может приводить прием некоторых медикаментов (гипотензивные средства, снотворные, нейролептики, глюкокортикоиды, противоязвенные препараты, антиаллергены), которые часто назначают пожилым, усиливая связанное с возрастом снижение уровня свободного тестостерона.
Происходящие вследствие дефицита тестостерона у мужчин изменения по решению рабочего совещания Австрийского общества урологов (1994 г.) было предложено назвать «частичным андрогендефицитом пожилых мужчин», или синдромом PADAM (partial androgen deficiency in aging male). В последнее время отечественные авторы все больше склоняются к термину «возрастной гипогонадизм».
Последствия возрастного гипогонадизма подтверждаются рядом серьезных исследований. Работа, выполненная польскими учеными, в которой изучалась корреляция между уровнем свободного тестостерона в группе пациентов с подтвержденным на коронарографии атеросклеротическим поражением коронарных артерий и в группе здоровых мужчин, установила достоверно низкий уровень тестостерона у пациентов с андрогендефицитом [7]. При этом уровень триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с дефицитом тестостерона был статистически значимо выше, чем у здоровых, а показатели общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) практически не различались. Исследование W. Barud. с соавт [8] также выявило положительную корреляцию между уровнем тестостерона и холестерина ЛПВП. Следовательно, низкая концентрация тестостерона играет безусловную роль в патогенезе атеросклероза.
Не подлежит сомнению роль ожирения в развитии сердечно–сосудистой патологии. Причиной же дефицита андрогенов при ожирении является вырабатываемый белой жировой тканью лептин, стимулирующий секрецию гонадотропин–рилизинг гормона [9]. Резистентность центральных структур к лептину у больных ожирением приводит к нарушению ритма секреции гонадотропин–рилизинг–гормона, что может являться еще одной причиной развития гипогонадотропного гипогонадизма.
Возрастной дефицит андрогенов вносит свой вклад в развитие остеопении и остеопороза. С 40–летнего возраста у мужчин начинается физиологическая потеря костной массы. В начале происходит незначительная потеря – 0,3–0,5% в год. При развитии синдрома PADAM у мужчин потеря костной массы ускоряется до 2 и даже 3% в год (в зависимости от локализации костей), продолжаясь в таком темпе до 75–80 лет. Гистоморфометрическая гетерогенность гипогонального остеопороза у мужчин может отражать постепенный переход от остеокласт– до остеобластзависимых потерь массы кости с течением времени. Дефицит тестостерона может также уменьшать секрецию кальцитонина и нарушать синтез кальцитриола [10]. Несмотря на то, что более эффективно препятствуют росту маркеров метаболизма все же эстрогены, тестостерон оказывает самостоятельное действие на костную ткань, стимулируя периостальный рост кости, причем степень их влияния зависит от чувствительности андрогеновых рецепторов на остеокластах [11]. Андрогены ингибируют действие интерлейкина–6 [12].
Трудно переоценить роль гипогонадизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты Массачусетского исследования по изучению старения мужчин, изучавшего распространенность нарушений половой функции в общей популяции и у больных сахарным диабетом, установили взаимосвязь между уровнями свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и риском развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. Проспективное наблюдения за 1709 мужчинами в возрасте 40–70 лет в течение 7–10 лет выявило риск развития сахарного диабета типа 2, равный 1,58 при снижении уровня свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (3,9 нг/дл) и, соответственно, 1,89 для снижения ГСПС на 1 стандартное отклонение (15,8 нмоль/л) [13]. При наличии у обследованных сахарного диабета такое его осложнение, как эректильная дисфункция, отмечено у более чем 55% пациентов. Риск возникновения эректильной дисфункции при сахарном диабете типа 2 наблюдается в 3 раза чаще, чем в основной популяции [14]. Распространенность андрогендефицита у больных сахарным диабетом 2 типа составляет до 75% [15].
У мужчин любого возраста андрогены играют значительную роль в индукции поведения согласно принадлежности полу, управляют сексуальным поведением, а также влияют на эрекцию и либидо. Этот механизм связан с деятельностью исключительно андрогеновых рецепторов. Снижение уровня тестостерона приводит к снижению либидо и потенции. Нормальный уровень тестостерона способствует высвобождению дофамина в преоптической области как в фазе копуляции, так и в предшествующей стадии возбуждения. Этот механизм определяется выработкой под воздействием тестостерона оксида азота, влияющего на выброс дофамина [12].
В настоящее время считается доказанной отрицательная обратная связь между уровнем тестостерона и хроническими депрессиями. При лечении препаратами тестостерона пациентов с андрогенным дефицитом отмечены значительное улучшение настроения и исчезновение депрессивного синдрома [16].
Распространенность гипогонадизма достаточно высока. По данным разных авторов, она может достигать от 10 до 35% (рис. 1) [17]. Исследование, проведенное в США, в котором приняли участие 890 мужчин, продемонстрировало прогрессивное увеличение с возрастом частоты выявления низкого уровня общего тестостерона и индекса свободного тестостерона (соотношение тестостерон/глобулин, связывающий половые стероиды) [18].
Таким образом, не вызывает сомнений вопрос о возможности назначении пациентам с андрогендефицитом заместительной терапии препаратами тестостерона. При этом рассматриваются два вопроса: безопасность препарата и выбор его лекарственной формы. Широкое внедрение в практику заместительной гормональной терапии ограничено существующим мифом о негативном влиянии тестостерона на предстательную железу, особенно у пожилых мужчин. Не менее противоречивым остается мнение об отрицательном воздействии андрогенов на липидный спектр, хотя вышеуказанные исследования не подтверждают этого. Что же касается влияния заместительной андрогенной терапии на предстательную железу, то рядом работ показано, что четкой зависимости состояния простаты в пожилом возрасте от уровня тестостерона не установлено. Заместительная терапия тестостероном не способствует развитию доброкачественной гиперплазии и рака простаты, поскольку целью лечения является поддержание лишь физиологического уровня содержания гормона в крови[18].
Известно, что тестостерон подвергается метаболизму в печени и быстро разрушается в ней, следовательно, при его приеме внутрь требуются высокие дозы. Таким образом, в качестве лекарственной терапии используют модифицированные аналоги гормона и формы для его парентерального введения. Пути введения препарата следующие: пероральный, трансдермальный и инъекционный. Не умаляя значения отдельных лекарственных средств, отметим некоторые неудобства их применения. Пероральная форма представлена тестостерона ундеканоатом. Препарат имеет короткий период полувыведения, не создает гиперконцентраций, однако суммарно около 6 часов в сутки уровень тестостерона на фоне приема препарата не превышает 12 нмоль/л (при норме 12–33 нмоль/л). Кратность приема составляет 3 раза в сутки, что создает ряд неудобств для пациента. Последнее время широкое распространение получили пластыри и гели с тестостероном. Однако их применение также имеет ряд ограничений. Для большинства пациентов возникает дискомфорт из–за невозможности принять душ после нанесения препарата в течение нескольких часов (снижение концентрации препарата), что во многом изменяет их привычки. Наш опыт говорит о том, что четверть всех пациентов нарушают режим назначенного лечения, забывая о ежедневном нанесении геля, что приводит к нестабильности концентрации тестостерона в крови. Существующие буккальные формы тестостерона широкого применения в практике не нашли.
В нашем исследовании мы применяли инъекционную форму тестостерона ундеканоата, полученного при этерификации природного тестостерона в 17b–позиции. Этот препарат известен в нашей стране под названием «Небидо». Он был разработан для долговременного повышения сывороточной концентрации тестостерона у мужчин до физиологического уровня. Одна ампула содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл масляного раствора (касторового масла). Показанием к применению явился лабораторно подтвержденный гипогонадизм (уровень общего тестостерона ниже 12 нмоль/л). Противопоказания при применении «Небидо» такие же, как и для любой другой формы тестостерона: андрогензависимая карцинома предстательной железы, злокачественное новообразование молочной железы у мужчин; гиперкальциемия как маркер злокачественного роста опухолей; существующая или имеющаяся в анамнезе опухоль печени; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Применялась следующая методика введения: вводилось по 1000 мг тестостерона ундеканоата за одну инъекцию, интервал между первой и второй инъекциями составил 6 недель. последующие интервалы между инъекциями – 12 недель. Содержимое одной ампулы препарата вводилось глубоко в ягодичную мышцу очень медленно в течение около 1 минуты. Соблюдение этого правил свело к минимуму неприятные ощущения, связанные с введением «Небидо». Исследование проводилось в течение 30 недель.
Всего в нашем исследовании приняли участие 42 пациента в возрасте от 59 до 72 лет (средний возраст 65,5±7,0 лет). 20 пациентов страдали сахарным диабетом от 6 до 15 лет, у 22 пациентов нарушений углеводного обмена не отмечалось. Все пациенты перед обследованием заполнили опросник выявления андрогенного дефицита, оценка снижения уровня андрогенов предварительно оценивалась по шкале Morley. Все больные имели нарушения половой функции и лабораторно подтвержденный гипогонадизм (содержание общего тестостерона ниже 12 нмоль/л). Всем пациентам был назначен препарат «Небидо» по вышеуказанной методике. Эффективность оценивалась через 5 дней, 6, 18 и 30 недель от начала терапии. Обе группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела и наличию сопутствующей соматической патологии, а именно артериальной гипертензии и стабильной стенокардии (I–III функционального класса). Все пациенты с сахарным диабетом получали сходную терапию пероральными сахароснижающими препаратами, которая на протяжении исследования не менялась. У всех мужчин имелась эректильная дисфункция, тяжесть которой определялась по Международному индексу эректильной дисфункции (средний уровень составил 12 баллов, что соответствует ее средней степени тяжести (норма– 21–25 баллов). Всем пациентам была выполнена ультразвуковая диагностика пенильных артерий и определен уровень PSA (неоднократно в течение всего периода исследования). Уровень депрессивного состояния оценивался до и после исследования с использованием шкалы депрессии Бека (BDI).
У всех пациентов проводилось гормональное обследование с определением уровня общего тестостерона; свободный тестостерон определялся расчетным методом. Для исключения гипогонадотропного гипогонадизма у всех больных исследовали уровни общего тестостерона, лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов, пролактина и эстрадиола в сыворотке крови.
До начала терапии у всех пациентов, как результат андрогенного дефицита, выявлялись снижение полового влечения, различной степени нарушения половой функции, снижение работоспособности, слабость, сонливость, утомляемость, депрессивные реакции. Помимо этого, у всех пациентов отмечалось абдоминальное ожирение (индекс ОБ/ОТ составил более 1,2). Концентрация тестостерона в плазме оценивалась через 5, дней, 6, 18 и 30 недель от начала терапии.
Таким образом, уже через 5 дней от начала лечения концентрация общего тестостерона достигла нормальных значений (рис. 2). По нашим оценкам, перепадов в уровнях тестостерона в течение периода наблюдения не отмечалось. Удобная фармакокинетика препарата обеспечивала стабильную сывороточную концентрацию тестостерона у мужчин в пределах физиологической нормы. У пациентов с сахарным диабетом исходный средний уровень тестостерона крови был ниже, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена, но через 30 недель от начала лечения оказался даже чуть выше, чем в группе больных без сахарного диабета.
Мы оценивали уровни гликированного гемоглобина, общего холестерина сыворотки крови, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП и индекс массы тела у пациентов на фоне лечения препаратом «Небидо». Оценка этих показателей проводилась через 6,18 и 30 недель от начала терапии. Их динамика приведена в таблице 1.
На фоне приема препарата «Небидо» не отмечалось супрафизиологических пиковых концентраций тестостерона в течение всего периода терапии. Как видно из представленных данных, у всех пациентов на фоне терапии «Небидо» отмечалось достоверное улучшение липидного профиля. Это выражалось в достоверном снижении содержания общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Положительную динамику демонстрируют как уровень гликированного гемоглобина, так и индекса массы тела.
В таблице 2 приведены аналогичные результаты лечения «Небидо» у пациентов без сахарного диабета. Результаты незначительно отличаются от приведенных выше, однако позитивный эффект лечения прослеживается достаточно четко.
Уровень артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией в ходе исследования достоверно не изменился.
Всем пациентам проводилась костная денситометрия, методом определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) явилась рентгеновская двухфотонная абсорбциометрия дистальных костей предплечья (аппарат DТХ 200 корпорации Osteometer) (Дания). При наличии клинических и лабораторных признаков андрогенного дефицита низкая МПКТ выявлена в 85% случаев у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом и в 77,2% случаев без нарушений углеводного обмена. При первичном исследовании пациенты обеих групп имели плотность костной массы ниже среднереференсных показателей более чем на 1,0 SDS. Через 30 недель от начала лечения у 70,5% пациентов в группе с сахарным диабетом отмечалось увеличение плотности костной массы от исходных показателей на 0,25 SDS, в остальных случаях значимых изменений в костной ткани не было выявлено. У пациентов без сахарного диабета плотность костной массы увеличилась на такой же уровень в 38,8% случаев, в 61,2% случаев достоверно не изменилась.
Уровень артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией в ходе исследования достоверно не изменился.
Состояние предстательной железы, включая УЗИ и определение концентрации PSA, проверялось в начале исследования, через 18 и 30 недель от начала терапии. В ходе клинических исследований ни у одного пациента не развился рак или доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Средние значения PSA достоверно не увеличивались. Лишь у одного пациента уровень PSA достиг 4 мкг/л, однако лечения он не прекратил. Объем предстательной железы увеличивался незначительно, но оставался в физиологических пределах.
У всех пациентов отмечено улучшение сексуальной активности, повышение либидо, снижение общей массы тела и процента жировой ткани. Международный индекс эректильной дисфункции возрос и составил в среднем 17 баллов. Уровень депрессии по шкале Бека существенно снизился – в среднем с 21 балла до 11.
Таким образом, терапия «Небидо» обладает несомненным позитивным действием на липидный спектр, массу тела, компенсацию сахарного диабета 2 типа, сексуальную функцию и настроение. Его применение у пациентов с приобретенным андрогендефицитом эффективно, безопасно и существенно улучшает качество их жизни.
Для восстановления уровня тестостерона требуется лишь 4 инъекции в год, при этом отсутствует супрафизиологическое повышение уровня тестостерона после его введения.
Безусловный эффект, удобство и безопасность применения с точки зрения практического врача позволяют отдать «Небидо» предпочтение в терапии андрогенного дефицита.







Литература
1. Велиев Е.И. «Андрогендефицитные состояния у мужчин–взгляд уролога». Материалы Национального конгресса «Человек и лекарство», 2006,Москва.
2. Morales A, Lunenfeld B. Androgen replacement therapy in aging men with secondary hypogonadism. Draft recommendations for endorsement by ISSAM. Aging male 2001;4;151–62.
3. Snyder PJ, Lawrence DA. Treatment of male hypogonadism with testosterone enanthate.J Clin Endocrinol Metab. 1980 Dec;51(6):1335–9.
4. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Гончаров Н.П., Новолодская Ю.В. Возрастные изменения гипоталамо–гипофизарно–тестикулярной оси у мужчин.Вторая научная конференция с международным участием посвященная 80–летию со дня рождения профессора Михаила Григорьевича Колпакова. Россия, Новосибирск, 15 – 17 октября 2002 года.
5. A multicenter trial comparing the luteinizing hormone releasing hormone analog Zoladex, with Zoladex plus flutamide in the treatment of advanced prostate cancer. Eur Urol. 1990;18 Suppl 3:28–9.
6. Верткин А.Л. и соавт.»Эректильная дисфункция: кардиологические аспекты».МЕДпресс–информ, 2005 г.144 стр.
7. Sieminska L et al. Serum free testosterone in men with coronary artery atherosclerosis. Med Sci Monit. 2003; 9(5): CR 214–218.
8. Barud W. et al. Association of obesity and insulin resistance with serum testosterone, sex hormone binding globulin and estradiol in older males. Pol Merkuriusz Lek. 2005 Mar;18(105):295–7.
9. Kim S.–C., Ahn S.–Y., Park S.–H. et al. // J. Korean Med. Sci. – 1995. – Vol. 10. – N 1.
10. Baillie S.P. Davison C.E., Johnson F.J., Francis R.M. Pathogenesis of vertebral crush fractures in men. Age Aging. 1992. N° 21. P. 139–141.
11. Pederson L.,KremerM. Judd J., Pascoe D., Spelsberg T.C., Riggs B.L, Oursler M J. Androgens regulate bone resorption activity of isolated osteoclasts in vitro. Proc Natl Acad Sci USA, 1999.
12. И.И.Дедов,С.Ю.калинченко. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. Москва, «Практическая медицина», 2006, 239 с.
13. Feldman H. A., Golstein I., Hatzichristou D. G. etal. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study // J. Urol. (Baltimore). 1994. Vol. 151. P. 54–61.
14. Hakim L S., Goldstein I. Diabetic sexual dysfunction //Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. – 1996. – Vol. 25. –P. 379–400.
15. Калинченко С.Ю. Роль коррекции гипогонадизма в лечении сахарного диабета типа 2 у мужчин. Материалы Пятого Московского городского съезда эндокринологов 23–24 марта 2006 года.
16. BurrisAS., Banks SM, Carter C.S., Davidson JM., Sher–insRJ. A long–term, prospective study of the physiologic and behavioral effects of hormone replacement in untreated hypogonadal men. J Androl.Jul–Aug 1992; 13(4): 297–304.
17. Plymate S. Hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:749–772.
18. Yarman S.M.,Metter E.J.,Tobin J.D.F. et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J.Clin. Endocrinol.Metab,2001;86: 724–31.
19. Сегал А.С. Длительное назначение препаратов тестостерона: оценка безопасности. Симпозиум «Небидо – современные возможности в коррекции андрогендефицита у мужчин» Москва, 21 апреля 2006 года.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak