Особенности постменопаузального остеопороза у больных с сахарным диабетом 2–го типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 18.03.2010 стр. 360
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Мащенко Е.А., Доскина Е.В., Аметов А.С. Особенности постменопаузального остеопороза у больных с сахарным диабетом 2–го типа // РМЖ. 2010. №6. С. 360

Проблема остеопороза (ОП), как первичного, так и вторичного, на сегодняшний день привлекает внимание многих исследователей. По данным ВОЗ, ОП входит в четверку заболеваний, лидирующих по смертности и инвалидизации населения, наравне с сердеч­но–сосудистыми заболеваниями, диабетом и новообразованиями различной локализации [1]. При переломе шейки бедра смертность в течение первых 6 мес. после перелома составляет 25–30%. Только 20–50% пациентов могут вернуться к прежнему уровню подвижности, остальные не в состоянии обходиться без посторонней помощи [7]. Наиболее распространенной формой является постменопаузальный ОП (ПМОП), в основе которого лежит дефицит половых гормонов и как следствие – повышение костного обмена с преобладанием процессов разрушения костной ткани.

Большое внимание на сегодняшний момент уделяется ОП, вызванному эндокринной патологией, в частности сахарным диабетом (СД). СД является одной из важнейших медико–социальных проблем здравоохранения. По прогнозам эпидемиологов, к 2025 г. число больных СД увеличится до 300 млн человек. При этом в связи с удлинением продолжительности жизни больных на первый план выступают проблемы, связанные с развитием поздних осложнений СД, что и является на сегодняшний момент основной причиной инвалидизации и смертности пациентов. Одним из таких осложнений является диабетическая остеопатия [2]. Большинство исследователей [4,10,11] полагают, что причиной снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) является абсолютный или относительный дефицит инсулина и связанные с этим метаболические изменения. Инсулин оказывает анаболическое действие на метаболизм костной ткани, обладая как прямым стимулирующим действием на остеобласты, так и опосредованным [11]. Помимо этого, в связи с ингибированием цАМФ, снижается активность паратиреоидного гормона. Таким образом, гипоинсулинемия негативно влияет на костный метаболизм, угнетая формирование костной ткани и снижая ее минеральную плотность. Определенную роль играет глюкозотоксичность [3], а также недостаток активных метаболитов витамина D, вызванный диабетическим поражением почек, микрососудистыми осложнениями диабета и т.д. В ряде исследований [2,4] выявлено повышение костной резорбции на фоне СД. Однако все эти данные получены при исследовании преимущественно пациентов с СД 1–го типа. Чрезвычайно мало работ, посвященных данной проблеме у больных СД 2–го типа. Таким образом, вопрос о влиянии СД 2–го типа на развитие остеопороза (ОП) остается недостаточно изученным [3]. По данным различных авторов [3,5], костные изменения развиваются у 7–70% больных с СД.
На современном фармацевтическом рынке представлен широкий спектр лекарственных препаратов, однако большинство имеют однонаправленное действие – либо на костеобразование, либо на резорбцию кости (схема 1) [1,3,6,7,8,10,12–15].
Существующая антирезорбтивная терапия ОП подавляет активность остеокластов, что приводит к снижению костного метаболизма и уменьшает глубину резорбтивных полостей и способствует увеличению прочности кости, увеличивает ее минерализацию [7,8]. Однако при уменьшении костной резорбции отмечается снижение и костеобразования, таким образом, антирезорбтивная терапия консервирует, но не восстанавливает разрушенную микроархитектонику. В тяжелых случаях этого может быть недостаточно [6]. Таким образом, необходимы препараты, стимулирующие костеобразование, однако данная группа – фрагменты паратиреоидного гормона – на российском фармацевтическом рынке пока не представлена.
На этом фоне выделяется недавно появившийся совершенно новый препарат Бивалос (Strontium ranelate – Стронция ранелат) (Les Laboratoires Servier Industrie, Франция): он одновременно стимулирует образование кости и подавляет костную резорбцию, в результате чего происходит изменение костного метаболизма в пользу образования новой, более прочной кости, что связано с улучшением микроархитектуры как на трабекулярном, так и на кортикальном уровне [13–15].
Цель работы – повысить эффективность диагностики и терапии постменопаузального остеопороза у больных с СД 2–го типа.
Материалы и методы
Обследовано 54 женщины в возрасте старше 50 лет, находящиеся в постменопаузальном периоде климактерия, разделенные на 2 группы: в 1–й группе – 30 пациенток с верифицированным ра­нее диагнозом СД 2–го типа, получающих пероральную сахароснижающую терапию. Во 2–й группе рандомизировано 24 пациентки без СД. Все женщины дали согласие на участие в исследовании. У каждой больной выявлено снижение минеральной плотности костной ткани по Т–критерию на уровнях поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. Так, по данным DEXA, отмечены показатели МПК ниже –2,0 SD или менее –1,0 SD в сочетании с патологическими переломами в анамнезе. Критериями исключения являлись патологии, приводящие к развитию вторичного остеопороза (исключением являлся СД 2–го типа), а также систематический прием препаратов, влияющих на костный обмен. Все женщины относились к одной социально–экономической группе (по характеру питания, экономическим показателям, жилищно–бы­товым условиям и т.д.), а также не имели профессиональных вредностей. В таблице 1 приведена клиническая характеристика обследуемых пациенток. На рисунке 1 представлен дизайн исследования.
Лабораторные исследования включали:
• определение ионизированного кальция (Са) и фосфора (Р) (они выполнялись в лаборатории ООО «Научный центр экологии физкультуры и спорта», директор – Л.В. Костина); активность ионизированного Са оценивалась с помощью ионоселективного электрода, Р крови – колориметрическим методом с использовании молибдата аммония; определение ПТГ и витамина Д(ОН) – с помощью иммунорадиометрического анализа;
• определение маркеров костного ремоделирования B–CrossLaps и остеокальцина определяли на автоматическом анализаторе ELECSYS с помощью электрохемилюминесцентного анализа и наборов ELECSYS B–CrossLaps и ELECSYS N–MID Osteocalcin; исследо­ва­ние выполняли в лаборатории ООО «Научный центр экологии физкультуры и спорта»;
• уровень гликированного гемоглобина (HbA1c%) определялся методом жидкостной хроматографии под давлением на аппарате DREW DS 5 (диастат BIO–RAD) (исследование проводилось в лаборатории кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУДПО РМАПО, зав. кафедрой проф. А.С. Аме­тов);
• показатели гликемии натощак и постпрандиально определялись глюкометрами Accu–Chek Active (исследование проводилось в лаборатории кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУДПО РМАПО, зав. кафедрой проф. А.С. Аметов);
• исследование МПК поясничных позвонков и прок­симального отдела бедренной кости проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DЕXA) на костном денситометре Prodigy компании GE Lunar Corporation, США.
Для оценки интенсивности боли в начале исследования и далее каждые 3 мес. до окончания исследования применялась 100–мм визуальная аналоговая шкала (ВАШ), где за 0 принималось отсутствие боли, за 100 – наибольшая интенсивность. До­сто­верность различий при сравнении с исходными данными равна 0,05. Для оценки качества жизни каждые 4 мес. применялось тестирование с помощью опросника EuroQol EQ–5D.
Далее, после обследования, в связи с различным дальнейшим лечением больных пациентки 1–й группы были разделены на 2 подгруппы по 30 человек, в результате чего мы получаем 3 группы:
• группа 1а (n=30) – пациенты, страдающие ПМОП и СД 2–го типа, которые получали терапию Бивалосом и колекальциферол;
• группа 2 (n=24) – пациенты, страдающие ПМОП, которые получали терапию Бивалосом и колекальциферол.
Медикаментозная коррекция проводилась препаратами:
• Бивалос (strontium ranelate производство Les Laboratoires SERVIER INDUSTRIE Франция, регистрационный номер ЛС–000092 от 30.03.05) в дозе 2 г/сут.;
• Колекальциферол (calcium carbonate, colecalciferol, производство Nуcomed Pharma) – 2 таблетки в сут­ки.
Статистический анализ осуществлялся с использованием стандартного пакета программ Microsoft Excel. Различия в группах до и после лечения анализировали с использованием коэффициента Стьюдента. Критиче­ский уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования фосфорно–кальциевого обмена в группе обследованных больных представлены в таблице 2. Отклонений средних значений от нормы выявлено не было.
Результаты исследования основных маркеров метаболизма костной ткани представлены в таблице 3. Средние показатели общей щелочной фосфатазы (ЩФ), как в группе с СД, так и в группе без него, находились в пределах нормы. При этом достоверной разницы между этими показателями в обеих группах не выявлено (р<0,05). Стоит отметить, что ЩФ является наименее специфичным маркером интенсивности костного метаболизма из использовавшихся в данной работе, который отражает не только степень костеобразования, но и функциональное состояние печени. Однако интерес к этому показателю обусловлен тем, что данный анализ является рутинным методом обследования и его можно провести в любой поликлинике.
Остеокальцин – более специфичный маркер костеобразования – также по результатам средних значений находился в пределах нормы в обеих группах. При этом между данными показателями имелась достоверная разница (р<0,05): в 1–й группе уровень остеокальцина был ниже, чем во 2–й.
Средний уровень В–CrossLaps, маркера разрушения кости, превысил нормальные значения в группе 1. Во 2–й группе данный показатель соответствовал норме, однако достоверной разницы между этими группами не отмечено (р<0,05)
Содержание среднего уровня ПТГ как в 1–й, так и во 2–й группе соответствовало норме. Однако отмечается, что уровень ПТГ достоверно выше в 1–й группе, чем во 2–й (р<0,05). Причем у 5 человек (16,6%) в группе с СД данный показатель превышает нормальные значения, причем у всех этих пациентов отмечались поздние сосудистые осложнения СД (ретинопатия 2–3–й степени, нефропатия, полинейропатия). Все остальные показатели приближены к верхней границе. Во 2–й группе превышение нормы отмечается у 2 человек (8,3%).
При оценке уровня витамина D в крови пациентов выявлены достоверные отличия: уровень данного показателя в 1–й группе ниже, чем во 2–й группе.
Назначение данным пациентам препарата Бивалос (в дозе 2 г/сут.) было обусловлено патогенетическим подходом к лечению данных пациентов. При динамическом исследовании DEXA оценка производилась с учетом назначенной терапии. Через 12 мес. терапии отмечено достоверное улучшение показателей МПК (р=0,05) (табл. 4): в 1–й группе на 4,8% в поясничном отделе и на 5,1% в верхнем отделе бедренной кости. Важно отметить, что улучшение показателей выявлено в обоих исследуемых отделах, что выгодно отличает препарат от других фармакологических групп, применяемых для лечения ОП, т.к. одним из наиболее уязвимых аспектов лечения ОП в современной медицине является недостаточное воздействие (или его отсутствие) на дистальный отдел бедренной кости. У пациенток 2–й группы изменения показателей в поясничном и тазобедренном отделах более выраженные: так, прирост МПК составляет 6,3 и 7,7% соответственно. Учитывая, что данные группы отличались наличием СД в 1–й группе, можно сделать заключение, что данное заболевание значительно влияет на результаты лечения, тормозя положительную динамику. Важным фактом является разностороннее влияние препарата на различные отделы скелета – позвоночник и бедренную кость. Так, динамика повышения МПК хоть и несколько снижена по сравнению со 2–й группой, но все равно остается на достаточно хорошем уровне.
У 66,7% пациенток с СД в анамнезе уже отмечены переломы различной локализации (рис. 2), что значительно выше, чем у пациенток без сопутствующей патологии – СД 2–го типа.
Анализ лабораторных исследований (Са, Р) позволяет отметить отсутствие выраженных изменений.
Большинство пациенток 1–й и 2–й групп (86,7 и 79,2% соответственно) жаловались на боли в костях различной локализации. При этом у пациенток с СД 2–го типа снижение или исчезновение болевого синдрома на фоне лечения отмечено у большего количества пациенток (65 и 50% соответственно), динамика их снижения в течение года была более плавной, а начало отмечено на более ранних сроках
При анализе данных, полученных при анкетировании пациенток при помощи опросника EuroQol EQ–5D, было отмечено достоверное (р=0,05) улучшение качества жизни по сравнению с исходными данными. В 1–й и 2–й группах улучшились такие показатели, как привычная повседневная деятельность, снизились тревожность и депрессия, боль и дискомфорт. Показатели – подвижность и уход за собой – статистически достоверно не изменились. Отмечено улучшение качества жизни по суммарной оценке всех показателей (р=0,05). У 23,3% человек в 1–й группе и у 16,6% человек из 2–й группы изменений, как отрицательных, так и положительных, не отмечено. В то же время 23,3% пациенток 1–й группы и 20,8% 2–й не предъявляли никаких жалоб до начала терапии.
На фоне терапии отмечена хорошая переносимость препарата Бивалос. Побочные явления выявлены у 11,7% пациенток 1–й группы и у 16,6% из 2–й. Превалиро­ва­ли диспепсические явления легкой степени, которые самостоятельно регрессировали в течение 1–3 дней и не требовали отмены основного препарата.
При оценке комплайентности более низкие ее показатели (46%) отмечены среди женщин группы без СД, т.е. с менее тяжелым состоянием. Таким образом можно отметить, что чем более выражено «соматическое неблагополучие», тем более ответственно пациентка относится к назначенной терапии, даже несмотря на большее количество принимаемых препаратов. При этом у 76,6% пациенток с СД имела место 100%–ная комплайентность в приеме препарата Бивалос, остальные пациентки отмечали перерывы в приеме, однако общее количество пропусков в год не превышало 5,92±1,5 дня из 365 планируемых, что статистически не должно влиять на качество лечения. Через 12 мес. лечения препаратом Бивалос 82,8% больных выразили готовность продолжить данную терапию, мотивируя свое решение следующим:
• высокой эффективностью препарата,
• улучшением качества жизни,
• снижением болевого синдрома на фоне его приема,
• хорошей переносимостью,
• удобством применения.
За время лечения в группе пациенток с сопутствующим диагнозом СД 2–го типа изменения сахароснижающей терапии не производилось. До рандомизации все женщины прошли обучение в школе для больных СД, где основное внимание было уделено правильному питанию. Через год терапии (табл. 5) отмечено достоверное улучшение показателей – гликемия натощак снизилась на 14,7%, постпрандиальная гликемия – на 16,25%, гликированный гемоглобин – на 7% (р=0,05). У 40,7% пациенток, имеющих повышенный ИМТ, отмечено снижение массы тела на 2,0±0,39 кг (это составило от 1 до 5 кг). Данные изменения связаны, несомненно, с обучением больных, а также более тщательным диетологическим контролем и мотивацией пациентов. Также определенную роль играют особенности приема Бивалоса. Препарат принимался перед сном, при этом 2 ч до этого и через 1 ч после пациент не должен употреблять никаких пищевых продуктов. В результате исключался факт «наедания на ночь», что и способствовало снижению массы тела у ряда пациенток, а также улучшению показателей гликемии натощак и, как следствие, средней гликемии в течение дня. При проведении самоконтроля ни одна пациентка не отмечала выраженной гипергликемии или учащения эпизодов гипогликемии. За период наблюдения никто из пациентов не находился на стационарном лечении по поводу ухудшения течения СД 2–го типа.
Таким образом, с различных позиций можно отметить благоприятное действие Бивалоса не только при лечении ПМОП, но и при лечении ОП, отягощенного таким тяжелым заболеванием, как СД.

Выводы
1. СД 2–го типа влияет на развитие пост­мено­паузального ОП, повышая разрушение кости, при этом у 15% пациентов с СД 2–го типа и ПМОП отмечается вторичный гиперпаратиреоз.
2. При изучении маркеров костного метаболизма у пациентов с ПМОП, отягощенным СД 2–го типа отмечается превышение показателя B–CrossLaps, маркера костеразрушения. Оценка щелочной фосфатазы и остеокальцина находится в пределах нормы и является малоинформативным методом оценки костного метаболизма.
3. При обследовании пациентов на качество жизни наименьшее поражение проявляется в сфере самообслуживания, наиболее частые изменения – передвижение в пространстве умеренной или высокой степени выраженности. Такие пациенты страдают от болевого синдрома и имеют в большинстве случаев повышенную тревожность и депрессию.
4. При постменопаузальном ОП у женщин с СД 2–го типа терапия препаратом Бивалос в дозе 2 г 1 раз/сут. в сочетании с препаратом колекальциферол, 2 табл./сут., достоверно повышает МПК как в поясничном отделе (на 4,8%), так и в дистальном отделе бедренной кости (на 5,1%). При этом в группе пациенток без СД отмечается более выраженная лучшая динамика.
5. На фоне терапии препаратом Бивалос качество жизни улучшается у 51,7%, более выражено у пациенток без сопутствующего СД 2–го типа.
6. Препарат Бивалос хорошо переносится больными обеих групп, побочные явления возникают редко, быстро регрессируют и не требуют отмены препарата.
7. В связи с особенностями приема препарата в группе с СД у части пациенток отмечается улучшение показателей гликемии и снижение веса.

Схема 1. Препараты, применяющиеся для лечения ОП
Рис. 1. Дизайн исследования
Таблица 1. Клиническая характеристика больных в группах I и II (M±m)
Таблица 2. Показатели фосфорно–кальциевого обмена (n=84)
Таблица 3. Показатели костного метаболизма (n=54)
Таблица 4. Динамика показателей денситометрии
Рис. 2. Локализация переломов у пациентов 1–й и 2–й группы в анамнезе (%)
Таблица 5. Динамика показателей углеводного обмена у пациенток 1–й группы

Литература
1. Аметов А.С., Доскина Е.В. Заболевания эндокринной системы и остеопороз // Русский медицинский журнал, 2004, №17, стр. 1130–1136.
2. Белых О.А., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Состояние кальций–фосфорного обмена у больных сахарным диабетом 1 типа // Остеопороз и остеопатии 1. 2005, с.12–15.
3. Вартанян К.Ф. Оптимизация диагностики и терапии диабетической остеопатии. Дис. Д.м.н. М., 2003.
4. Вербовая Н.И., Косарева О.В. Минеральная плотность костной ткани и ее метаболизм при сахарном диабете 2 типа у больных старших возрастных групп // Клиническая геронтология, т. 9, №4 2003.
5. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Генетические аспекты сахарного диабета // Сахарный диабет 2000, с. 2–9.
6. Доскина Е.В. Влияние стронция ранелата на частоту переломов тел позвонков при остеопорозе в зависимости от факторов риска // Остеопороз и остеопатия № 3 2006 с. 31–35.
7. Ершова О.Б., Семенова О.В. Социальные последствия остеопороза и качество жизни больных. Возможности профилактики // Медицина. Качество жизни. Болезни костно–мышечной системы. 3. 2003, с. 46–48.
8. Рожинская Л.Я., Беляева А.В., Белая Ж.Е. Ранелат Стронция (Бивалос) – препарат двойного действия на костную ткань; новые подходы к лечению остеопороза // Остеопороз и остеопатии, №1, 2006 г., стр. 34–43
9. Рожинская Л.Я. и соавт. Результаты Российского многоцентрового исследования эффективности и переносимости Бивалоса (Стронция ранелата) у женщин с постменопаузальным ОП // Остеопороз и остеопатии 3.2007, с. 24–30.
10. Российская ассоциация по остеопорозу. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под ред. Проф.Беневоленской Л.И., проф. Лесняк О.М. 2005.
11. Чечурин Р.Е. Метаболические изменения костной ткани у больных сахарным диабетом 1 типа. Дис. К.м.н. М. 2000.
12. Blac D.M., Cumming S.R., Karpf D.B., et. al. Randomized trail of effect of alendronat on risk of fracture in women with existing vertebral fractures // J.Lancet, 1996, Vol.348, pp.1535–1541.
13. Kleerekoper M., Nelson D.A., Peterson E.L. et al. Reference data for bone mass, calciotropic hormones, and biochemical markers of bone remodeling in order (55–75) postmenopausal white and black women. J/Bone Mineral Research 1994, Vol. 9 p. 1267–1276.
14. Meunier P.J., Reginster J.Y. Design and methodology of the phase 3 trials for the clinical development of strontium ranelate in the treatment of women with postmenopausal osteoporosis // Osteoporos Inter. 2003 14 (suppl. 3) p. 66–76.
15. Reginster J.Y., Seeman E. Et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment Of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study // The Journal of clinical endocrinology and metabolism may 2005, vol. 90, № 5, р. 2816–2822.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak