I.Yu. Demidova, A.S. Ametov — Department of Endocrinology and Diabetology, Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Moscow
Инсулиннезависимый сахарный диабет – проявление гетерогенных нарушений углеводного обмена. Патогенез заболевания все еще остается предметом исследований. В статье рассмотрены вопросы одного из самых противоречивых разделов патогенеза диабета II типа – секреция инсулина b-клетками.
Non-insulin-dependent diabetes mellitus is a manifestation of heterogeneous disorders of carbohydrate metabolism. The pathogenesis of the disease is still the subject of studies. The paper considers B-cell secretion of insulin, one of the most contradictory aspects of the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus.
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) или сахарный диабет II типа представляет собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. И это объясняет, в первую очередь, отсутствие единой общепринятой теории патогенеза данного заболевания, хотя достижения современной мировой науки во многом прояснили патофизиологию этого распространенного заболевания.
В настоящее время патогенез ИНСД все еще остается предметом интенсивных исследований. Тот факт, что в развитии этой патологии задействованы три основных механизма (изменение функции b-клеток, нарушение инсулинопосредованного захвата глюкозы тканями-мишенями и продукции глюкозы печенью) уже не вызывает сомнений. Однако вопрос о том, какое звено играет главенствующую роль, а какие являются лишь следствием, хотя и очень важным, и сейчас остается дискуссионным.
Одним из самых противоречивых разделов патогенеза ИНСД остается вопрос о секреции инсулина b-клетками. С одной стороны, многочисленные публикации свидетельствуют о наличии у больных ИНСД, особенно с избыточной массой тела, гиперинсулинемии, которая может рассматриваться как предвестник и/или фактор риска развития ИНСД в различных популяциях. Результаты недавно проведенных исследований подтвердили, что способность b-клеток продуцировать инсулин может повышаться задолго до нарушений гомеостаза глюкозы. Было установлено, что стимулирующим влиянием на островковые клетки обладает не только глюкоза, а также и целый ряд нейротрансмиттеров – ацетилхолина (АХ), нейрогуморального агониста холецистокинина (НАХ) и других гормонов желудочно-кишечного тракта, таких как глюкагоно-подобный пептид-1 (ГПП), ингибитор желудочного полипептида (ИЖП) при различных состояниях (например, при вагусной стимуляции). Эти нейрогуморальные стимуляторы способны значительно увеличивать инсулинсекреторную способность островков даже при нормальном уровне глюкозы в крови и чувствительности к инсулину. Более того, так как b-клетка имеет целый комплекс сигнальных систем, необходимый для быстрого и адекватного снабжения инсулином периферических тканей, то при повышении уровня глюкозы в крови, даже в физиологических пределах (от 6 до 8 ммоль/л) их действие может еще больше увеличиваться. Такой синергизм эффектов с течением времени приводит к хронической гиперинсулинемии, ответственной за специфические изменения в тканях-мишенях, снижающие их чувствительность к инсулину и развитие инсулинорезистентности.
С другой стороны, существует немало работ, показавших снижение секреторной активности b-клеток еще до развития явного сахарного диабета. Например, оценка инсулинового ответа b-клеток у нормогликемических лиц с НТГ, в популяции “худых” с неизмененной толерантностью к глюкозе и чувствительностью к инсулину, а также у детей без отягощенной наследственности выявило его достоверное снижение, особенно первой фазы. Данные о снижении секреторной функции у преддиабетиков и больных ИНСД подтвердили работы Hales и Cerasy. Снижение инсулинпродуцирующей функции островковых клеток не может быть объяснено феноменом “глюкозотоксичности”, развивающейся на фоне инсулинорезистентности. Результаты исследования природы ИРИ плазмы у больных ИНСД показали значительный процент проинсулиноподобных компонентов, что также ставит под сомнение наличие истинной гиперинсулинемии у таких больных.
В то же время нельзя не отметить генетические аспекты в развитии ИНСД, не вызывающие сегодня сомнений. Установлено, что и инсулинсекреторный ответ поджелудочной железы и чувствительность тканей к инсулину контролируются генетически и/или подвержены воздействию внутриутробных и неонатальных факторов. Уже известно не менее двух генетических дефектов, способствующих снижению инсулинового ответа. С одной стороны, возможная мутация инсулинового гена приводит к синтезу молекулы инсулина со сниженной биологической активностью. С другой стороны, мутация гена гликокеназы нарушает глюкозочувствительный механизм b-клеток, что также ведет к снижению продукции инсулина. Таким образом, по-видимому, существуют категории лиц со значительно сниженной функцией b-клеток и соответственно повышенной чувствительностью к инсулину, либо с изначально сниженной чувствительностью к инсулину и соответственно повышенной секрецией инсулина, что до определенного времени компенсируется. Однако возможно и одновременное снижение обоих показателей, такая группа имеет самый высокий риск заболеть сахарным диабетом II типа. У лиц с изначально сниженным секреторным ответом b-клеток через 5 – 10 лет было обнаружено в 4,5 раза больше случаев нарушения толерантности к углеводам и ИНСД. Присоединение дополнительных факторов риска, таких как возраст, токсическое воздействие окружающей среды, отложение амилина, ожирение, “глюкозотоксичность” и других, также способствует развитию ИНСД. Это еще раз доказывает, что сахарный диабет II типа является многофакторным заболеванием, представляющим собой целый комплекс нарушений, образующихся в результате различных причин.
Однако, несмотря на достаточно убедительные доказательства сторонников теории первичности дисфункции b-клеток, с точки зрения современных данных все большее значение имеет ранняя инсулинорезистентность периферических тканей, ее расценивают главным и первичным звеном в цепи нарушений, ведущих к развитию ИНСД. Еще 20 лет назад Reaven и коллеги определили тканевую инсулинорезистентность, следствием которой является нарушение инсулинопосредованной утилизации глюкозы у больных ИНСД и НТГ. Последующие исследования с помощью эугликемического, гиперинсулинемического кламп-метода и минимальной модели подтвердили резистентность большинства тканей-мишеней таких больных к действию не только эндогенного, но и экзогенно вводимого инсулина. Кроме того, тот факт, что гиперинсулинемия, установленная у лиц с НТГ и в группе с повышенным риском развития ИНСД, не вызывает у них гипогликемии, косвенно свидетельствует об устойчивости тканей к действию инсулина, продуцируемого поджелудочной железой.
Таким образом, у больных с инсулинорезистентностью периферических тканей поддержание нормальной толерантности к глюкозе зависит от способности b-клеток продуцировать инсулин. В таком случае инсулиновый ответ компенсаторно повышается, что подтверждают многочисленные работы. Однако, с течением времени инсулинпродуцирующая способность b-клеток истощается и от степени нарушения этой функции зависит скорость нарастания гипергликемии. В дополнение к этому хроническая гипергликемия, сама по себе, может также вызывать структуральные изменения островковых клеток и снижать секрецию инсулина, а также уменьшать его способность стимулировать периферическую утилизацию глюкозы – феномен “глюкозотоксичности”.
Известно, что инсулинорезистентность может развиваться на уровне различных тканей-мишеней: скелетной мускулатуры, печени и жировой ткани. В литературе описано несколько возможных механизмов развития инсулинорезистентности: за счет уменьшения числа рецепторов к инсулину, изменения структуры и функции их отдельных субъединиц, нарушения активности белков-переносчиков глюкозы, а также в результате изменения активности фосфодиэстэразы и внутриклеточной цАМФ. Кроме того, инсулинорезистентность может быть обусловлена либо продукцией измененной молекулы инсулина, либо феноменом неполной конверсии проинсулина в инсулин.
Было установлено, что основным локусом инсулинорезистентности является мышечная ткань, в которой клетка может стать резистентной на 2 уровнях: рецептора и пострецепторных путей. Инсулиновый рецептор функционирует как погранично-мембранный фермент с регуляторной a-субъединицей и каталитической b-субъединицей. Инсулин связывается с a-субъединицей, в результате чего происходят конформационные изменения в рецепторе и повышение киназной активности в b-субъединице. Таким образом, действие инсулина, по сути, является каскадом процессов фосфорилирования/дефосфорилирования, которые являются важнейшим звеном в видоизменении сигнала и обеспечении множества заключительных биологических эффектов инсулина. У больных ИНСД было выявлено 50% снижение количества инсулиновых рецепторов, 80% уменьшение фосфорилирования инсулин рецепторного субстрата – 1 в печени и в мышцах, и 70% снижение фосфатидил-иноситол 3 киназной активности и ее количества на 25 – 34%. Более того, у больных ИНСД и лиц с избыточной массой тела активность тирозинкиназы снижена на 50 %.
В основе нарушения захвата глюкозы периферическими тканями более чем на 55%, с одной стороны, лежат указанные выше процессы, с другой – уменьшение числа транспортеров глюкозы – белков, расположенных на внутренней поверхности клеточных мембран и обеспечивающих транспорт глюкозы внутрь клетки. В настоящее время выделяют 2 класса транспортеров глюкозы – GluT: Na+ – контранспортеры, осуществляющие перенос глюкозы против градиента концентрации путем сопряжения захвата Na+ и глюкозы; и облегченные транспортеры, осуществляющие перенос глюкозы путем усиления механизмов пассивного транспорта. За последние годы удалось расшифровать ДНК транспортеров глюкозы и определить их функцию. Было описано 5 белков-транспортеров глюкозы с чутким распределением их на уровне различных органов и тканей. В частности GluT.1 и GluT.3 отвечают за основной или учредительный захват глюкозы, GluT.2 – за транспорт глюкозы к гепатоциту и, частично, к эпителиальным клеткам кишечника и почек, GluT.4 – за инсулинстимулированный захват глюкозы мышечной и жировой тканью, GluT.5 – за межклеточный транспорт к эпителиальным клеткам.
Другие потенциальные механизмы, позволяющие объяснить невосприимчивость к инсулину, включают усиление окисления липидов, изменения в плотности капилляров скелетных мышц, нарушение транспорта инсулина через сосудистый эндотелий, увеличение уровня амилина.
Рекомендуемая литература по данной проблеме может быть получена в редакции “Русского медицинского журнала”.
