string(5) "21319"

Целью настоящего обзора стало представление основных механизмов увеличения риска падений с возрастом, оценка факторов риска и современных путей профилактики падений.
Биомеханика падения
Падение, как правило, обусловлено множеством причин, и все же ключевой фактор – это неспособность отдельного человека адекватно «ответить» на потерю равновесия, смещение центра тяжести. Почти любое движение в течение дня связано с перемещением центра тяжести, а удержание равновесия означает удержание центра тяжести над опорой [10]. Реакция удержания баланса может осуществляться путем напряжения мышц голени, бедра, связочного аппарата сустава, а чаще люди увеличивают площадь опоры, совершая шаг или удерживаясь за посторонний предмет [11,12]. Реакция «изменение площади опоры» имеет бесспорное преимущество, совершается очень быстро, рефлекторно, и превосходит по скорости и точности любое заранее спланированное осознанное движение [13]. Успех или неуспех удержания баланса зависит от способности организма в кратчайшие сроки оценить возможные препятствия, направление движения, участок опоры и, главное, обеспечить адекватную скорость и силу сокращения скелетной мышцы [10].
Возрастные изменения нервной системы, нервно–мы­шечной передачи, чувствительности и снижение мышечной силы, вполне вероятно, становятся причиной неадекватной реакции удержания равновесия и падения. Возрастные изменения функции мышц обусловлены потерей мышечной массы – саркопенией (греческий sarx – плоть, penia – потеря). В норме мышца состоит из множества моторных единиц (мотонейрон и мышца), которые в зависимости от количества фибрилл и типа миозина делятся на: 1) медленные моторные единицы (мало фибрилл, миозин I типа, аэробный тип обмена, оптимальны для длительных регулярных нагрузок); 2) быстрые моторные единицы (способны развить большую силу и скорость сокращения за короткий период времени, т.к. содержат больше миофибрилл и миозин типа IIx); 3) быстрые резистентные к утомлению моторные единицы (среднее между волокнами I и II) [14]. С возрастом происходит потеря быстрых моторных единиц и уменьшение их поперечного сечения, в меньшей степени выражена потеря медленных моторных единиц или замена быстрых моторных единиц на медленные, а также гибель мотонейронов и реиннервация (рис. 1) [14]. Вследствие этого страдает возможность быстрого сильного сокращения при угрозе падения, изменяются шаговые реакции, необходимые для удержания равновесия. Так, для избежания падения вперед шаг вперед становится медленнее и сопровождается дополнительными компенсаторными шажками вбок, что с высокой вероятностью приводит к падению вбок. Попытка не упасть вбок сопровождается несколькими шажками вбок вместо одного перекрестного шага, более того, небольшие шажки вбок нередко заканчиваются наложением одной ступни на другую и неминуемым падением вбок [15–17]. Вместе с тем, именно падение вбок, крайне редкое в молодом возрасте и частое у людей старше 65, – важнейший фактор риска перелома бедра. В ис­следовании по низкотравматичным переломам характер падения был проанализирован у 130 женщин, перенесших перелом бедра, 294 пациенток с переломом лучевой кости и 467 женщин, упавших без последствий. Падение вбок статистически значимо более чем в 4 раза увеличивало риск перелома бедра (отношение неравенства – 4,3), падение вперед оказалось высоким фактором риска перелома лучевой кости, в то время как падение назад реже сопровождалось переломами [18]. В другом исследовании сравнивались пожилые люди, которые упали и сломали бедренную кость (n=72), и те, кому удалось упасть без переломов (n=77) [19]. На основании множественного логистического регрессионного анализа были выделены независимые факторы риска переломов: падение вбок, МПКТ шейки бедра, энергия падения, снижение индекса массы тела (ИМТ). Наиболее существенным фактором риска переломов шейки бедра стало падение вбок, оно увеличивало риск перелома в 5,7 раза (95% ДИ [2,3–14] p<0,001), в то время как снижение МПКТ шейки бедра на 1 стандартное отклонение (SD) увеличивало риск перелома лишь в 2,7 раза (95% ДИ [1,6–4,6] p<0,001) [19]. Сходные результаты были обнаружены при анализе факторов риска переломов у 797 пациентов. Женщины, перенесшие переломы, в 2,9 раза (95% ДИ 2,0–4,1) чаще имели диагноз остеопороза и в 4 раза (95% ДИ 2,7–5,9) чаще падали по сравнению с женщинами без переломов в анамнезе [20].
Факторы риска падений
Проведено множество научных работ с целью выявить факторы риска падений. Одно из последних исследований, включившее 66134 женщины в постменопаузе в возрасте до 65 лет (большая половина) и старше 65, показало высокую частоту падений – 38,2% женщин падали хотя бы 1 раз в год [21]. Самым существенным фактором риска падений стало падение в анамнезе (ОШ 2,7). Кроме того, было выявлено 17 других независимых факторов риска падений. Данные этого исследования представлены в таблице 1.
Сочетание нескольких факторов риска, полученных в исследовании, еще больше увеличивало риск падений. Кроме того, в других исследованиях было выявлено, что снижение содержания уровня витамина D в сыворотке крови (25(ОН)D<40 нг/мл, по некоторым данным <20 нг/мл) повышает риск падения [22,23]. В этой связи интересным кажется увеличение в исследовании NORA [21] риска падений у пациентов с заболеваниями почек и печени, а также с ожирением. Действительно, основная часть нативного витамина D находится в жировом депо. У пациентов с ожирением дефицит витамина D может развиваться даже при его нормальном поступлении в организм из–за чрезмерного поглощения жировой тканью. Однако биологические эффекты на костную ткань и мышцы оказывает не нативный витамин D, а его активная форма, D–гормон. Превращение колекальциферола в D–гормон представлено на рисунке 2. Нарушение функции печени и/или почек приводит к нарушению образования D–гормона и, как следствие, снижению его биологического воздействия на кости и мышцы. Как правило, функция 25–гидроксилазы страдает лишь при тяжелом поражении печени – циррозе, в то время как снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 65 мл/мин. достаточно для значительного ухудшения функции 1–a–гидроксилазы и снижения синтеза D–гормона. В исследовании с участием 1781 мужчины и женщины с остеопорозом такое возрастное снижение функции почек было признано независимым фактором риска падений и снижения функциональных возможностей пациентов (худшее выполнение функциональных тестов) [24]. Таким образом, уже на приеме врача легко выделить пациентов с высоким риском падений из–за снижения СКФ, применив формулу Cockcroft–Gault.
Для мужчин:
(КлКр=((140–возраст)*вес)/(72*креатинин (мг/дл)), или
КлКр=(140–возраст)*вес)*1,23/креатинин (мкмоль/л))
Для женщин:
(КлКр=((140–возраст)*вес)/(72*креатинин (мг/дл))*0,85, КлКр=(140–возраст)*вес)*1,04/креатинин (мкмоль/л))
(КлКр – оценка клиренса креатинина, мл/мин., вес – масса тела, кг)
Также можно воспользоваться калькулятором MDRD (www.mdrd.com), представленным в Интернете.
Важность D–гормона для развития мышц и их функциональных возможностей была продемонстрирована во множестве работ. Birge и Haddad еще в середине 1970–х гг. показали, что 25(ОН)D3 оказывает влияние на фосфатный метаболизм в мышцах диафрагмы крыс с дефицитом витамина D [25]. В результате дальнейших исследований рецептор к активной форме витамина D (1,25–дигидрохолекальциферол), или D–гормону, был обнаружен на клетках скелетной мускулатуры [26]. На сегодняшний день показано, что D–гормон влияет на скелетную мускулатуру на генетическом уровне (изменение транскрипции генов) и на тканевом уровне через регуляцию метаболизма кальция и контроль мышечных сокращений и расслаблений [27–30]. Значе­ние эффектов D–гормона для реакции удержания равновесия было дополнительно подтверждено недавно в результате двух проспективных генетических исследований. Было обнаружено, что полиморфизм рецептора к витамину D приводит к увеличению частоты падений и снижению мышечной силы [31].
С возрастом, особенно у пожилых людей, наблюдается снижение экспрессии рецептора к D–гормону [32]. Оценить ее степень в реальной клинической практике не представляется возможным. Однако в ряде руководств, в частности в немецких клинических рекомендациях, предложены функциональные тесты, позволяющие оценить риск падения у амбулаторных пациентов: тест «встать и идти на время», тест «подъем со стула» [33].
Для проведения теста «встать и идти на время» необходим стул с подлокотниками (сиденье высотой 48 см, высота подлокотников 68 см), секундомер и пространство длиной 3 м. Пациента просят встать со стула, пройти 3 м, обойти предмет на полу, вернуться и сесть снова на стул. Больного предупреждают, что время, за которое он(а) выполнит это действие, будет измерено, пациент может использовать любые привычные приспособления для ходьбы (например, трость) [34,35]. Если время, за которое больной выполнил тест, 10 с или меньше, это норма, 11–29 с – сомнительный результат, решение комлексное, на основании других клинических данных, 30 с и более свидетельствует об ухудшении функциональных возможностей и увеличении риска падений. Было показано, что увеличение времени проведения теста на 2,6 с сочетается с увеличением риска внепозвоночных переломов на 24% [36].
Для проведения теста «подъем со стула» необходим стул без подлокотников, секундомер. Пациента просят встань со стула 5 раз подряд с руками, сложенными на груди, колени должны быть полностью разогнуты при каждом подъеме. Больному сообщают, что затраченное время будет измеряться. Тест главным образом дает информацию о силе и скорости работы мышц нижних конечностей. Время, затраченное на подъем, равное 10 с и менее, свидетельствует о хороших функциональных возможностях, 11 с и более – отражает неустойчивость походки [37,38].
Достаточно часто используется тест на равновесие. Пациенту предлагается 10 с простоять в положении «ступни сжаты вместе», затем 10 с в положении «одна ступня перед другой» и, наконец, в положении «тандем» (рис. 3). Невозможность стоять в положении «тандем» 10 с предсказывает высокий риск падения [38,39].
Кроме того, восьмилетнее проспективное исследование с участием 2928 женщин в постменопаузе позволило выявить наиболее значимые тесты для оценки риска развития переломов, связанных с увеличением риска падений и немощности пожилых пациентов. Так, неспособность стоять на одной ноге в течение 10 с увеличивает риск переломов в 9,11 раза (95% ДИ 1,98–42,0), а неспособность пройти более 100 м, определяемая самим пациентом, увеличивает риск перелома лодыжки в 2,36 раза (1,10–5,08), бедра – в 11,57 раза (2,73–49,15) и переломов позвонков – в 3,85 раза (1,45–10,22) [40].
Профилактика падений
Условно можно выделить несколько направлений предупреждения падений. В ряде случаев эффективно лечение заболеваний (аритмий, эпилепсии, катаракты и т.д.), которые самостоятельно увеличивают риск падений. Достоверное снижение частоты падений было продемонстрировано при использовании водителей ритма у пациентов с синкопальными состояниями [41]. В исследовании PROFET [42], посвященном предотвращению переломов у пожилых, в котором анализировались причины падений индивидуально и назначалось специфическое лечение, в тех случаях, когда причину падений удавалось установить, а также в исследованиях, в которых пациентам были уменьшены дозы психотропных препаратов [43], получено статистически значимое снижение риска падений.
Очень популярны рекомендации по изменению поведения и домашней обстановки у пожилых людей с целью минимизировать риски падений (табл. 2).
И, наконец, ведутся работы по медикаментозному предупреждению падений. Падение и ухудшение функциональных возможностей организма в данной ситуации рассматривается как проявление старения организма, изменение качества и количества мышечных волокон, ухудшение нервно–мышечной передачи, чувствительности и когнитивных функций. Среди причин ухудшения мышечных функций рассматривается соматопауза (снижение секреции соматотропного гормона – СТГ – гипофизом и уменьшение анаболического влияния инсулиноподобного фактора роста ИРФ–1), менопауза и андропауза, дефицит D–гормона [14]. Приме­нение гормона роста у пожилых пациентов оказалось неэффективным для увеличения мышечной массы [44], чуть лучший эффект наблюдался при эндогенной стимуляции СТГ соматолиберином [45] или назначении ИРФ–1 [46]. С другой стороны, физические упражнения (программы силовых упражнений и упражнения на баланс) доказали свою эффективность для улучшения функциональных возможностей и предупреждения падений, в том числе, возможно, благодаря эндогенной стимуляции СТГ, ИРФ–1 и тестостерона [47–51]. Применение тестостерона у мужчин с гипогонадизмом оказывало положительный эффект на мышечную силу [52,53]. Исследование с участием 199 мужчин и 246 женщин старше 65 лет показало, что как мужчины, так и женщины с более высоким уровнем тестостерона и дегидро­эпиандростерона сульфата (верхняя четверть нормальных значений) имели на 60% более низкий риск падений. Добавка нативного витамина D и кальция позволила дополнительно снизить риск падений среди пациентов с высоким уровнем тестостерона до 78–84% среди мужчин и 66–85% среди женщин [54]. Очевидно, что пациенты с высоким уровнем гормонов, скорее всего, в целом были более здоровы, и если наблюдался дефицит витамина D, его компенсация имела хороший результат. Действи­тельно, назначение добавок колекальциферола, по данным современного мета–анализа, имеет некоторый положительный эффект для снижения риска падений [55]. Всего было включено 9 рандомизированных контролируемых исследований: относительный риск падений у женщин в постменопаузе среди получавших витамин D составил 0,92 (95% ДИ 0,75–1,12), однако различия (c2–тест) по сравнению с теми пациентами, которые не получали добавку витамина D, были недостоверными [55]. Наибо­лее вероятно, это связано с тем, что колекальциферол сам по себе не обладает биологической активностью и нуждается в целом ряде превращений для образования D–гормона, т.е. нативный витамин – это пищевая добавка (невозможно предсказать фармакокинетику), эффективно использование колекальциферола только у пациентов с дефицитом витамина D (25(OH)D <30 нмоль/л, или <12 нг/мл). Поэтому важно понимать разницу в профилактическом назначении добавки витамина D пожилым пациентам с дефицитом витамина D и фармакологической терапией, независимо от уровня 25(OH)D в сыворотке крови [57]. Пожилые пациенты, пациенты, получающие терапию глюкокортикоидами, больные со сниженной функцией почек, нефропатией, гипертензией, хроническими воспалительными заболеваниями и сахарным диабетом 1–го типа с высокой вероятностью могут быть резистентными к терапии добавками витамина D [56,58]. Активная форма витамина D (альфакальцидол) нуждается в одном гидроксилировании в печени (25–гидроксилаза) для превращения в D–гормон (рис. 2). Данная реакция обеспечивает альфакальцидолу преимущество по сравнению с кальцитриолом в отношении продолжительности действия и частоты гиперкальциемии. Таким образом, альфакальцидол остается эффективным при снижении СКФ; также описана его способность преодолевать резистентность рецепторов к D–гормону и увеличивать их экспрессию [32]. При сравнительном мета–анализе (всего включено 14 исследований с общим количеством пациентов 21268) было показано, что активные метаболиты витамина D (альфакаль­цидол и кальцитриол) статистически значимо (р=0,049) больше уменьшают риск падений 0,79 (95% ДИ 0,64–0,96) по сравнению с добавкой витамина D 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01) [56].
Лечение пациентов с остеопорозом альфакальцидолом в дозе 1 мкг в течение 3–6 мес. приводило к относительному увеличению мышечных волокон типа А и некоторому уменьшению волокон типа B, что сочеталось с увеличением поперечного сечения волокон типа А [59]. Клинически время, которое требовалось пациентам, чтобы одеться, статистически значимо уменьшалось [59]. Кроме того, терапия альфакальцидолом в течение 6 мес. у пожилых женщин с дефицитом витамина D приводила к статистически значимому улучшению мышечной силы (изометрической силы разгибания колена) и функциональных возможностей пациентов (расстояние, которое женщины могли пройти за 2 мин.) [60]. Пациенты с остеопенией на фоне ревматоидного артрита и нормальным уровнем витамина D (49–59 нмоль/л), которые получали 1 мкг альфакальцидола ежедневно, показали статистически значимое улучшение мышечной силы (на 60%) по сравнению с улучшением мышечной силы лишь на 18% у таких же больных, получавших добавку витамина D в дозе 1000 МЕ ежедневно [61]. На основании вполне успешных пилотных исследований были проведены рандомизированные плацебо–контролируемые исследования, доказавшие возможности альфакальцидола предотвращать падения и переломы у женщин с остеопенией в возрасте 65–77 лет на фоне ЗГТ по сравнению с теми, кто получал только ЗГТ [62,63], а также у мужчин и женщин (средний возраст 75 лет) альфакальцидол 1 мкг позволил снизить риск падений за 9 мес. наблюдения [64]. Однако особенно эффективно назначение Альфа–Д3–Тева в дозе 1 мкг было у пациентов с возрастным снижением скорости клубочковой фильтрации (<65 мл/мин.). У этих больных статистически значимо и безопасно уменьшается высокий риск падений (–71%) [65]. Среди пожилых пациентов с остеопорозом подобное снижение скорости клубочковой фильтрации встречается достаточно часто. В ФГУ ЭНЦ при анализе данных 65 женщин с постменопаузальным остеопорозом медиана возраста 68 лет (минимум 45, максимум 83 года). Снижение СКФ до уровня менее 65 мл/мин. было обнаружено у 43% пациентов (рис. 4), т.е. эти женщины с высокой вероятностью даже при нормальном содержании витамина D страдают от дефицита биологически активной формы – D–гормона.
Естественно, снижение риска падений должно приводить к снижению риска переломов даже независимо от прибавки МПКТ. Вместе с тем, лечение альфакальци­долом в дозе 1 мкг способствует небольшой прибавке МПКТ и улучшению качества кости, что сопровождается доказанным снижением риска переломов позвонков и внепозвоночных переломов как у пациентов с постменопаузальным и сенильным остеопорозом (относительный риск (ОР) переломов позвонков 0,53 (95% ДИ 0,47–0,60) и ОР внепозвоночных переломов 0,34 (95% ДИ 0,16–0,71)) [66,67], так и при глюкокортикоидиндуцированном остеопорозе [67]. Частота переломов бедра значимо снизилась у пациентов, перенесших инсульт, уже через 6 мес. лечения альфакальцидолом в дозе 1 мкг [69] и через 18 мес. лечения пожилых пациентов с болезнью Паркинсона [69].
Наряду с хорошей эффективностью альфакальцидола (Альфа Д3–Тева) для предотвращения падений и переломов у пациентов с постменопаузальным и сенильным остеопорозом препарат хорошо переносится. В пост­маркетинговом исследовании среди 13550 пациентов минимальные побочные эффекты встречались лишь в 1,1% случаев, включая 0,22% пациентов с гиперкальциемией без камнеобразования в почках [70]. Для исключения гиперкальциемии необходимо проверять уровень кальция в сыворотке крови и моче перед назначением препарата и через 1–3–6 мес. после начала терапии. При повышении уровня кальция в крови выше нормальных значений терапевтическую дозу препарата 1 мкг можно уменьшить до 0,5 мкг.
Многообещающими кажутся исследования по эффективности комбинированной терапии бисфосфонатами и альфакальцидолом, показавшие лучшую прибавку МПК по сравнению с приемом алендроната в сочетании с нативным витамином D [71]. Особенно интересны исследования на животных, продемонстрировавшие, что при комбинированном лечении не только складываются позитивные эффекты бисфосфонатов и альфакальцидола на МПК, но и улучшается качество костной ткани, оцененное при гистоморфометрии, а также увеличивается сила, которую нужно приложить, чтобы сломать кость [72].
Заключение
Падения – серьезная проблема у пациентов пожилого возраста, один из наиболее существенных факторов риска внепозвоночных переломов, а также травм мягких тканей. Оценка скорости клубочковой фильтрации, факторов риска падения и проведение функциональных тестов помогут выделить пациентов, которые особенно нуждаются в профилактике падений. Приме­нение альфакальцидола (Альфа–Д3–Тева) имеет патогенетическое обоснование и доказательную базу уровня А (мета–анализы) в отношении предупреждения падений и переломов у пациентов пожилого возраста с первичным остеопорозом, а также глюкокортикоидным остеопорозом и остеопорозом на фоне иммобилизации (инсульт, паркинсонизм). Активные метаболиты витамина D (Альфа–Д3–Тева) особенно эффективны для предупреждения падений у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, но также снижают риск падений в общей популяции статистически значимо лучше, чем колекальцифирол.



Литература
1. Tinetti ME, Williams CS.: The effect of falls and fall injuries on functioning in community–dwelling older persons.// J. Gerontol A Biol Sci Med Sci, 1998, Vol. 53 M112–119.
2. Tinetti ME, Williams CS.: Falls, injuries due to falls, and the risk of admission to a nursing home.// New England J. Medicine, 1997, Vol. 337, pp. 1279–1284.
3. Tinetti ME, Speechley M, Ginter SF.: Risk factors for falls among elderly persons living in the community.// New England J. Medicine, 1988, Vol. 319, pp. 1701–1707.
4. Sattin RW, Lambert HAD, DeVitro CA, et.al.: The incidence of fall injury events among the elderly in a defined population.// Am. J. Epidemol., 1990, Vol. 131, pp. 1028–1037.
5. Rekeneire N, Visser M, Peila R, et.al.: Is a fall just a fall: correlates of falling in healthy older persons. The Health, aging and body composition study. J. Am Geriatr Soc, 2003, Vol. 51, pp. 841–846.
6. Nevitt MC, Cummings SR, Kidd S, et.al.: Risk factors for recurrent nonsyncopal falls. A prospective study. JAMA, 1989, Vol. 261, pp. 2663–2668.
7. Jarvinen TLN, Sievanen H, Khan KM, Heinonen A, Kannus P.: Shifting the focus in fracture prevention from osteoporosis to falls.// British Medical J., 2008, Vol.336, pp. 124–126.
8. Kannus P, Niemi S, Parkkari J, Palvanen M, Heinonen A, Sievanen H, et al. Why is the age–standardized incidence of low–trauma fractures rising in many elderly populations? J Bone Miner Res 2002, Vol. 17, pp.1363–1367.
9. Kannus P, Sievanen H, Palvanen M, Jarvinen T, Parkkari J. Prevention of falls and consequent injuries in elderly people. Lancet 2005, Vol. 366 pp.1885–1893.
10. Maki BE, Mcllroy WE.: Control of rapid limb movements for balance recovery: age–related changes and implications for fall prevention// Age and Ageing, 2006, Vol. 35–S2, ii.12–18.
11. Maki BE, Mcllroy WE.: The role of limb movements in maintaining uptight stance: the “change–in–support strategy.// Phys Ther, 1997, Vol. 77, pp. 488–507.
12. Maki BE, Mcllroy WE.: Control of compensatory stepping reactions: age–related impairment and the potential for remedial intervention.// Phusiotherapy Theory Pract, 1999, Vol. 15, pp. 69–90.
13. Burleigh AL, Horak FB, Malouin F.: Modification of postural responses and step initiation: evidence for goal–directed postural interactions.// J. Neurophysiology, 1994, Vol. 72, pp. 2892–290.
14. Lang T, Streeper T, Cawthon P, Baldwin K, Taaffe DR, Harris TB.: Sarcopenia: etiology, clinical consequences, intervention, and assessment.// J. Osteoporosis International, 2009, epub ahead of printing.
15. Mcllroy WE, Maki BE.: Age–related changes in compensatory stepping in response to unpredictable perturbations.// J. Gerontol, 1996, Vol.51A: M289–296.
16. Maki BE, Edmondstone MA, Perry SD, Heung E, Quant S, Mcllroy WE.: Control of rapid limb movements for balance recovery: do age–related changes predict falling risk? In: Duysens J, Smits–Engelsman BCM, Kingma H, eds. Control of Posture and Gait. Maastricht, Netherlands: International Society for Postural and Gait Research, 2001, pp. 126–129.
17. Maki BE, Edmondstone MA, Mcllroy WE.: Age–related differences in laterally directed compensatory stepping behavior.// Gerontology, 2000, Vol. 55A, M270–277
18. Nevitt MC, Cummings SR.: Type of fall and risk of hip and wrist fractures: the study of osteoporotic fractures.// J. Am Geriatr Soc, 1993, Vol.41, pp.1226–1234.
19. Greenspan SL, Myers ER, Maitland LA, Resnick NM, Hayes WC.: Fall severity and bone mineral density as risk factors for hip fracture in ambulatory elderly.// JAMA, 1994, Vol. 271, pp. 123–128.
20. Helden S, Geel AC, Geusens PP, Kessels A, Nieuwenhuijzen Kruseman AC, Brink PR.: Bone and fall–related fracture risks in women and men with a recent clinical fracture.// J. Bone Joint Surg Am., 2008, Vol.90, pp.241–248.
21, Barret–Connor E, Weiss TW, McHorney CA, Miller PD, Siris ES.: Predictors of falls among postmenopausal women: results from the National Osteoporosis Risk Assessment (NORA).// J. Osteoporosis International, 2009, Vol. 20, pp. 715–722.
22. Gerdhem P, Ringsberg KAM, Obrant KJ, Akesson K.: Association between 25–hydroxy vitamin D levels, physical activity, muscle strength and fractures in the prospective population–based OPRA study of elderly women.//J. Osteoporosis International, 2005, Vol.16, pp.1425–1431.
23. Nakamura K, Oshiki R, Hatakeyama K, Nishiwaki T, Ueno K, Nashimoto M, Saito T, Tsuchiya Y, Okuda Y, Yamamoto M.: Vitamin D status, postural sway, and the incidence of falls in elderly community–dwelling Japanese women.// Arch Osteoporosis, 2006, Vol.1, pp. 21–27.
24. Dukas L, Schacht E, Runge M.: Independent from muscle power and balance performance, a creatinine clearance below 65 ml/min is a significant and independent risk factor for falls and fall–related fractures in elderly men and women diagnosed with osteoporosis.// Osteoporosis International, 2009, published online 22 September.
25. Birge SJ, Haddad JG.: 25–Hydroxycholecalciferol stimulation of muscle metabolism.// J. Clin Invest, 1975, Vol. 56, pp. 1100–1107.
26. Bischoff HA, Borchers M, Gudat F, Duermueller U, Theiler R, Stahelin HB, Dick W.: Un situ detection of 1,25 dihydroxyvitamin D receptor in human skeletal muscle tissue.// Histochem, 2001, Vol.33, pp. 19–24.
27. Boland R.: Role of vitamin D in skeletal muscle function.// Endocr Rev, 1986, Vol.7, pp. 434–448.
28. Costa EM, Blau HM, Feldman D.: 1,25–Dihydroxyvitamin D3 receptors and hormonal responses in cloned human skeletal muscle cells.// Endocrinology, 1986, Vol. 119, pp. 2214–2220.
29. Janssen HCJP, Samson MM, Verhaar HHJ.: Vitamin D deficiency, muscle function, and falls in elderly people// Am J Clin Nutr, 2002, Vol. 75, pp. 611–615.
30. Boland R, de Boland AR, Marinissen MJ, Santillan G, Vazquez G, Zannello S.: Avian muscle cells as targets for the secosteroid hormone 1,25 dihydroxyvitamin D3.// J Mol Cell Endocrinol, 1995, Vol. 114, pp.1–8.
31. Barr R, Macdonald H, Stewart A, McGuigan F, Rogers A, Eastell R, Felsenberg D, Gluer G, Roux C, Reid M.: Association between vitamin D receptor gene polymorphisms, falls, balance and muscle power: results from two independent studies (APOSS and OPUS)// J. Osteoporosis International, published online 24 July, 2009.
32. Schacht E, Richy F, Reginster J–Y.: The therapeutic effects of alfacalcidol on bone strength, muscle metabolism and prevention of falls and fractures.// J. Musculoskelet Neuronal Interact, 2005, Vol. 5, pp. 273–284.
33. Baum E, Peters KM: The diagnosis and treatment of primary osteoporosis according to current guidelines.// Dtsch Arztebl Int, 2008, Vol. 105, pp. 573–582.
34. Podsialdo D, Richardson S.: The timed “Up and go”: a test of basic functional mobility for frail elderly persons” J. Am. Geriatr Soc, 1991, Vol. 39 (2), pp. 142–148.
35. Mathias S, Nayak US, Isaacs B.: Balance in elderly patients: the “get–up and go” test.// Arch Phys Med Rehabil, 1986, Vol. 67, pp. 387–389.
36. Zhu K, Devine A, Prince RL: Timed Up and Go test and BMD as predictors of fractures: a 10–year longitudinal study.// J. Bone Mineral Research, 2008, Vol. 23, s119.
37. Runge M, Rehfeld G, Resnicek E.: Balance training and exercise in geriatric patients.// J. Musculoskel Neuronal Interact, 2000, Vol. 1, pp. 54–58.
38. Gill TM, Williams CS, Tinetti ME.: Assessing risk for the onset of functional dependence among older adults: the role of physical performance.// J. American Geriatr Soc, 1995, Vol. 43, pp. 603–609.
39. Guralnik JM, Ferrucci L, Simonsick EM, Salive ME, Wallace RB.: Lower–extremity function in persons over the age of 70 years as a predictor of subsequent disability.// New England J. Medicine, 1995, Vol. 332, pp. 556–561.
40. Karkkainen M, Rikkonen T, Kroger H, Sirola J, Tuppurainen M, Salovaara K, Arokoski J, Jurvelin J, Honkanen R, Alhava E.: Association between functional capacity tests and fractures: an eight–year prospective population–based cohort study.// Osteoporosis International, 2008, published ached of printing.
41. Kenny RA, Richardson DA, Steen N, Bexton RS, Shaw FE, Bond J.: Carotid sinus syndrome: a modifiable risk factor for nonaccidental falls in older adults (SAFE PACE).// J. Am Coll Cardiol, 2001, Vol. 38, pp. 1491–1496.
42. Close J, Ellis M, Hooper R, Glucksman E, Jackson S, Swift C.: Prevention of falls in the elderly trial (PROFET): a randomized controlled trial.// Lancet, 1999, Vol. 353, pp. 93–97.
43. Swift CC.: The role of medical assessment and intervention in the prevention of falls.// J. Age and Ageing, 2006, Vol.35–S2, ii65–ii68.
44. Borst SE.: Interventions for sarcopenia and muscle weakness in older people.// Age Ageing, 2004, Vol. 33, pp. 548–555.
45. Fuh VL, Bach MA.: Growth hormone secretagogues: mechanism of action and use in ageing.// Growth Horm IGF Res, 1998, Vol. 8, pp. 13–20.
46. Boonen S, Rosen C, Bouillon R, Sommer A, McKay M, Rosen D, Adams S, Broos P, Lenaerts J, Raus J, Vanderschueren D, Geusens P.: Musculoskeletal effects of the recombinant human IGF–1/IGF binding protein–3 complex in osteoporotic patients with proximal femoral fracture: a double–blind, placebo–controlled pilot study.// J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 2002, Vol. 87, pp. 1593–1599.
47. Campbell AJ, Robertson MC, Gardner MM, Norton RN, Tilyard MW, Buchner DM.: Randomized controlled trial of a general practice programme of home based exercise to prevent falls in elderly women.// British Medical J, 1997, Vol.315, pp. 1065–1069.
48. Province MA, Hadley EC, Hornbrook MC, et.al.: The effects of exercise on falls in elderly patients. A preplanned meta–analysis of the FISCIT trials. JAMA, 1995, Vol.273, pp.1341–1347.
49. Robertson MC, Delvin N, Gardner MM, Campbell AJ.: Effectiveness and economic evaluation of a nurse delivered home exercise programme to prevent falls. 1: Randomised controlled trial.// British Medical J, 2001, Vol.322, pp. 697–701
50. Robertson MC, Gardner MM, Delvin N, McGee R, Campbell AJ.: Effectiveness and economic evaluation of a nurse delivered home exercise programme to prevent falls. 2: Controlled trial in multiple centres.// British Medical J., 2001, Vol. 322, pp. 701–704.
51. Tinetti ME, Baker DI, McAvay G, et al.: A multifactorial intervention to reduce the risk of falling among elderly people living in the community.// New England J Medicine, 1994, Vol. 331, pp.821–827.
52. Wang C, Swerdloff RS, Iranmanesh A, Dobs A, Snyder PJ, Cunningham G, Matsumoto AM, Weber T, Berman N.: Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal man.// J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 2000, Vol. 85, pp. 2839–2853
53. Brodsky IG, Balagopal P, Nair KS.: Effects of testosterone replacement on muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal men – a clinical research center study.// J. Clinical Endocrinology Metabolism, 1996, Vol. 81, pp. 3469–3475.
54. Bischoff–Ferrari HA, Orav EJ, Dawson–Hughes B.: Additive benefit of higher testosterone levels and vitamin D plus calcium supplementation in regard to fall risk reduction among older men and women.// Osteoporosis International, 2008, Vol. 19, pp. 1307–1314.
55. Jackson C, Gaugris S, Sen SS, Hosking D.: The effect of cholecalciferol (vitamin D3) on the risk of fall and fracture: a meta–analysis// Q J Med, 2007, Vol.100, pp. 185–192.
56. Richy F, Dukas L, Schacht E.: Differential effects of D–Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis.// Calcific Tissue International, 2008, epub ahead of print.
57. Ringe JD, Schacht E.: Prevention and therapy of osteoporosis: the respective roles of plain vitamin D and alfacalcidol.// Rheumatol Int, 2004, Vol. 24, pp. 189–197.
58. Lau KHW, Baylink DJ.: Vitamin D therapy of osteoporosis: plain vitamin D therapy vs active vitamin D analog (D–hormone) therapy // Calcific Tissue International, 1999, Vol. 65, pp. 307–310.
59. Sorensen OH, Lund BI, Saltin B, Lund BJ, Andersen RB, Hjorth L, Melson F, Mosekilde F.: Myopathy in bone loss of ageing: improvement by treatment with 1–alphahydroxycholecalciferol and calcium.// J. Clinical Science, 1979, Vol. 56, pp. 157–161.
60. Verhaar HJJ, Samson MM, Jansen PAF, de Vreede PL, Manten JW, Duursma SA.: Muscle strength, functional mobility and vitamin D in older women.// Aging Clin Exp Res, 2000, Vol. 12, pp. 268–274
61. Sharla SH, Schacht E, Bawey S, Kamilli I, Holle D, Lempert UG.: Pleiotropic effects of alfacalcidol in elderly patients with rheumatoid arthritis.// Arthritis + Rheuma, 2003, Vol. 23, pp. 268–274.
62. Gallagher JC, Fowler SE, Detter JR, Sherman SS.: Combination treatment with estrogen and calcitriol in the prevention of age–related bone loss.// J. Clin Endocrinol Metab, 2001, Vol. 86, pp. 3618–3628.
63. Gallagher JC.: The effects of calcitriol on falls and fractures and physical performance tests.// J. Steroid Biochem Mol Biol, 2004, Vol. 89–90, pp. 497–501.
64. Dukas L, Bischoff HA, Lindpaintner LS, Schacht E, Birkner–Binder D, Damm TN, Thalmann B, Stahelin HB.: Alfacalcidol reduces the number of fallers in a community–dwelling elderly population with a minimum calcium intake of more than 500 mg daily.// J Am Geriatr Soc, 2004, Vol. 52, pp. 230–236.
65. Dukas L, Schacht E, Mazor Z, Stahelin HB.: treatment with alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of < 5ml/min.// Osteoporosis International, 2005, Vol. 16, pp. 198–203.
66. Papadimitropoulos E, Wells G, Shea B, Gillepsie W, Weaver B, Zytaruk N, Cranney A, Adachi J, Tugwell P, Josse R, Greenwood C, Guyatt G.: The osteoporosis methodology group, and the osteoporosis research advisory gropup. Meta–analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women.// J. Endocrin Review, 2002, Vol. 23, pp. 560–569.
67. Richy F, Ethgen O, Bruyere O, Reginster J–Y.: Efficacy of alfacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid–induced osteoporosis: a meta–analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate.// Osteoporosis International, 2004, Vol.15, pp.301–310.
68. Sato Y, Maruoka H, Oizumi K.: Amelioration of hemiplegia–associated osteopenia more than 4 years after stroke by 1a–hydroxyvitamin D3 and calcium supplementation.// J. Stroke, 1997, Vol. 28, pp. 736–739.
69. Sato Y, Manabe S, Kuno H, Oizumi K.: Amelioration of osteopenia and hypovitaminosis D by 1a–hydroxyvitamin D3 in elderly patients with Parkinson’s disease.// J. Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999, Vol.66, pp.64–68.
70. Orimo H.: Clinical application of 1a(OH)D3 in Japan.// Aktuel Rheumatol, 1994, Vol. 19 (suppl), pp. 27.
71. Ones K, Schacht E, Dukas L, Caglar N.: Effects of combined treatment with alendronate and alfacalcidol on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal osteoporosis: a two–years randomized multiarm controlled trial.// The Internet J endocrinology, 2007, Vol.4, published online.
72. Ito M, Azuma Y, Takagli H, Komoriya K, Ohta T, Kawaguchi H.: Curative effects of combined treatment with alendronate and 1a–Hydroxyvitamin D3 on bone loss by ovariectomy in aged rats.// Jpn J. Pharmacol, 2002, Vol. 89, pp. 255–266.